Hormones et M

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Hormones et MémoireAspects cliniques

• F. PIETTE
• 26 novembre 2010

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Les tentatives avec les hormones sexuelles
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Le concept de réserve musculaire.La réalité
dune longévité plus grande chez la femme
associée à un plus grand risque de dépendance
physique.Rôle de lexercice physique, plus
particulièrement chez les femmes.
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La maladie dAlzheimer est-elle plus fréquente
chez la femme ?

• Les données sont discordantes.
• Problèmes dajustement sur lâge, sur le nombre
  dannées détudes, sur les facteurs de risque
  (qui deviennent plus rares chez lhomme
  survivant). Par contre, les dépressions, les
  plaintes mnésiques sont plus fréquentes chez la
  femme tandis que le volume hippocampique est
  apparemment plus faible notion de réserve
  cérébrale ?

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HYPOTHESES

• Les mitochondries féminines vieillies protègent
  moins bien contre la protéine Aß.
• Les facteurs  inflammatoires  de la ménopause ?
  IL6 ? cortisol. Notion de période critique.
• BONOMO S.M.
• Neurobiol. Aging, 2009, 30, 71-80

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Lidée dune substitution hormonale

• Un effet neurotrophique des oestrogènes chez la
  guenon (hippocampe et cortex préfrontal).
• Des données épidémiologiques de suivi de cohorte
  
• YAFFE, JAMA, 1998, 279, 688-95.
• HOGERVORST, NeuroScience, 2000, 101, 485-512
• LEBLANC, JAMA, 2001, 285, 1489-99
• Et même quelques données françaises (E3N 30 )
  VERCAMBRE, Brit. J. Nutr., 2009, 101, 419-27

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Létude WHI 2002

• Augmentation du risque daccident vasculaire.
• Augmentation du risque du cancer du sein.
• Et augmentation du risque de troubles cognitifs
• (JAMA, 2004, 291, 2947-68/2 articles).
• 40 centres.
• 4532 2947 femmes de 65 à 79 ans.
• RR 1,49 à 2,19 pour la démence.
• 1,25 à 1,38 pour MCI.
• 39 centres WHIMS 2 947 (CEE seul) MMS
  modifié/100 pendant 5,4 ans.
• 0,26 points de décroissance de plus!

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LES REACTIONS A LETUDE WHI

• Type A
• Trop âgées (effet  pléiotrope antagoniste  et
  inflammation chez la ratte).
• Trop grosses ! Et autres facteurs de risque.
• Si on considère tel ou tel sous-groupe.
• Type B
• Pas le bon œstrogène, pas la bonne galénique.
• Pas la bonne progestérone.
• On ne voit rien de tel dans la cohorte E3N.
• Mais le RCT reste à faire

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Le traitement est délétèreLORD C. , Ménopause,
2010, 17, 846-51

• Morphométrie IRM basée sur voxels
• Les utilisations ont moins de densité de
  substance grise dans les régions hippocampique et
  para-hippocampique.
• Plus lutilisation a été longue et plus la
  densité baisse.
• Alors quil existe un rôle trophique ? sur
  dautres régions cérébrales.

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Le traitement est utile quand il est débuté tôt
et délétère quand il est débuté tard.Etudes en
cours - ELITE (Early Versus Late Intervention
Trial with Estradiol).- KEEPS (Kronos Early
Estrogen Prevention Study).
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Essais randomisés dans la maladie dAlzheimer
déclarée

• Essai français Inhib. Cholinestérase E2 ou
  placebo pas de D.S.
• Val.. Sendstad Amer. J. Psychiatry, 2010, 18,
  11-20
• Pas defficacité cognitive.
• Efficacité sur les scores de dépression MAIS
  (post-hoc).

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LANDROPAUSE ET LA SUBSTITUTION

• Baisse de la testostérone inconstante, à début
  variable, dintensité variable, avec une mise en
  évidence biologique contestable.
• Tentative de supplémentation M.H. EMMELOT-VONK,
  JAMA, 2008, 299, 39-52
• RCT 237 hommes de 60 à 80 ans.
• 6 mois à 80 mg par jour dundecanoate ou de
  placebo.
• Modifications musculaires et graisseuses mais
  aucun effet sur les tests cognitifs (REY, digit
  span, trail making, Benton).

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HORMONES DU STRESS

• Médullosurrénale ? catécholamines
• Hypothalamus, hypophyse et corticosurrénales
• ? cortisol (C)
• (C) ? risque de mort neuronale hippocampique
• Chez lhomme, un petit volume hippocampique
  prédisposerait à un trouble mental lors du stress
• LUPIEN S.J., Neuroimage, 2007 34, 479-85
• Fréquent hypercorticisme au cours du
  vieillissement, surcharge pondérale, infection et
  inflammation, dépression.
• Aggravation de la maladie dAlzheimer sous
  corticoïdes.

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Lutter contre linflammation et les hormones de
stress

• La prise au long cours dAINS ? moindre incidence
  de la Maladie dAlzheimer ?
• Précaution il nest pas démontré que les AINS
  agissent sur les hormones de stress
• EIJSBOUTS A.M.
• Br. J. Clin. Pharmacol., 2009, 67, 22-8

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LUTTER CONTRE LINFLAMMATION ET REDUIRE LES
HORMONES DU STRESSS.C. VLAD, Neurology, 2008,
70, 1672-77
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META ANALYSE

• C.A. SZEKELY, Neurology, 2008, 70, 2291-8
• Pas de différence entre
• - AINS avec un effet de diminution de la protéine
  A beta diclonefac, fenoprofen, flurobiprofen,
  diflunisal
• Et les AINS sans effet de diminution de la
  protéine A beta celecoxib, etodolac,
  ketoprofen, acide mefenamique, naproxen

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DEUX ESSAIS CONTROLES NEGATIFS DES AINS EN
PREVENTION OU EN TRAITEMENT

• P.S. AISEN, JAMA, 2003, 289, 2819-26
• ADAPT Research Group, Arch. Neurology, 2008, 65,
  896-908
• Certes, mais les 2 avec Coxib et Naproxen !

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BALANCE CORTISOL-DHEA

• Baisse régulière de la DHEA avec lâge.
• Phénomène adaptatif ? Faiblement transformé en
  testostérone.
• BAULIEU E.E., PNAS, 2000, 97, 4279-84
• Aucun effet chez lhomme, quelques effets
  virilisants chez la femme.
• RIEN sur le cognition.

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LAXE SOMATOTROPE le fil dAriane de lIGF1

• LIGF1 est-il un ami ou un ennemi ?

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LE RECEPTEUR CEREBRAL A LIGF1

• Dans le cerveau des mammifères et des hommes, il
  y a un récepteur à linsuline et un récepteur à
  lIGF1.
• Les souris hétérozygotes pour un gène déficient
  du récepteur IGF1 vivent 30 de plus et gardent
  des fonctions cognitives intacteset ont un IGF1
  circulant bas !
• Des souris transgéniques (gêne de la protéine
  p44) surexprimant le gêne du récepteur à lIGF1
  ont un vieillissement accéléré.
• En outre, p44 et p53 sont liées et p53 protège du
  cancer
• Le récepteur à lIGF1 augmente considérablement
  dans lhippocampe des rats vieillissants et
  laugmentation est liée aux déficits cognitifs
  (Rev L. PUGLIELLI? Neurobiol. Aging, 2008, 29,
  795-811).
• En lecture rapide, lIGF1 donne le cancer et/ou
  lAlzheimer !

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IGF1

• Secrétion diffuse (action autocrine), peu ou pas
  dépendante de la GH (cerveau).
• Concentration circulante dorigine
  essentiellement hépatique.
• Baisse régulière avec lâge contrastant avec
  laugmentation fréquente de linsuline
  (insulino-résistance).
• Baisse spectaculaire dans tous les états
  inflammatoires (balance cortisol-IGF1).
• Baisse des pics secrétoires nocturnes de GH au
  cours du vieillissement mais augmentation de la
  GH dans les états inflammatoires
• ? beaucoup de variations de lIGF1 ne sont pas
  GH dépendantes.
• En outre, comme pour tout facteur trophique, on
  craint que lIGF1 PROVOQUE DES CANCERS

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En fait, un taux circulant bas dIGF1 est associé
à lexistence dune maladie dAlzheimer ou à sa
gravité OKEREKE, JECM, 2006, 91, 4306-12

• - Chaque écart type IGF 1 libre mesuré chez les
  hommes de 57 ans correspond à 2 ans dâge gagné
  17 ans plus tard
• Mécanismes daction de lIGF1 protection contre
  la toxicité A beta réduction de la
  phosphorylation de la protéine tau.
• Certains relient linsulino-résistance et la
  baisse de lIGF1 pour parler de diabète de type 3
  dans la maladie dAlzheimer.
• - Le fragment N terminal de lIGF1 circulant peut
  pénétrer dans le cerveau et agir indépendamment
  du récepteur à lIGF 1.

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Les taux bas dIGF1 sont aussi prédictifs de
syndrome confusionnel- D. ADAMIS, Age and
Ageing, 2009, 38, 326-32En association avec des
taux bas du récepteur antagoniste aux
interleukines et avec un taux élevé dinterféron
gamma.- Relation inverse IGF1-inflammation.-
Relation inverse GH-cortisol (11 beta
hydroxylase).
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IGF1 fil dAriane

• Il ne faut pas confondre Ariane ( lIGF1 ) avec
  son demi-frère, le Minotaure ( Récepteur
  cérébral à lIGF1 ).
• Ils ont des effets strictement opposés, peut-être
  même un jour.Thésée.

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Alors, peut-on augmenter lIGF1 ?

• La GH et la notion de  somatopause .
• Les analogues de la GHRH (dont la Ghréline)
• Plutôt NON
• Effets différents GH et IGF1 (notamment
  glycémie, tension artérielle).
• Lemploi direct DE lIGF1 (lt 10 patients dans le
  monde) hypoglycémiante, en perfusion, peut-être
  cancérigène
• Ses variations modestes sous leffet du THS, de
  lexercice physique, de létat nutritionnel.

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LIGF1 nest quun exemple des facteurs
neurotrophiques, sans doute parmi les moins
spécifiques.Il existe un ou plusieurs brain
derived neutrophic factor (BDNF) qui - Présente
un polymorphisme génétique qui altère sa
secrétion et est corrélée à de moins bonnes
performances cognitives.MIYAJAMA, Gens Brain
Behav., 2008, 7, 411-7- Mais sa concentration
sérique (contrairement à sa concentration dans le
LCR) ne distingue pas les Alzheimer des
témoins.OBRYANT, J. Alzh. Dis., 2009, 17,
337-41PESKIND, Plosone, 2009, 4, e5424.
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A TOUS LES AGES DE LA VIE, LEQUILIBRE HORMONAL
PEUT ETRE MODIFIE PAR DES HABITUDES DE VIE.IL
PEUT SY ASSOCIER DES MODIFICATIONS
COGNITIVO-COMPORTEMENTALES MAIS SONT-ELLES LIEES
AUX HORMONES ?
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A tous les âges de la vie

• A la naissance faire des enfants peu ou pas
  stressés.
• Les rattes  lécheuses et papouilleuses  sur
  leurs petits dans les deux premières semaines
  (transposition à un an chez lhomme ?) produisent
  des ratons peu émotifs et ayant peu de réponse au
  stress.
• SZYF, Reproductive Physiology, 2007, 24, 9-19

29
(No Transcript)
30
A tous les âges de la vie(fin)

• A la maturité, trois actions possibles
• - Lexercice physique.
• - Léquilibre alimentaire.
• - La lutte contre le stress.
• ? insuline et/ou ? hormones du stress

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(No Transcript)
32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
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LE REGIME MEDITERRANEEN

• Espagne
• Cortisol GARCIA-PRIETO Clin. Endocr., 2007,
  66, 185-91
• Estrone chez les femmes ménopausées CARRUBA G.
  Nutr. Cancer, 2006, 56, 253-9
• Italie
• Les dysfonctions sexuelles chez les femmes
  (GIUGLIANO J. Sex. Med., 2010, 7, 1883-90)
• et les homme diabétiques (GIUGLIANO, J. Sex.
  Med., 2010, 7, 1911-7)

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LEQUILIBRE ALIMENTAIRE

• Régime hypocalorique en pays anglo-saxon ? Et
• Régime méditerranéen en France ?
• A.V. WITTE, PNAS, 2009, 106, 1255-60
•  Caloric restriction improves memory in elderly
  humans 
• Létude porte sur 9 femmes allemandes pendant 3
  mois (29 en 3 groupes) avec un BMI entre 21 et 35
  (moyenne 28).

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ATTENTION AU REGIME

• La comorbidité la plus fréquemment associée à
  lAlzheimer est la dénutrition
• Le BMI optimal à 60 ans est 25-26 et non 21-22,
  cest-à-dire le chiffre que les tables dadultes
  jeunes classent comme surpoids !
• Le régime méditerranéen est aussi hypocalorique

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LUTTER CONTRE LE STRESS(yoga, diverses
thérapies, etc)

• Peu dE.B.M. MAIS malgré tout, 8 essais contrôlés
  depuis 2007 dont 3 indiens (modèles divers SEP,
  cancer du sein, etc)
• Effet assez constant sur la réduction des
  symptômes dépressifs et lamélioration de la
  qualité de vie et dans 2 études/8, sur certaines
  éléments cognitifs exécutifs.
• Nécessité dune méta-analyse.