MICROANGIOPATHIE DIABETIQUE De la physiopathologie au traitement - PowerPoint PPT Presentation

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MICROANGIOPATHIE DIABETIQUE De la physiopathologie au traitement

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Title: Prise en charge du diab te de type 1 Author: PYB Last modified by: PYB Created Date: 1/31/2003 7:15:55 PM Document presentation format: Affichage l' cran – PowerPoint PPT presentation

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Title: MICROANGIOPATHIE DIABETIQUE De la physiopathologie au traitement


1
MICROANGIOPATHIE DIABETIQUEDe la
physiopathologie au traitement
  • cours PCEM2, Dr Pierre-Yves Benhamou

2
DEFINITION
  • Ensemble des conséquences de laltération
    fonctionnelle et structurale de la
    microcirculation
  • La microangiopathie est spécifique du diabète
  • Si laltération des microvaisseaux est diffuse au
    cours du diabète, son expression clinique touche
    préférentiellement la rétine et le
    glomérule(autres atteintes peau - myocarde)
  • On y rattache la neuropathie diabétique - ?
    microangiopathie- mais mécanismes pathogéniques
    voisins

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SIGNIFICATION
  • La rétinopathie diabétique est la principale
    cause de cécité dans les pays occidentaux
  • La néphropathie diabétique est la principale
    cause de dialyse dans les pays occidentaux

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Pathogénie Niveau épidémiologique
  • Microangiopathie
  • Rôle de lhypertension artérielle
  • Rôle de lhyperglycémie
  • Rôle de facteurs individuels génétiques

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Pathogénie Niveau physiologique
  • Perte de lautorégulation du flux sanguin
    artériolaire
  • Hyperpression intracapillaire
  • Effets shunts
  • Oedème
  • Ischémie

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Pathogénie Niveau physiologique
Rétine
Perte des péricytes
  • Perte de lautorégulation du flux sanguin
    artériolaire
  • Hyperpression intracapillaire
  • Effets shunts
  • Oedème
  • Ischémie

Œdème rétinien
Prolifération de néovaisseaux
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Pathogénie Niveau physiologique
Glomérules
Anomalies des cellules mésangiales
  • Perte de lautorégulation du flux sanguin
    artériolaire
  • Hyperpression intracapillaire
  • Effets shunts
  • Oedème
  • Ischémie

Hyperfiltration glomérulaire Sclérose glomérulaire
8
hyperfiltration
9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
Nephrin
US
Feets  podocytes
GBM
Capillary
E
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Pathogénie Niveau biochimique
  • Hyperglycémie
  • Voie de la protéine kinase C
  • Voie des polyols
  • Glycation des protéines
  • Voie oxydative
  • Voie des facteurs de croissance

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Hypothèse Glucose
  • Le risque de survenue de la microangiopathie est
    corrélé avec la durée et limportance de
    lhyperglycémie reflétée par lHbA1c
  • Une prise en charge précoce et intensive de
    lhyperglycémie permet de réduire le risque
    dapparition et de progression de la
    microangiopathie - diabète de type 1 étude
    DCCT- diabète de type 2 étude UKPDS

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Principaux résultats du DCCT
Patients initialement indemnes de rétinopathie Patients présentant une rétinopathie débutante lors de linclusion
Rétinopathie 76 (p lt 0,001) 54 (p lt 0,001)
Rétinopathie sévère - 47 (p 0,011)
Microalbuminurie 34 (p 0,04) 43 (p 0,001)
Protéinurie - 56 (p 0,01)
Néphropathie 69 (p 0,006) 57 (p lt 0,001)
Sur une durée moyenne de 6 ans, le traitement
intensif du diabète de type 1 réduit le risque
chez les patients initialement indemnes de
rétinopathie ou présentant une rétinopathie
débutante lors de linclusion
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Principaux résultats de lUKPDS concernant la
microangiopathie
Tous les événements graves liés au diabète (décès, infarctus non mortel, AVC, amputation, rétinopathie sévère, cataracte chirurgicale) 12 (p 0,029)
Toutes complications microangiopathiques 25 (p 0,0099)
Photocoagulation rétinienne 29 (p 0,0031)
Intervention pour cataracte 26 (p 0,046)
Cécité monoculaire 16 (NS)
Microalbuminurie 33 (p lt 0,0001)
Doublement de la créatinine plasmatique 74 (p 0,0028)
Sur une durée moyenne de 10 ans, le traitement
intensif du diabète de type 2 par insuline,
chlorpropamide, glibenclamide, glipizide ou
metformine réduit le risque des complications
ci-dessus.
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Mécanismes biochimiques de leffet délétère de
lhyperglycémie
  • Leffet délétère de lhyperglycémie chronique
    semble résulter de lexagération de 5 voies
    métaboliques ou de signalisation
  • La voie des polyols
  • La voie de la glycation des protéines
  • La voie de la protéine kinase C
  • La voie oxydative
  • La voie des facteurs de croissance

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La voie des polyols et ses liens avec la
dysfonction vasculaire et la mircroangiopathie
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VOIE DES POLYOLS (1)
  • La voie des polyols est une voie métabolique
    accessoire en situation normale qui transforme
  • Glucose Sorbitol Fructose
  • En cas dhyperglycémie, une part importante du
    glucose est détournée vers cette voie ayant des
    conséquences néfastes au niveau cellulaire.

Aldose réductase
Sorbitol déshydrogénase
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VOIE DES POLYOLS (2)
  • Laccumulation de Sorbitol exerce un effet
    osmotique (élévation de la pression osmotique
    intracellulaire)
  • Perturbation des potentiels cellulaires
    doxydo-réduction conduisant à des déséquilibres
    électrophysiologiques de la rétine et des nerfs
    périphériques, ainsi que des anomalies de la
    contractilité des muscles striés
  • Lélévation du rapport NADH/NADcause une
    dysfonction vasculaire - troubles de la
    perméabilité vasculaire - troubles du flux
    sanguin capillaire

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VOIE DES POLYOLS (3)
  • Le déséquilibre des potentiels doxydo-réduction
    entraine - la synthèse de diacylglycérol (DAG)-
    linhibition de la ?-oxydation, avec
    accumulation dacides gras à longue chaîne
  • Le DAG active la voie de le protéine kinase C
    (PKC), d où - augmentation des prostaglandines
    - production de radicaux libres et de monoxyde
    dazote- diminution de lactivité de la pompe
    Na/K -ATPase.
  • Les inhibiteurs de laldose réductase empêchent
    la synthèse du sorbitol. Leur efficacité clinique
    demeure controversée.

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La voie des polyols et ses liens avec la
dysfonction vasculaire et la mircroangiopathie
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VOIE DE LA PROTEINE KINASE C
  • Lhyperglycémie chronique active la PKC via une
    synthèse de DAG et une élévation du rapport
    NADH/NAD
  • Module lactivité de nombreuses enzymes dont le
    phospholipase A2 et la Na/K -ATPase
  • Régule lexpression de gènes codant pour
  • Des protéines de la matrice extracellulaire
    (collagène, fibronectine)
  • Des protéines contractiles (myosine, actine)
  • Des protéines de la coagulation (plasminogène)

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VOIE DE LA PROTEINE KINASE C
  • Augmente lexpression de facteurs de croissance
    impliqués dans la prolifération cellulaire
  • VEGF (Vascular Epithelial Growth Factor)
  • EGF (Epithelial Growth factor)
  • TGF-? (transforming Growth Factor-?)
  • Intervient dans la sécrétion de myéloperoxydase
    par le macrophage, activant ainsi loxydation
  • Les inhibiteurs pharmacologiques de la PKC
    pourraient prévenir ou atténuer les
    manifestations cliniques de la microangiopathie
    diabétique

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LA GLYCATION DES PROTEINES
  • La glycation (Glycosylation non enzymatique) est
    une réaction covalente entre les groupements NH2
    libres des protéines et des résidus glucose.
  • Cest une modification post-traductionnelle des
    protéines lors dune exposition à des sucres
    réducteurs (Glucose, Ribose, Fructose)
  • Les premières étapes de la glycation sont
    réversibles et dépendantes de la glycémie. Les
    étapes ultérieures sont quasi-irréversibles
  • Les inhibiteurs pharmacologiques de la glycation
    pourraient prévenir la progression de la
    microangiopathie

25
LA GLYCATION DES PROTÉINES
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LA GLYCATION DES PROTÉINES
  • Les produits terminaux de la glycation (1)
  • Modifient la structure et la fonction des
    protéines de la matrice extracellulaire
    (collagène et laminine)
  • Participent à lépaississement des membranes
    basales et aux anomalies vasculaires (perte
    élasticité, hyperperméabilité)
  • Modulent les communications intercellulaires en
    agissant sur les interactions entre cellules et
    matrice extracellulaire
  • Exercent un effet chimiotactique sur les
    monocytes et les macrophages, à lorigine de leur
    accumulation dans la paroi vasculaire, et
    inactivent loxyde nitrique

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LA GLYCATION DES PROTÉINES
  • Les produits terminaux de la glycation (2)
  • Induisent la sécrétion de cytokines (IL-1? et
    TNF-?) et de facteurs de croissance (Platelet
    Derived Growth Factor, et Insulin like Growth
    Factor-1) en se liant à des récepteurs
    cellulaires spécifiques (RAGE Receptor of
    Advanced Glycosylation Endproducts). Ceci a pour
    résultante
  • Une prolifération cellulaire
  • une synthèse accrue de composants de la matrice
    extracellulaire par les cellules mésangiales
  • une activité procoagulante (? thrombomoduline et
    ? Endothéline)

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VOIE OXYDATIVE
  • Le stress oxydatif résulte de la production de
    radicaux libres oxygénés (O2-, H2O2, OH-),
    substances hautement réactives et instables
    capables dinteragir avec les protéines et lADN.
  • Lhyperglycémie chronique et les différentes
    voies précédentes agiraient in fine par un stress
    oxydatif
  • Certains antioxydants (probucol, vit E et C,
    glutathion, caroténoïdes, acide ?-lipoïque,
    pourraient jouer un rôle dans la prévention dans
    la microangiopathie diabétique, mais cela est
    controversé

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LES FACTEURS DE CROISSANCE
  • Les facteurs de croissance (IGF-1, VEGF, PDGF,
    TGF-?) paraissent jouer un rôle important dans le
    développement de la microangiopathie diabétique.
  • Ils favoriseraient la prolifération cellulaire
    - néovaisseaux de la rétinopathie
    proliférative, en réponse à l ischémie
    rétinienne- hypertrophie mésangiale de la
    néphropathie
  • L utilisation dantagonistes des facteurs de
    croissance est une piste thérapeutique

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GENETIQUE
  • Lhyperglycémie chronique est une condition
    nécessaire mais non suffisante pour le
    développement de la microangiopathie
    lhyperglycémie n explique pas tout
  • Plusieurs pistes pour expliquer la susceptibilité
    individuelle - polymorphismes de l aldose
    réductase- polymorphismes des récepteurs RAGE-
    susceptibilité devant le stress oxydant-
    génétique de lhypertension artérielle- ...

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Génétique et Néphropathie
Protéine Angiotensinogen Angiotensin
I Angiotensin II AT1R
Polymorphisme M235T, T174M A 1166C
Renin
Odds ratio de leffet rénal attribué à l allèle
D 1.89 (IC 1.21-2.95)
ACE
I/D
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(No Transcript)
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Ce quil faut retenir (1/4)
  • La microangiopathie diabétique est une
    complication spécifique du diabète dont le
    retentissement a des conséquences graves,
    dominées par - la rétinopathie diabétique- la
    néphropathie diabétique ou glomérulosclérose

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Ce quil faut retenir (2/4)
  • Les données physiopathologiques, épidémiologiques
    et les études d intervention thérapeutique
    permettent de souligner - le rôle initiateur de
    lhyperglycémie chronique, fonction de son
    intensité et de sa durée- le rôle aggravant de
    lhyperpression capillaire et donc de
    lhypertension artérielle

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Ce quil faut retenir (3/4)
  • Les 5 mécanismes biochimiques expliquant leffet
    délétère de lhyperglycémie ouvrent des
    perspectives thérapeutiques propres - la voie
    des polyols- la voie de la protéine kinase C-
    la glycation des protéines- la voie oxydative-
    les facteurs de croissance

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Ce quil faut retenir (4/4)
  • La recherche de facteurs génétiques de
    susceptibilité individuelle pourrait aboutir à
    identifier les sujets à haut risque de
    microangiopathie diabétique
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