Diapositiva 1

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ESTATINAS Mecanismo de acción, farmacocinética,
indicaciones en c. isquémica, resultados y
efectos adversos.
Juan Pablo Abugattás de Torres. Tutor Jorge
Salgado Fernandez
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Metabolismo de las Lipoproteínas
Colesterol y ac. grasos
QM (TG EC)
LPL
HDL
Ac. grasos
Apo E
Remanentes QM EC
Apo A-I
LPR
Goodman Gilman's The Pharmacological Basis Of
Therapeutics - 11th Ed. (2006)
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Metabolismo de las Lipoproteínas
LCAT LECITIN CHOLESTEROL ACYLTRANSFERASE CETP
CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN

• Braunwald E, Tratado de cardiología. 7ª ed.
• Goodman Gilman's The Pharmacological Basis Of
  Therapeutics - 11th Ed. (2006)

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Estatinas Mecanismo de acción
Acetil-CoA
? COLESTEROL
Tiolasa
SREBP AP
Acetoacetil-CoA
HMG-CoA Sintetasa
SREBP
HMG-CoA
SREBP STEROL REGULATORY ELEMENT BIDING PROTEIN
HMG-CoA Reductasa
Mevalonato
Colesterol
Muchas reacciones
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Therapeutics - 11th Ed. (2006)
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Efectos sobre los lípidos
FÁRMACO LDL HDL TG
Resinas fijadoras de Ac. Biliares ? 15 30 - -
Estatinas ? 20 60 ?5 10 ? 10 33
Ac. Nicotinico ? 10 25 ?15 35 ? 25 30
Genfibrozilo ?10 15 ?15 25 ? 35 50
Fenofibrato ?6 20 ?18 33 ?41 53
Inh. de la abs. colesterol ?17 - -
FÁRMACO Dosis requerida para lograr Reducción de C - LDL Dosis requerida para lograr Reducción de C - LDL Dosis requerida para lograr Reducción de C - LDL Dosis requerida para lograr Reducción de C - LDL Dosis requerida para lograr Reducción de C - LDL Dosis requerida para lograr Reducción de C - LDL
FÁRMACO 20 25 26 30 31 35 36 40 41 50 51 55
Fluvastatina 20 40 80 - - -
Lovastatina 10 20 40 80 - -
Pravastatina 10 20 40
Simvastatina - 10 20 40 80 -
Atorvastatina - - 10 20 40 80
Rosuvastatina - - - 5 10 20 40
Lipid lowering with statins UpToDate
16.1 Goodman Gilman's The Pharmacological Basis
Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
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Efectos sobre los lípidos

• Efectos sobre el HDL
• Rosuvastatina gt Simvastatina gt Atorvastatina
• Efectos sobre los trigliceridos
• Rosuvastatina gt Atorvastatina gt El resto

Am J Cardiol 1998 Mar 181(5)582-7 Am J Cardiol
2003 Jul 1592(2)152-60
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Efectos Pleiotrópicos

• Regresión de la ateroesclerosis
• NEJM 2001 345 1583 ? 160 pac. Regresión de las
  placas en el grupo de simvastatina Niacina
• Circulation 2002 1062884 ? MRI ? Placa y ?ø
  Vaso tras 12 meses tto con simvastatina.

• Estabilización de placa
• Circulation 2001 104 387 (GAIN Study) ?
  Atorvastatina vs Placebo

• ? Proliferación de macrofagos
• ? Expresión de metaloproteinasas
• ? factor tisular
• ? Inhibidor tisular de MMP

12 m
En modelos animales estos factores pueden
inducirse por modificaciones en la dieta
Circulation 2001103926-933
8
Efectos Pleiotrópicos

• Reducción de la inflamación
• ? niveles de PCR no relacionado con los niveles
  de lípidos (Circulation 1999100230-5 y JAMA
  200128664-70).
• Inh. directa de la integrina aLb2. (No la
  pravastatina).
• ? Expresión de CMH II en macrofagos y APC, ?
  activación de linf. T
• Reversión de la disfunción Endotelial.
• ? oxidación de las LDL por los grupos hidroxi de
  la atorva.
• ? biodisponibilidad de ON
• ? Vía ROCK (Rho-associated kinases)
• Reducción de la trombogenicidad
• ? factor tisular, ? act. Protrombina y mejora el
  perfil fibrinolitico

NEJM 2001 345 1419 Circulation.
2009119131-138 Circulation 2004109III-39-III-
43
9
Farmacocinética

• Absorción oral 30 80
• Simvastatina y lovastatina se administran como
  lactonas inactivas y se transforman en el hígado
  a sus ácidos ß Hidroxi.
• Pico plasmático 1 4 horas
• Vida ½ 1 4 h. (Atorva y Rosu 20h)
• Todas tienen metabolismo hepático

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Therapeutics - 11th Ed. (2006)
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Farmacocinética
Atorvas tatina Fluvas tatina Fluvas Tatina XL Lovas tatina Pravas tatina Rosuvas tatina Simvas tatin
Tmax (h) 23 0.51 4 24 0.91.6 3 1.32.4
Cmax (ng/mL) 2766 448 55 1020 4555 37 1034
Biodispon () 12 1929 6 5 18 20 5
Lipofilicidad Si Si Si Si No No si
Union Prot. () 8090 gt99 gt99 gt95 4355 88 9498
Metabolismo CYP3A4 CYP2C9 CYP2C9 CYP3A4 Sulfatación CYP2C9 2C19 CYP3A4
Metabolitos Activos Inactivos Inactivos Activos Inactivos Activos (minor) Activos
T1/2 (h) 1530 0.52.3 4.7 2.9 1.32.8 20.8 23
Excr. urinaria() 2 6 6 10 20 10 13
Excr fecal () 70 90 90 83 71 90 58
Circulation 2004109III-50-III-57
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Efectos adversos

• Lipofílicas gt Hidrofílicas (pravastatina,
  rosuvastatina)
• Gastrointestinales, cefaleas, Rash ? Más
  frecuentes

Perdida de Memoria

• Pharmacotherapy 200323871 ? 60 casos
• Simva (36), Atorva (23), Prava (1).

Cáncer

• JAMA. 200629574 ? No ? el riesgo.
• 10 años WOSCOPS y 4S ? No ? el riesgo.

• Renales
• Proteinuria por inhibición del transporte
  tubular activo de proteínas de bajo peso
  molecular ? Hallazgo benigno.
• Episodios de IR asociados a dosis de 80 mg de
  Rosuvastatina.
• Atorvastatina y fluvastatina no requieren ajuste
  de dosis.

Circulation 20051113051-7 Circulation
2004109III-50-III-57
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Efectos adversos

• Hepáticos
• Elevación persistente de transaminasas ?0,5 3.
• Usualmente 3 primeros meses.
• Dosis dependiente.
• No diferencias con placebo.
• Recomendación
• Pruebas de f. hepática antes y a las 12 semanas
  del inicio de tto. Y tras ? la dosis.periodica?
• Cambiar la medicación o reducir la dosis si ALT x
  3 confirmado en una segunda determinación.
• La pravastatina es la más segura.
• Evitar todas las estatinas en los pacientes con
  colestasis

Lipid lowering with statins UpToDate 16.1
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Efectos Adversos Musculares
Rabdomiolisis fatal lt 1 caso / millón de
prescripciones. Cervivastatina ? 3 casos/millón
de prescripciones ? 2001 retirada del mercado
CMAJ 2008178(5)576-84 Lipid lowering with
statins UpToDate 16.1
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Efectos adversos Musculares

• Fisiopatología
• ? síntesis de coenzima Q10 (Ubiquinona)
• ? Atrogina 1 (protein ligasa específica del
  musculo)
• Prenilación de moleculas como Rho, Ras, Rac.
• Factores de riesgo
• Estatina lt prava, fluva, Rosu.
• Enf. Concomitantes
• IR, hipotiroidismo, edad avanzada.
• Interacciones farmacológicas
• Ciclosporina, genfibrozilo, macrolidos,
  itraconazole, Inh. Porteasas.
• Fenofibrato es el de elección.
• Clínica
• Primeras semanas a meses (usualmente a los 6
  meses)
• Se resuelven en2 3 meses.
• Cuadro pesudogripal, primero en brazos y piernas
  y luego en todo el cuerpo

Lipid lowering with statins UpToDate
16.1 Circulation 2004110886-892
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Evidencia
ESTUDIOS
REGRESIÓN EAC
EVENTOS CLÍNICOS
4S LIPID TNT IDEAL MIRACL PROVE IT A to Z (Fase
Z)
FATS REGRESS LACS GAIN REVERSAL ASTEROID
16
Evidencia

• FATS (NEJM 1990 3231289) Familial
  Atherosclerosis Treatment Study.
• Hombres (146) con la lesiones gt 50 en la
  coronario.
• Ac. Nicotinico colestipol vs Lovastatina
  colestipol vs placebo colestipol.
• ?Progresión de la EAC y ? eventos (muerte, IAM,
  empeoramiento de la angina.
• REGRESS (circulation 1995 952528) Regression
  Growth Evaluation Study.
• Prava 40mg vs placebo (24m)
• 885 hombres con col-t 155 310mg/dl
• ? progres. Eac, ? IAM no fatal, ? progr.
  Aterosclerosis periférica.

• REVERSAL (JAMA 2006 291 1071)
• 654 pacientes Atorva 80mg vs Prava 40mg
• IVUS Basal y 18 meses.
• Atorva ? Volumen Ateroma y PCR
• No diferencia en eventos clínicos.
• ASTEROID (JAMA 2006 295 1556)
• No ciego, no controlado.
• 507 paciente ? rosuvastatina 40mg.
• 1 lesión gt 20 y 1 lesion en un vaso evaluable x
  IVUS con una lesión lt 50
• ?Volumen ateroma

17
Evidencia

• 4 S Scandinavian Simvastatin Survival Study
• Lancet 1994, Nov 19, 3441383
• Doble ciego, ramdomizado, controlado con placebo.
• 4444 H y M entre 35 y70a con IAM o Angina previa.
• Seguimiento prolongado 5 años.

18
Evidencia

• ESTUDIO CARE
• NEJM 19963351001
• IAM 3 20 m y LDL C entre 115 174mg/dl.
• Prava 40mg vs Placebo ? 5 años
• Muerte por EC (IAM fatal, MS, muerte durante una
  ICP, muerte por otras causas coronarias) ó IAM
  (confirmado por elevación de CPK).

19
Evidencia

• LIPID TRIAL
• NEJM 1998 339 1349
• 9014 pacientes con IAM o angina inestable en los
  3 36 meses previo con colesterol entre 155 y
  270mg/dl.
• Pravastatina o placebo
• ? RRA Muerte CVC 1,9, Mort. Global 3, IAM
  fatal y no fatal 2,7.

• TNT TRIAL
• NEJM 2005 3521425
• 10001 con EAC estable
• Atorva 10mg (LDL goal 100mg/dl) vs Atorva 80mg
  (LDL goal lt 75mg/dl).
• Atorva 80mg ?IAM no fatal (nnt 78) y eventos
  coronarios mayores (nnt 60)
• ?efectos secundarios

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Evidencia

• Estudio MIRACL (JAMA 2001 2851711-1718)
• 3086 pac. con SCASEST (AI/IAMSEST)
• Atorvastatina 80mg vs placebo 24 96h post
  admisión
• 16 sem. ? ? evento primario (IAM no fatal, PCR
  resuc. Isq. Recurr. Sintomática).
• ? significativa de ACV a las 16 semanas.
• No diferencias en eventos individuales.
• LDL medio 124mg/dl.
• 2,5 ? transaminasas que obligó a suspender el
  tratamiento

21
Evidencia

• Estudio PROVE IT TIMI 22 (NEJM 20043501495)
• 4126 pac. Con SCA con/sin elevación del ST y col
  T gt 240mg/dl (o gt 200 si tto hipolip.)
• Atorva 80mg vs Prava 40mg gt 24 meses (18 36m)
• El beneficio del tto con atorva 80mg fue más
  evidente en pac con LDL C gt 125mg/dl.

22
Evidencia
Resultados PROVE IT TIMI 22
23
Evidencia

• Estudio A to Z (Fase Z) (JAMA 20042921307-16)
• Evaluar el inicio precoz e intensivo del
  tratamiento con Simvastatina en pacientes con
  SCA.
• SCA con o sin EST y Col - T lt o 250 mg/dl.
• Placebo 4 m, luego 20 mg/d de simvastatina vs
  simvastatina 40 mg/día (30 d) continuando con 80
  mg/d.
• Objetivo 1º Combinado de muerte cardiovascular,
  IAM no fatal, reingreso por SCA y ACV.
• No diferencias significativas

24
Angina de esfuerzo estable
Guías ESC 2006 (EHJ 2006 27(21)2606)

• La terapia con estatinas se recomienda todos los
  pacientes con EAC. Nivel IA
• El tratamiento con dosis altas de estatinas es
  razonable en pacientes de alto riesgo con EAC
  comprobada. Nivel IIaB

Guías AHA/ACC 2007 (JACC Vol. 50, No. 23, 2007)
25
Angina de esfuerzo estable
EHJ 2006 27(21)2606
26
Prevención secundaria SCACEST
Guías AHA/ACC 2007
Guías ESC 2008

• Iniciar estatinas en todos los pacientes tan
  pronto como sea posible, independientemente de
  sus niveles de colesterol, para lograr un LDL C
  lt 100mg/dl. Nivel IA
• Es razonable reducir el LDL C por debajo de
  80mg/dl en pacientes demuy alto riesgo. Nivel IIaB

27
Prevención secundaria post - SCASEST
Guías ESC 2007

• Se recomienda el tratamiento con estatinas en los
  pacientes con SCASEST, independientente de sus
  niveles basales de colesterol, iniciado de manera
  temprana (1 a 4 días), con el objetivo de lograr
  un LDL C lt 100mg/dl. Nivel IB
• El tratamiento intensivo hipolipemiante para
  lograr niveles de LDL lt 70mg/dl, iniciado dentro
  de los 10 primeros días es aconsejable. Nivel IIaB

Guías AHA/ACC 2007

• Los inhibidores de la HMG CoA reductasa deben
  ser administrados a todos los pacientes sin
  contraindicaciones, con AI/IAMSEST, incluyendo
  aquellos revascularizados, independientemente de
  sus niveles basales de LDL C y de las
  modificaciones en el estilo de vida. Nivel IA

28
Recomendaciones de uso

• Es aconsejable iniciar el tratamiento con la
  dosis con la que en teoría logremos el objetivo
  de LDL C del paciente.
• En combinación con otro medicamento que
  predisponga a desarrollar miopatía, la dosis de
  estatina no debe de exceder el 25 de su dosis
  máxima.
• La simvastatina, atorvastatina y la Rosuvastatina
  son las más potentes, y son las de elección si se
  requiere reducir el LDL - C gt 35.
• La atorvastatina y la fluvastatina son las de
  elección el la IRC.
• En los pac. Con hepatopatía crónica (excepto
  colestasis) la pravastatina es la de elección.
• Cuando se prevean interacciones medicamentosas,
  la pravastatina, fluvastatina y la rosuvastatina
  son de elección.
• si se produce miopatía (no Rabdomiolisis), se
  debe suspender la estatina hasta que los síntomas
  cedan, posteriormente se puede intentar iniciar
  dosis bajas de pravastatina o fluvastatina.

Lipid lowering with statins UpToDate
16.1 Goodman Gilman's The Pharmacological Basis
Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
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Gracias por vuestra atención.