EIKOZANOIDLER - PowerPoint PPT Presentation

1 / 39
About This Presentation
Title:

EIKOZANOIDLER

Description:

Title: PowerPoint Sunusu Author: Ferit G rsu Last modified by: hp Created Date: 12/11/2002 10:08:31 AM Document presentation format: Ekran G sterisi – PowerPoint PPT presentation

Number of Views:287
Avg rating:3.0/5.0
Slides: 40
Provided by: Fer132
Category:

less

Transcript and Presenter's Notes

Title: EIKOZANOIDLER


1
EIKOZANOIDLER
2
Eikozanoidler-1
Eikozanoidler, omurgali hayvanlarin çesitli
dokularinda son derece güçlü hormon benzeri
etkilerinin çesitliligi ile bilinen, 20 karbonlu
poliansatüre yag asidi olan 20 4 ?5, 8, 11, 14
arasidonik asit türevi bilesiklerdir.
3
Eikozanoidler-2
Eikozonoidlerin yapisini olustaran 20 karbonlu
çok çifte bagli yag asitlerinden ikisi
eikozatrienoik asit(203?-6) ve eikozatetraenoik
asit (204?-6) linoleik asitin (182?-6)
türevleridir ve omega6 sinifinin üyesidirler.
Eikozotetraenoik asit için genel ad arasidonik
asittir.Eikozopentaenoik asit ise omega 3
sinifinin üyesi ve linolenik asit
türevidirler.Normal kosullarda hücre
membranlarindaki fosfolipitlerin yapisinda en
fazla çoklu doymamis yag asidi eikozo tetraenoik
asit yani arasidonik asit bulunur.Bu nedenle
fosfolipazlar aktive oldugunda serbestlesen 20
karbonlu çok çifte bagli yag asitlerinin de çogu
arasidonik asittir.
4
(No Transcript)
5
Eikozanoidlerin biyosentezi
Eikozanoidler, arasidonattan sentezlenirler.
Spesifik bir fosfolipaz, eikozanoid sentezi için,
hormonal veya diger uyarilara yanit olarak
membran fosfolipidlerinden arasidonati
serbestlestirir.
6
Eikozanoidlerin biyosentezi
  • Biosentetik öncül
  • Yag asiti Eikozotrienoik
    Arasidonik
    Eikozopentaenoik asit
  • Yapisi 203?-6
    204?-6
    205?-3
  • Dietle alinan öncül
  • Yag asiti Linoleik asit
    Linoleik asit
    Linolenik asit
  • Yapisi 182?-6
    182?-6
    183?-3
  • EIKOZANOID SENTEZ YOLLARI Eikozanoid sentezinde
    ilk basamak eikozanoid yapimini baslatan bir
    uyari geldiginde örnegin sinyal üreten bir
    bilesik (büyüme faktörü yada sitokin gibi) hücre
    membraninin dis yüzeyinde yerlesmis olan özgül
    reseptörü ile etkilesir.Bu hücre içi Ca?2 nin
    hareketine yol açan bir dizi tepkimeyi baslatir
    ve sitozolik Ca2artisi fosfolipaz A2yi aktive
    eder.Aktive olan fosfolipaz A2 hücre
    membranindaki fosfatidilkolinden arasidonik asiti
    hidrolize eder.Arasidonik asit salinimi için
    diger bir yol bazi hücreler tarafindan
    kullanilir. Reseptör aracili fosfolipaz C
    aktivasyonu ile membran yapisindaki
    inozitolfosfogliseridden fosforilinozitol grubunu
    hidroliz eder,arasidonik asit içeren bir
    diaçilgliserol olusturur. DAGlipaz tarafindan
    katalizlenen ek bir hidrolitik tepkime ile de
    arasidonik asit serbestlesir.

7
(No Transcript)
8
Bazi hücreler fosfolipaz A2 yolunu, bazilari ise
fosfolipaz C yolunu kullanir.
9
Arasidonattan eikozanoid sentezi için üç yol
vardir -Siklooksijenaz yolunda prostaglandinler
ve tromboksanlar olusur. -Lipoksijenaz yolunda
lökotrienler, hidrosieikozatetraenoik asitler
(HETE) ve lipoksinler olusur. -Sitokrom P450
epoksijenaz yolunda epoksitler ve dioller olusur.
10
Arasidonik asit sentezinden sonra eikozanoid
sentezi için üç yol vardir.Birisi,
prostaglandinler ve tromboksanlari olusturan
siklooksijenaz yoludur.Ikincisi lökotrienleri
olusturan lipooksijenaz yolu ve üçüncüsüde
epoksit ve diolleri olusturan sitokrom P450
epooksijenaz yoludur Genelde hücreler her üç yolu
birden içermezler,hücrelerin çogu tek bir temel
ürün yaparlar.Örnegin endotel hücreleri öncelikle
arasidonik asiti prostaglandinlere çevirirken
nötrofiller tarafindan yapilan temel ürün
lökotrienlerdir.
11
Hücrelerin çogu bir temel ürün yapar. Örnegin
endotel hücrelerinde öncelikle prostaglandin,
nötrofil lökositlerde lipoksijenaz ürünleri
sentezlenir. Trombositler hem siklooksijenaz hem
de lipoksijenaz ürünü yaparlar.
12
Eikozanoidler
  • PROSTAGLANDINLERIN ADLANDIRILMASI
  • Prostaglandinler bir büyük harf ve bir altta
    yazilan küçük rakamla gösterilir.PGE1de oldugu
    gibi büyük harf varolan halka tipini
    gösterir.Dogal olarak bulunan prostaglandinlerde
    yedi tip halka vardir.Bunlar A,B,D,E,F,G,H ve I
    serilerinde prostaglandinlerin olusmasini saglar.
    Prostaglandinlerin alt tarafinda bulunan sayi
    hidrokarbon yan zincirindeki doymamis (çift bag)
    sayisini gösterir.Tromboksanin aktif sekli olan
    TXAnin, prostaglandinlerden tek farki siklopentan
    olan halka yapisina bir oksijen atomu eklenmis
    olmasidir.Sadece 5 prostaglandin vücutta yaygin
    olarak dagilmislardir.Bunlar birincil
    prostaglandinler olarak bilinirler ve hepsi de 2
    serisindendir. PGD2,PGE2,PGF2?, PGI2 ve TxA2
    hepside arasidonik asitten sentezlenirler.

13
Prostaglandin sembolündeki A, B, D, E, F, G, H, I
büyük harfleri, moleküldeki halka tipini
göstermektedir. F serisinde 9 ve 11.C atomlarina
bagli OH in poziyonununu gösteren alfa sembolu
OH in düzlemin altinda bulunduguna isarettir.

14
Prostaglandin sembolünde büyük harften sonra
gelen ve alta yazilan küçük rakam, moleküldeki
doymamis bag sayisini göstermektedir. Dogal
olarak bulunan bütün prostaglandinler C-15 de bir
OH grubu içerirler.

15
Memeli hücreleri tarafindan yapilan
prostaglandinlerin çogu arasidonik asitten
sentezlenen 2-serisindendir (PGE2, PGI2, TXA2 ve
digerleri).
16
Siklooksijenaz yolu
Siklooksijenaz yolunda prostaglandin sentezi
için, zardan serbestlestirilen arasidonik asit,
siklooksijenaz (COX) aktivitesi içeren PGH
sentaz (PGHS) enzimi etkisiyle prostaglandin
endoperoksit üzerinden PGH2ye dönüstürülür.

17
(No Transcript)
18
(No Transcript)
19
COX-1 daha çok mide mukoza, barsak, böbrek ve
trombositler ile vasküler endotelyal hücrelerde
bulunmaktadir, buna karsilik COX-2 inflamasyona
yanit olarak makrofajlar ve monositler tarafindan
indüklenmektedir. Klasik NSAIler her iki enzimi
birden inhibe ederken COX-2 inhibitörleri yan
etki ortaya çikmaksizin inflamasyonu
baskilamaktadir. Ibuprofen, indomethacin,naproxen,
phenylbutazon ve aspirin COX-1 ve COX-2 yi
inhibe eden yaygin kullanilan NSAI ilaçlardir.
Celebrex (celecoxib), valdecoxib, lumiracoxib
sadece COX-2 yi hedef alan inhibitör ajanlar olup
Kanser ve romatoid artrit li hastalarda agriyi
azaltmak amaciyla kullanilmaktadir.
Kortikosteroid ilaçlar ise fosfolipaz A2 yi
inhibe ederler.
20
COX-2/COX-1 INHIBITÖRLERI
  • NSAI ilaçlar periferik etkileri ile iltihap ve
    ona bagli agriyi azaltan ilaçlardir.Antiinflamatua
    r etkileri glukokortikoidlere göre azdir ancak
    bilinç bulanikliligi ve bagimlilik yapmadiklari
    için agrili durumlarin çogunda tercih
    edilirler.Analjezik, antipiretik ve
    antiinflamatuar etkilerinde COX enzimini inhibe
    etmeleri temel rol oynar.COX-1i ve inflamasyonda
    indüklenen COX-2yi inhibe ederler.Mide, barsak
    ve böbrekler üzerine olan olumsuz yan etkileri
    COX-1 inhibisyonuna, antiinflamatuar etkileri
    COX-2 inhibisyonuna baglidir.Bu neden ile teorik
    olarak iyi bir NSAI ilacin COX-2/COX-1 inhibitör
    etkinlik orani en yüksek olmalidir. COX-2 üzerine
    selektif etkinligi olan selekoksib ve rofekoksib
    yanlizca inflamasyon durumlarinda kullanilan
    pahali ilaçlardir.

21
Asetilsalisilik asit analjezik, antipiretik,
antienflamatuar ve antiagregan etkilere sahiptir.
Asetilsalisilik asit bu etkilerini,
siklooksijenaz enzimini dönüsümsüz asetilasyon
ile inhibe ederek gerçeklestirir. Siklooksijenaz
(prostaglandin sentetaz) enziminin inhibisyonu
agri, ates, enflamasyon ve agregasyondan sorumlu
prostaglandinlerin sentezini önlemektedir.
22
Tromboksanlar
Prostaglandinlerden farki, halkaya bir oksijen
atomu (O) eklenmis olmasidir.
TXA2 trombositler tarafindan sentezlenir,
arterleri daraltir ve trombosit agregasyonunu
tetikler. Yari ömrü 30 saniye kadardir hizla
inaktif bir metabolit olan TXB2ye dönüstürülür.

23
Siklooksijenaz yolu
PGH2, baska bir zara bagli enzime geçer bu enzim
de onu hücre tarafindan yapilan prostaglandin
ürününe dönüstürür. Endotel hücresinden salinan
temel ürün PGI2 iken, trombositlerden salinan
temel ürün TXA2dir.
24
PGI2nin biyolojik etkileriTrombosit
agregasyonunu güçlü bir sekilde inhibe
eder.Böbreklerden renin salinimini stimüle
eder.Böylece de Na? ve H2O tutulumuna sebep
olur.Mide asit salinimi inhibe
eder.Bronkodilatatördür. Vazodilatatördür ve
hipotansif etkileri vardir.PGE2nin biyolojik
etkileriBronkodilatasyonMide asit salgisini
güçlü bir sekilde inhibe eder.PGE2 düsük
dozlarda hamile bir kadinda uterusu kasar,yüksek
dozlarda ve hamile olmayan kadinlarda ise uterusu
gevsetir.Vazodilatasyon yapar.Yag dokusunda
adenilat siklazi inhibe edip cAMPyi azalttigindan
lipolizi inhibe eder.
25
PROSTAGLANDIN D2 Temel olarak mast hücrelerinden
salinan prostaglandindir. Vazodilatatör ve
bronkokonstriktör etkilidir.
  • PGF2? nin biyolojik etkileri
  • Vazokonstriksiyon yapar.
  • Bronkokonstriksiyon yapar.
  • Uterus düz kaslarinda konstriksiyona yol açar.
  • TROMBOKSAN A2 Vücutta temel olarak
    trombositlerde sentezlenir.Etkisini reseptöre
    baglandiktan sonra adenilat siklaz enzimini
    inhibe edip hücre içi cAMP düzeyini düsürerek
    gösterir.
  • TxA2 nin biyolojik etkileri
  • En önemli etkisi trombositlerin adezyon ve
    agregasyonunu saglarlar.Vazokonstriksiyon
    yaparlar.

26
Prostaglandierin bir diger etkisi de renin
salinimini stimüle etmeleridir.(PGI2) Renin
artinca aldosteron artar.BARTTER sendromunda
böbrekte prostaglandin sentezi artmistir, bu
neden ile hiperreninemik hiperaldosteronizm
olusmustur. Kortizol gibi glukokortikoitler
prostaglandinlerin sentezini inhibe ederek
proinflamatuar prostaglandinlerin yapimini
azaltirlar.
Dogum eyleminin baslamasinda esas rolü
oynadiklari düsünülmektedir.Dogum eyleminden
önce ve dogum eylemi sirasinda PGE2 ve PGF2?
düzeyleri artar. PG inhibitörleri (aspirin ve
indomethacin) preterm dogumu önler ve gebeligi
uzatir.
27
  • Steroidler, güçlü bir enzim inhibitörü olan
    Lipokortinin sentezini arttirir ki bu sekilde
    Fosfolipaz A2 ve fosfolipaz C aktivasyonunu
    baskilayarak enflamatuar proseste önemli
    islevleri olan Prostaglandin , Tromboksan A2 ve
    Lökotrien sentezini önler.

Prostoglandinler, tipta tedavi amaçli olarak
kullanilmistir.
  • PGF2a ve PGE2 abortus yapici etkileri nedeniyle
    medikal abortus amaciyla kullanilabilir.
  • PGE2 bronsial astim tedavisinde alternatif olarak
    kullanilir .Gastrik ve Duodenal ülserlerde ve
    yeni doganlarda ductus arteriocusun kapali oldugu
    kalp hastaliklarinda tedavi olarak kullanilir.

28
Lipoksijenaz yolu
Lipoksijenazlar çözünebilen enzimlerdir. Ancak
5-lipoksijenaz, aktive olunca bir zara tutunur.
Lipoksijenazlar, bir karbona bir tek oksijen
molekülünün eklenmesini katalizleyerek bir çift
bag olusturur ve bir hidroperoksi grup yaratirlar.
5-lipoksijenaz, nötrofillerde 12-lipoksijenaz
trombositlerde 15-lipoksijenaz eozinofillerde
boldur.

29
Arasidonik asitin lipooksijenaz yolu ürünü olan
LOKOTRIENLERde halka yapisi bulunmaz.Üç degisik
lipooksijenaz arasidonik asidin 5. 12 ve 15.
konumlarina oksijen sokarak hidroperoksidleri
olusturur. Sadece 5-lipooksijenaz enzimi
lökotrienleri meydana getirir.
  • Lökotrienler 5-HPETE den olusurlar.Özellikle
    lökositlerde aktif olan bu yolda 5-HPETE asit
    lökotrien A4 e (LTA4 ) dönüsür.LTA4 için 2
    metabolik yol vardir.Birisi yapiya LTB4
    olusturmak için bir H2O molekülünün eklenmesi
    diger alternatif yolda glutatyon transferaz
    enzimi ile glutatyon ile birleserek LTC4
    molekülünü olusturmasidir.Bunu izleyen basamakta
    LTC4 de glutatyonun glutamat aminoasiti
    gama-glutamil transpeptidaz araciligi ile
    uzaklastirilip LTD4 olusur.Son basamakta da
    glisin aminoasiti uzaklastirilir ve LTE4 olusur.

30
Lipoksijenaz yolu
Lökotrienler, lökositlerde arasidonik asitten
5-lipoksijenaz etkisiyle olusan 5-HPETEten
olusurlar.
30
31
Lipoksijenaz yolu
Lökotrien sentezinde görevli 5-lipoksijenaz
inhibitörleri astim tedavisinde kullanilirlar
zileuton bunlardan biridir.
32
Lipoksijenaz yolu
Lipoksinler, 15- ve 5-lipoksijenaz etkisiyle
arasidonik asidin ardisik oksidasyonu sonucu
olusurlar.
Lipoksin A nötrofillerde süperoksit anyon
olusumunu uyarir, kemotaksise neden olur.
33
  • Lökotrienlerin biyolojik etkileri
  • Lökotrien B4 Enflamasyon bölgesine çok güçlü bir
    sekilde nötrofil ve eozinofillerin göç etmesini
    saglar yani güçlü bir kemotaktik maddedir.
  • Lökotrien C4 ve Lökotrien D4 (SRS-A maddesi)
  • Bronkokonstriksiyon yapici etkisi çok güçlüdür.
  • Güçlü bir vazokonsriktördür. Damar
    geçirgenligini arttirici etkisi vardir.
  • Lökotrien D4 ayni zamanda yavas etkileyen
    anafilaksi maddesi olarak ta bilinir.

34
Aktivitelerinin en fazla oldugu yerler
lökositler, mast hücreleri,trombositler ve
akcigerlerdir.
Lokotrien B4 kemotaktik özelligi nedeni ile
nötrofil ve eizonofilleri inflomasyon bölgesine
çeker. SRS-A solunum yollarini histamine göre
1000 kat daha kasabilir. Hipertansiyonlu
hastalarda NSAI ilaçlar kullanilmamalidir, çünkü
asiri üretilen lokotrienler damarlari kasar.
35
Indomethacin
Acetylsalicylic acid
Acetaminophen
Diclofenac
Piroxicam
Rofecoxib (COX-2)
36
(No Transcript)
37
(No Transcript)
38
Sitokrom P450 epoksijenaz yolu
Sitokrom P450 epoksijenaz yolunda arasidonik
asitten olusan ana ürünler epoksitlerdir (EET).
Epoksitler, vazoaktiftirler ve böbrek
fonksiyonlari üzerine etkilidirler.
39
(No Transcript)
Write a Comment
User Comments (0)
About PowerShow.com