Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali F. Maggioni

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Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidaliF.
Maggioni
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Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali
La più comune malattia extrapiramidale Morbo di
Parkinson

• Meno frequenti Parkinsonismi
• Malattia dei corpi del Lewy
• Degenerazione cortico basale
• Paralisi sopranucleare progressiva (PSP)
• Atrofia multisistemica (MSA)
• Malattia di Fahr
• Malattia di Hallevorden-Spatz
• Morbo di Wilson

Coree e sindromi coreiformi - Corea di
Huntington - Corea minor Sydenam - Corea
gravidica - Neuroacantocitosi
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Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali

• Distonie generalizzate e focali
• Distonia idiopatica generalizzata
• Distonia che risponde alla L-DOPA
• Blefarospasmo essenziale
• Distonia oromandibolare
• Distonia cervicale (torcicollo spasmodico)
• Distonie di funzione
• Distonia laringea

Ballismo Atetosi
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Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali
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Morbo di Parkinson
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Morbo di Parkinson
Definizione Malattia neurodegenarativa del
sistema motorio extrapiramidale a carattere
progressivo, ad eziologia ignota caratterizzata
clinicamente dalla triade RIGIDITA, TREMORE A
RIPOSO, BRADICINESIA. Anatomo-patologicamente
caratterizzata da un processo degenarativo
cellulare delle strutture pigmentate tronco
encefaliche, con elettiva localizzazione a
carico dei nuclei della sostanza nera,
istologicamente contraddistinto dalla presenza
dei corpi del Lewy. Non fatale ma incurabile.
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Epidemiologia

• Gli studi epidemiologici sono eterogenei, le
  variabili fondamentali sono
• Completezza dellidentificazione dei casi
• Accuratezza diagnostica
• Standardizzazione dei tassi.
• Lincidenza e prevalenza aumentano con letà
• Prevalenza superiore per età gt 60 anni
• Incidenza superiore per età gt 70 anni.
• 3500 pazienti ogni milione di abitanti.
• Costi sociali elevati, in particolare
• Nei pazienti con fluttuazioni motorie
• Sintomatologia non motoria.

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Incidenza (Rotterdam Study)
0/00
De Lau et al 2004
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Prevalenza
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Prevalenza
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Sopravvivenza

• Nei primi anni dopo lintroduzione della levodopa
  gli studi mostravano uguale sopravvivenza tra
  parkinsoniani e controlli.
• Studi più recenti con lungo follow-up hanno
  indicato
• Rischio di morte più elevato dei controlli
• Sopravvivenza ridotta rispetto ai controlli
• Minore sopravvivenza in
• Pazienti con età avanzata alla diagnosi
• Elevato stadio HY
• Mancanza di terapia con levodopa.

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Epidemiologia
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Epidemiologia
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Epidemiologia

• Fattori favorenti
• Esposizione occupazionale ai pesticidi
• Familiarità per MP
• Fattori protettivi
• Esposizione al fumo ( riduzione del rischio di
  malattia del 41)
• Consumo di caffè ( riduzione del rischio di
  malattia del 31)
• Azione diretta del fumo sui meccanismi
  neurotrasmettitoriali
• Protezione del fumo su possibili tossine
  neuronali
• Azione del fumo contro i radicali liberi prodotti
  a livello della SN

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Malattia neurodegenerativa

• La malattia di Parkinson è caratterizzata da
  accumulo proteico intracitoplasmatico (corpi di
  Lewy) che determina danno cellulare.
• La sede del danno cellulare è eterogenea e la
  sintomatologia non è completamente prevedibile.
  

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Fisiopatologia
Degenerazione dei neuroni pigmentati nella pars
compacta della sostanza nera
Diminuzione della trasmissione dopaminergica
nigro-striatale
Sintomatologia motoria
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Fisiopatologia
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Sezione di mesencefalo
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I corpi di Lewy

• Sono inclusioni citoplasmatiche eosinofile che si
  trovano allinterno dei neuroni pigmentati della
  sostanza nera e di altri nuclei troncoencefalici
• Masse jaline e concentriche di proteine
  citoplasmatiche
• Si colorano positivamente per ubiquitina e
  alfa-sinucleina.
• Sono ritenute il prodotto di un processo
  degenerativo neuronale e si riscontrano anche in
  altre patologie neurodegenerative
• Malattia di Alzheimer
• Malattia da corpi di Lewy diffusi
• Sclerosi laterale amiotrofica.
• In una certa percentuale sono presenti in
  autopsie di persone sopra gli 80 aa senza
  patologia extrapiramidale

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Marcatori patolologici della malattia
CORPI DI LEWY (LBS)
A ubiquitina B ?-sinucleina C sovrapposiz.
fluorescenze
NEJM April2003 vol.348
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Il sistema proteasoma-ubiquitina

• Il sistema proteasoma-ubiquitina ha la funzione
  di degradare le proteine non più funzionali.
• Lubiquitina lega le proteine da distruggere
  attraverso una reazione catalizzata da tre enzimi
  in sequenza
• E1 Attivatore monomeri
• E2 Enzima coniugante i monomeri
• E3 Ubiquitina ligasi.
• Il complesso proteina-ubiquitina entra nel
  proteasoma
• La proteina viene distrutta
• Lubiquitina viene liberata dall UCH-L1 in
  monomeri pronti per una nuova reazione.

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UCH-L1 (Ubiquitin C-terminal Hydrolase)

• 9 esoni
• 212 aa
• Abbondante nel cervello
• Autosomico dominante
• I93M
• Penetranza incompleta
• Corpi di Lewy ?

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Proteasoma inefficace

• Diversi fattori genetici possono alterare il
  proteasoma
• Difetti dellalfa-sinucleina possono indurre
  formazione di filamenti resistenti alla
  degradazione
• Difetti della parkina possono impedire
  lubiquitinazione
• Difetti dellUCH-L1 possono impedire il recupero
  dellubiquitina.

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Patogenesi della degenerazione neuronale

• STRESS OSSIDATIVO
• Radicali liberi prodotti dal metabolismo in
  particolare nei neuroni dopaminergici
• Ridotti livelli di glutatione.
• Alti livelli di Fe (decomposizione lipidi e
  perossidi).
• METABOLISMO MITOCONDRIALE
• Inibizione della produzione di energia tramite
  il blocco del complesso 1 NADH-CoQ1 reduttasi
  (es. MTPT) ? morte cellulare.
• FATTORI AMBIENTALI XENOBIOTICI
• Deficit di enzimi atti al metabolismo delle
  esotossine (pesticidi).
• APOPTOSI
• Declino più rapido del normale per cause
  sconosciute.

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Genetica della malattia di Parkinson
conclusioni

• La genetica molecolare è utile nella comprensione
  dei meccanismi della malattia
• I meccanismi degradativi correlati al sistema
  ubiquitina-proteasoma sono fattori chiave nella
  patogenesi della malattia.
• Le mutazioni
• Interferiscono con la via degradativa
  proteosomale (parkina, DJ-1)
• Generano proteine resistenti al proteasoma
  (alfa-sinucleina)
• Sono componenti della via stessa (UCH-L1).

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FATTORI
GENETICI
FATTORI AMBIENTALI
DISFUNZIONI GENETICAMENTE DETERMINATE
DEI MECCANISMI DI DETOSSIFICAZIONE
MUTAZIONI GENETICHE MITOCONDRIALI
TOSSINE MITOCONDRIALI
PARK1
METALLI
PARK2
PARK7

DISFUNZIONE DEL SISTEMA UBIQUITINA PROTEASOMA
ACCUMULO DI a-SYNUCLEINA
DISFUNZIONE MITOCONDRIALE
ROS
PROTOFIBRILLE
ALTERAZIONE MEMBRANE
FIBRILLE MATURE
RILASCIO DI DOPAMINA DALLE VESCICOLE SINAPTICHE
CORPI DI LEWY
MORTE CELLULARE
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La diagnosi di malattia di Parkinson (MP)

• La diagnosi di MP resta tuttora una diagnosi
  clinica basata su criteri di probabilità
• Anamnesi ed esame obiettivo neurologico
• Valutazione del decorso clinico.
• La diagnosi di MP definita è istopatologica.
• Gli esami strumentali devono essere utilizzati
  per fornire dati aggiuntivi rispetto a precisi
  quesiti clinici
• Neuroimmagini
• Neurofisiologia
• Biochimica e genetica.

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Anamnesi

• Nellanamnesi è importante indagare con
  attenzione lesordio della sintomatologia
• Sintomo allesordio
• Sede anatomica (se possibile)
• Età allesordio
• Lesordio della malattia è precedente a quanto
  riferito dal paziente
• Il paziente può omettere di descrivere sintomi
  molto precoci.
• E inoltre importante indagare
• La possibile familiarità per disturbi del
  movimento
• La possibile esposizione a tossici o farmaci
  prima dellesordio della sintomatologia.

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TREMORE ESSENZIALE

Rappresenta la diagnosi errata di M.P. più
frequente Non altri segni clinici
(Bradicinesia in particolare) Non risposta
all L-Dopa E/O Amorfina Alta frequenza di
Familiarità Decorso non (o poco) evolutivo
Risposta al Pirimidone, B-Bloccanti, PB
Positività al test con lalcool
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TREMORE ESSENZIALE

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TREMORE ESSENZIALE

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ALTRI TREMORI
Sclerosi Multipla Generalmente intenzionale
si associa agli altri sintomi della
malattia Cerebellare Cinetico, Posturale Si
associa agli altri sintomi cerebellari
Ipertiroideo Posturale, fine e ad elevata
frequenza Segni della malattia
Alcoolismo e Cause tossiche Irregolare e
accentuato nelle posture. Anamnesi
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Caratteristiche addizionali

• Instabilità posturale
• Distonia assiale (camptocormia)
• Cifosi del tronco
• Ipomimia facciale superiore ed inferiore
• Marcia a piccoli passi
• Episodi di freezing
• Seborrea del cuoio capelluto
• Disautonomia
• Costipazione
• Ipotensione ortostatica
• Impotenza
• Urgenza urinaria
• Disartria
• Disfagia
• Dolore nel lato desordio
• Disturbi cognitivi

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Sintomi precoci aspecifici

• Astenia, affaticabilità
• Depressione
• Mialgie, artralgie
• Rigidità, tensione muscolare
• Senso di tremore interno
• Parestesie, disestesie
• Difficoltà ad alzarsi da una sedia bassa
• Incespicare dopo una passeggiata
• Allungamento del tempo per normali attività
• (farsi la barba, mangiare)
• Micrografia
• Disturbi del sonno
• Dermatite seborroica
• Calo della percezione degli odori
• Disturbi neurovegetativi

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Paralisi sopranucleare progressiva
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Scala UPDRS
Unified Parkinsons Disease Rating
Scale Sezione I stato mentale dei pazienti (4
item) Sezione II attività della vita quotidiana
(ADL) (13 item) Sezione III valutazione motoria
(14 item) Sezione IV complicazioni motorie della
malattia (11 item)
Sezione II e III usate per valutare
lefficacia terapeutica di un trattamento
Fahn et al, 1987
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Scala H-Y
Scala Hoehn e Yahr 5 stadi di gravità
Hoehn e Yahr, 1967
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DIAGNOSI STRUMENTALE
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TAC/RMN
M.P. Non immagini tipiche (escludere
parkinsonismi secondari) P.S.P
atrofia mesencefalica con segni di gliosi talora
precoci M.S.A. S.N.D.
Iperintensità putamen e pallido
(raramente precoci)
D.O.P.C. atrofia
cerebellare, iperintensità T2tronco C.B.D.
Atrofia cerebrale fronto-parietale
ASIMMETRICA M.H.S. Deposito
Fe in entrambi pallidi e pars reticolata S. Nigra


PET/SPECT
Traccianti specifici per i terminali
dopaminergici consentono di evidenziare il grado
di funzionalità di questi e quindi discriminare
un parkinsonismo anche in fase precoce
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• SPECT con DATSCAN Marker per i terminali
  dopaminergici nello striato

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• SPECT con IBZM Marker recettori dopamina
  contenuti nei neuroni gabaergici striatali

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• SPECT flusso Marker di funzionalita neuronale
  non specifico

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E.M.G Possibili alternazioni
neuropatiche in M.S.A.
Denervazione MM pavimento pelvico (vedi test
autonomici)
P.E.M. M.P normale (talora
superconduzione)
M.S.A. e P.S.P alterata in alcuni casi
P.E.S. Occasionalmente onda N
30 ridotta nel 30 sia nel M.P che
parkinsonismi atipici Test
autonomici alterazioni funzionalità autonomica
(cardio vascolari
genito urinarie
M.S.A. ( anche precoci)
- - M.P.
(tardive) rare
P.S.P e parkinsonismi secondari Funzione
olfattiva compromessa M.P.
lievemente compressa M.S.A.
normale P.S.P
C.B.D.
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TERAPIA
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TERAPIA
FARMACI DISPONIBILI

• - Levodopa
• - Dopamino agonisti
• - Ergolinici Bromocriptina, Pegolide,
  Cabergolina
• - Non-ergolinici Ropinirolo,
  Pramipexolo
• - Inibitori delle MAO selegiline, rasagilina
• - Amantadina
• - Anticolinergici
• COMT inibitori Entacapone
• Apomorfina

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TERAPIA
LEVODOPA
Sviluppo terminato negli anni 60 divenne
rapidamente il farmaco più utilizzato nella
terapia della malattia E un aminoacido neutro
richiede trasporto attivo attraverso lintestino
e per superare la barriera emato-encefalica
Rapida decarbossilazione in periferia se non si
utilizzano inibitori delle dopa-decarbossillasi
(carbidopa, benserazide) Effetti collaterali
nausea, ipotensione posturale, discinesie,
fluttuazioni motorie
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TERAPIA
Vantaggi - Efficace a tutti gli stadi
della malattia Problemi - Effetto
ottimale dura solo pochi anni - Il
trattamento prolungato causa
Discinesie di picco e di fine-dose
Fluttuazioni motorie (wearing-off) e on-off
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TERAPIA
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Metabolismo della L-Dopa e Dopamina
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TERAPIA
Dopamino agonisti
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TERAPIA
Dopamino agonisti
Derivati dellergot bromocriptina, agonista D2,
antagonista parziale D1 lisuride, agonista D2,
antagonista D1 pergolide, agonista
D1/D2 ropinirolo, agonista D2, scarsa attività
D1 pramipexolo, agonista D2, scarsa attività
D1 Vantaggi su levodopa non necessitano di
attivazione metabolica, emivita più lunga (8-24h)
mancanza di stress ossidativo
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TERAPIA
Nel 1969 Schwab osservò un paziente
parkinsoniano migliorato a seguito di
prescrizione come antinfluenzale di 200 mg/die di
amantadina. Questa singola osservazione è stata
in seguito confermata da molteplici studi. In
seguito a somministrazione orale, lamantadina
mostra un picco dassorbimento dopo 26 ore,
lemivita plasmatica è quasi di 24 ore e
leliminazione è prevalentemente renale.
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TERAPIA
Inibitori delle MAO-B
Studi controllati hanno valutato lefficacia
della selegilina come aggiunta alla terapia con
L-dopa nella MP avanzata con risultati
contraddittori in alcuni, si osservò una
riduzione del wearing off, in altri, nessun
effetto significativo, se non una riduzione
del 20 circa delle dosi di L-dopa Tra gli
effetti collaterali spesso segnalati insonnia,
confusione, allucinazioni, ipotensione
ortostatica e aumento delle discinesie.
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TERAPIA
Inibitori delle COMT
Entacapone Inibitore COMT periferico, selettivo e
reversibile, con breve emivita plasmatica (1,5
ore) e breve durata del blocco enzimatico. Il
farmaco aumenta lemivita di eliminazione
plasmatica della L-dopa senza aumentare il picco
di assorbimento (Cmax) e riduce i livelli
plasmatici di 3-ossi-metildopa, metabolita
potenziale competitore della L-dopa per il
carrier a livello della barriera
emato-encefalica. Alcuni studi in aperto hanno
evidenziato che leffetto di aumento
dellemivita plasmatica della L-dopa si associa
ad unaumentata durata dazione della L-dopa
stessa con riduzione del wearing off . Nessun
effetto collaterale di rilievo è stato rilevato
ad eccezione talora di un aumento delle
discinesie e di una innocua colorazione arancio
delle urine.
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TERAPIA
APOMORFINA
La LIMPE ha considerato efficace nella fase
molto avanzata di terapia la somministrazione in
infusione continua del farmaco, con un risparmio
delle dosi di Levodopa fino al 45 o addirittura
una sua sostituzione totale. La NICE pone
una raccomandazione di classe B per i pazienti
con gravi fluttuazioni ed OFF poco responsivi
al farmaco orale, le difficoltà nella gestione
del presidio fanno sì che solo selezionati Pz ne
possano usufruire.
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TERAPIA
APOMORFINA
Farmaco dopaminoagonista non ergolinico,D1-D2
agonista, è il farmaco più vicino
fisiologicamente alla Levodopa, storicamente
poco utilizzato, anche se gli effetti
antiparkinsoniani erano noti dall inizio del
secolo scorso, per la breve emivita (solo 30
minuti!) e la comparsa di effetto emetico alla
dose minima efficace per il PK, di 2 mg in bolo.
Non somministrabile oralmente per la totale
degradazione al primo passaggio epatico. Più
recentemente, data la possibilità di utilizzare
pompe computerizzate ad infusione continua che
ne permettono un rilascio standardizzato nel
tempo, questo farmaco ha trovato applicazione
nel trattamento delle fluttuazioni motorie.
Ottima la risposta clinica. Le dosi variano da 3
mg ad 8 mg lora. Non viene consigliato il
superamento giornaliero di 100 mg. Utilizzabile
anche come bolo in emergenza OFF, occorre
comunque la co-somministrazione di DOMPERIDONE
per contrastare il vomito. (APOFIN STYLO)
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TERAPIA
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STRATEGIE TERAPEUTICHE
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STRATEGIE TERAPEUTICHE
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POSSIBILITA TERAPEUTICHE
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POSSIBILITA TERAPEUTICHE
DOPAGEL ( DUODOPA) Dopo posizionamento di
PEG si procede ad infusione continua di un
preparato gelificato di L-Dopa sempre tramite
pompa computerizzata, i livelli ematici di
farmaco consentirebbero ottimale equilibrio delle
performances motorie (solo menzionato nelle Linee
guida per rarità case-reports) Molto costoso.
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POSSIBILITA TERAPEUTICHE
ALTRE STRATEGIE TRATTAMENTO FISIOKINESITERAPICO
Ottiene un evidenza B soprattutto recentemente
posta lattenzione sulla prevenzione delle
complicanze (disfagia,linguaggio,scialorrea,respir
azione e postura alterata) e lutilizzo di
strategie mirate (musicoterapia, miglioramento
dello stile di vita, ottimizzazione degli ausilii)
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COMPLICANZE
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COMPLICANZE
Freezing Il termine descrive linabilità di
iniziare landatura e linterruzione della
d deambulazione, quando il paziente viene
distratto, attraversa passaggi stretti o si
gira. Il freezing della marcia è la forma più
frequente e può Manifestarsi allinizio e/o
durante la stessa, nel cambiamento di direzione o
allorché sincontri un ostacolo. Il paziente
riferisce di sentire i piedi come incollati al
terreno il fenomeno è improvviso e sempre
transitorio, ma può giungere a determinare il
blocco completo della deambulazione. Talora,
invece, una volta in marcia, il cammino diviene
inarrestabile per una liberazione paradossa
degli automatismi del cammino è il fenomeno
della ipercinesia paradossa (festinazione), che
compare in genere in Concomitanza di particolari
stati affettivo-emotivi. Nelle fasi più avanzate
anche la scrittura e la voce possono essere
colpite da alterazioni tipo freezing.
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COMPLICANZE
Fluttuazioni motorie Il termine fluttuazioni
motorie è stato coniato per la prima volta nel
1974 per descrivere limprovvisa perdita
di beneficio della L-dopa (on) e la conseguente
ricomparsa della sintomatologia parkinsoniana
(off). Comprende una serie di fenomeni associati
quali il deterioramento di fine dose o
wearing-off e gli on-off improvvisi o random
onoff. Il deterioramento di fine dose è senza
dubbio più comune ed è scandito dalle variazioni
dei livelli plasmatici di L-dopa. La ricomparsa
dei sintomi parkinsoniani è in questo caso lenta
e lassunzione di una dose di L-dopa comporta il
ripristino di condizioni di buona motilità. Più
gravi sono invece i periodi di on-off improvvisi.
Si tratta di periodi di acinesia assolutamente
imprevedibili, non correlati con lassunzione del
farmaco e che possono risolversi spontanamente in
un periodo variabile di tempo
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COMPLICANZE
Movimenti involontari Il termine definisce
linsieme delle ipercinesie tipicamente associate
al trattamento a lungo-termine con L-dopa.
La maggior parte dei movimenti involontari ha il
carattere di discinesia e si presenta quando la
concentrazione di Dopamina e/o DA-agonista è
tale da indurre uneccessiva attivazione dei
recettori dopaminergici striatali. Questo tipo
di discinesia è definita discinesia di picco ed
ha un carattere prevalentemente coreico o
coreo-atetosico. Talvolta però la discinesia può
accompagnarsi anche, nella fase di massima
stimolazione del farmaco, alla distonia di un
arto o di segmenti muscolari del capo.
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COMPLICANZE
Le discinesie possono anche assumere carattere
difasico e comparire allinizio e alla fine del
periodo di efficacia della L-dopa. Quelle di
inizio dose hanno caratterattere coreico, mentre
quelle di fine dose sono prevalentemente distonich
e. Altri movimenti involontari compaiono quando
la Concentrazione di dopamina è particolarmente
bassa, ad Esempioal mattino presto. In questi
casi sono soprattutto le distonie a prevalere
sono definite distonia di fase off e distonia
del mattino presto (early morning dystonia).
Le distonie di fase off sono durature contrazioni
muscolari, generalmente di una parte limitata del
corpo (quella del mattino presto interessa, ad
esempio, soprattutto il piede) sono spesso
dolorose e limitano notevolmente le attività del
paziente.
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FARMACI CONTROINDICATI
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Terapia chirurgica

• Grave quadro clinico di malattia.
• Forte motivazione personale.
• Assenza di malattie internistiche rilevanti, di
  disturbi psichici e di deterioramento cognitivo.
• Età non superiore ai 70 anni.

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Terapia chirurgica
Terapia chirurgica del PK avanzato, inibizione
tramite elettrodo stimolatore a frequenze idonee
del nucleo subtalamico o del globo pallido
interno (individuati come TARGETS maggiormente
efficaci). Batteria nel sottocute impiantata a
livello sopraclavicolare, come un PM. Ottiene
una raccomandazione D per la NICE in pazienti
con gravissime fluttuazioni motorie non
risolvibili col solo trattamento farmacologico,
occorre una risposta ottimale alla DOPA ( ON
assolutamente buono) ha dimostrato efficacia nel
ridurre le fasi di OFF e le discinesie,
consente un netto risparmio di L- Dopa,
complicanze psichiche controverse.
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DEEP BRAIN STIMULATION
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DBS
Vantaggi

• I parametri di stimolazione possono essere
  aggiustati per ottimizzare i benefici e
  minimizzare gli effetti collaterali
• Non preclude altre terapie che necessitano
  dellintegrità dei gangli della base
• Non necessita di lesioni distruttive delle
  strutture cerebrali

Svantaggi

• Possibilità di complicazioni
• Costi elevati.
• Durata limitata della batteria.