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RESISTENZA CELLULARE ai Farmaci Antineoplastici
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RESISTENZA PERMANENTE

• Presenza in elevata proporzione di fenotipi
  geneticamente resistenti a uno o più farmaci.
• Dovuta a selezione mutagena (mod. di
  Goldie-Coldman) causata da
• Instabilità genetica delle cellule neoplastiche
  proliferanti che sviluppano spontaneamente
  mutazioni somatiche che portano alla resistenza
  fenotipica ai farmaci
• ampia fluttuazione della proporzione e del
  numero assoluto di cellule tumorali
  farmaco-resistenti
• Aumentando la dimensione del tumore, aumenta
  parallelamente la probabilità di comparsa di
  cloni resistenti

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RESISTENZA TEMPORANEA
Compartimenti cellulari inaccessibili alcune
cellule possono sembrare resistenti in quanto
ricevono dosi medie di farmaco inferiori perché
sono localizzate in sedi anatomiche (SANTUARI
ANATOMICI) dove la penetrazione di molti farmaci
antiproliferativi è scarsa o nulla (SNC,
testicolo). Diminuita vascolarizzazione e
limitata diffusione dei farmaci la diminuita
vascolarizzazione allinterno di grosse masse
tumorali determina una scarsa distribuzione del
farmaco al centro della neoplasia (SANTUARIO
TUMORALE). Alterata cinetica cellulare un tumore
può apparire resistente perché le sue cellule
hanno una bassa frazione di crescita o perché il
suo volume globale, e quindi il numero di
cellule, è eccessivo (RESISTENZA DI TIPO CINETICO)
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PRINCIPALI MECCANISMI DI RESISTENZA (1)
Concentrazione del farmaco ridotta a causa di
diminuita permeabilità della membrana cellulare o
di alterato legame del farmaco a una molecola
carrier
Aumentata o accelerata degradazione di un
composto attivo (methotrexate, alchilanti)
Deficit enzimatico molti farmaci citotossici
(analoghi purine e pirimidine) devono essere
trasformati in nucleotidi prima di poter inibire
il metabolismo cellulare (resistenza al
5-fluorouracile , citosina arabinoside, etcc)
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PRINCIPALI MECCANISMI DI RESISTENZA (2)
Amplificazione dei geni la resistenza può essere
associata ad unaumentata gene copy number
coding per una determinata proteina. Ad esempio
nel caso di resistenza al methotrexate cè
lamplificazione del codice genetico per lenzima
diidrofolato-reduttasi che rappresenta il
bersaglio principale di questo farmaco
Cambiamenti del metabolismo cellulare
Aumentata utilizzazione di una via metabolica di
salvataggio (antimetaboliti)
Rapida riparazione della lesione citotossica
aumentata espressione degli enzimi del DNA
repair (alchilanti)
Resistenza di tipo pleiotropico elevato grado di
resistenza a farmaci antineoplastici non
appartenenti alla stessa classe
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• Meccanismi di resistenza ai farmaci
  antineoplastici
• Meccanismo generale Farmaco
• trasporto difettoso methotrexate, melfalan,
  metocloretamina, Ara-C, adriamicina
• difettoso metabolismo del farmaco Ara-C, 5-FU,
  6-mercaptopurina, methotrexate, adriamicina
• aumentata inattivazione del farmaco 6-mercaptopur
  ina, 6-tiogiuanina, alchilanti, bleomicina,
  cisplatino, adriamicina
• alterata riparazione del DNA alchilanti,
  cisplatino, adriamicina
• amplificazione dei geni methotrexate, 5-FU,
  adriamicina
• altrazione dei targets methotrexate,
  vincristina, 5-FU, idrossiurea, steroidi,
  adriamicina
• alterato pool di nucleotidi
• vie di salvataggio methotrexate, 5-FU
• resistenza di tipo pleiotropico adriamicina,
  alcaloidi della vinca, actinomicina

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Meccanismi noti di resistenza ai farmaci
antitumorali
Diminuiti livelli di farmaco attivo in sede
intracellulare - insufficiente assunzione di
farmaco da parte delle cellule tumorali -
insufficiente attivazione del farmaco, cioè bassa
conversione a metabolita Differenza
nellinterazione tra farmaco e bersaglio
biochimico - aumentata concentrazione di un
enzima o del metabolita - interazione anomala
tra farmaco e cellula - diminuita richiesta per
un prodotto metabolico specifico Differenza
nellimportanza dei bersagli biochimici - rapida
riparazione del danno citotossico - vie
metaboliche alternative - aumentata
concentrazione dellenzima bersaglio
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RESISTENZA PLEIOTROPICA
MDR multi-drug resistance Le cellule con
fenotipo MDR mostrano uniperespressione della
glicoproteina P-170 associata ad amplificazione
del suo gene. La glicoproteina P-170, utilizzando
energia derivata dallATP, agisce da pompa per
espellere i chemioterapici antineoplastici dalla
cellula. Nei tessuti umani esistono 2 geni
(mdr-1 e mdr-3)
In alcuni tipi di neoplasia lespressione della
MDR-1 risulta elevata prima di iniziare il
trattamento chemioterapico nella maggior parte
dei casi (cellule tumorali intrinsecamente
resistenti). In altri tipi di neoplasia
liperespressione primaria della MDR-1 è meno
frequente ma può venire indotta dalla
chemioterapia.
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PRINCIPALI MECCANISMI DI MDR
Meccanismi
Farmaci
Ridotto accumulo di farmaco, iperespressione di
gp-170 o di altri trasportatori di membrana,
inibita dal verapamil e composti simili
Antracicline, epipodofillotossine, alcaloidi
della vinca, taxolo, dactinomicina, etc..
Ridotti livelli o alterazioni dellenzima
topoisomerasi II
Antracicline, epipodofillotossine
Aumento dei sistemi di riparo del DNA
Cisplatino, bleomicina, nitrosouree, agenti
alchilanti
Attivazione dei meccanismi anti-apoptotici e
aumento dei prodotti dei geni bcl-2 e c-abl
Alchilanti, inibitori della topoisomerasi II,
glucocorticoidi, etc
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RESISTENZA PLEIOTROPICA
Limpiego di farmaci che inibiscono la
glicoproteina P-170 dovrebbe aumentare la
concentrazione intracellulare del chemioterapico
antineoplastico. VERAPAMIL CHINIDINA E CHINACRINA
Si legano direttamente alla gp-170
Uso di farmaci biologici (es. citochine) in
tumori chemio-resistenti
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