Andres de la Cerda

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Wilson

• Andres de la Cerda
• Enero 2005

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Definicion

• Es una enfermedad autosomica resesiva del
  metabolismo del cobre, la que determina una
  acumulacion toxica del cobre en el higado,
  cerebro, riñon, ojo y hueso.

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Epidemiologia

• La prevalencia es estimada en 1/30.000
• Hombres y mujeres son afectados por igual
• Se inicia entre los 10 a 40 años con un pick en
  los 20 años
• Casos raros en edades tempranas y sobre los 50
  años

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Genetica

• Herencia autosomica resesiva, gen identificado el
  ATP7B ubicado en el cromosoma 13.
• Existen mas de 150 mutuaciones.
• ATP7B codifica a ATP asa ligadora de cobre de
  membrana.

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Fisiopatologia

• El cobre es un elemento traza, actua como
  cofactor de numerosos sistemas enzimaticos.
• Los requerimiento son de 1mg/dia, si hay un
  exceso de 0,25mg/dia debe ser excretado por la
  bilis . Tiene que estar unido a ceruloplasmina.
  Libre es toxico llevando a muerte celular.
• Presumiblemente el exceso de cobre fomenta la
  formacion de radicales libres de oxigeno llevando
  a la muerte celular.

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(No Transcript)
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Fisiopatologia

• Se especula que la ATPasa anormal, no cumple la
  funcion de incorporar cobre a la ceruloplasmina y
  excretarlo por la bilis.
• Cobre libre se acumula en el higado donde su
  capacidad de acumularlo se supera, llevando a la
  acumulacion en otros tejidos.
• La excrecion urinaria de Cu aumenta pero es
  incamas de adecuar la sobrecarga de Cu.
• Los niveles de ceruloplasmina estan bajos en el
  Wilson, debido a mayor destruccion mas que falla
  en la produccion.
• La ceruloplasmina unida a Cu es resistente a
  proteasas, sin union es vulnerable.

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Presentacion clinica

• Puede tener diversas manifestaciones sin embargo
  tres subtipos clinicos se reconocen. Hepatico,
  neurologico y siquiatrico.

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Presentacion clinica. Hepatico

• Puede ir de una hepatitis fulminante, hepatitis
  cronica, cirrosis o insuficiencia hepatica.
• La hepatitis aguda y cronica asemeja a una
  hepatitis viral excepto que la serologia es
  negativa (excepto en los expuestos previamente)
• Los con falla fulminante son mas frecuentemente
  mujeres con ictericia, ascitis, encefalopatia,
  transaminasas y fosfatasas alcalinas elevadas
  moderadamente, coagulopatia mas una anemia
  hemolitica coombs (-). La mortalidad es elevada
• La forma cirrotica asemeja a una alcoholica pero
  sin el antecedente de ingesta de OH.

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(No Transcript)
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Presentacion clinica. Neurologica.

• Incluye parkinsonismo, temblor, distonia
  (cervical focal/cranial o generalizada),
  disartria y ataxia cerebelosa.
• El temblor es el sintoma mas frecuente ocurre en
  50 casos. Se ve de reposo, postural o de accion.
  Proximal o distal y variable en amplitud.
• El temblor de extremidades de alta amplitud wing
  beatinges caraceristico como el risus sardonicus.

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Presentacion clinica. Neurologica.

• La cerebelosa combinan ataxia de la marcha,
  temblor de intencion, incordinacion y scanning
  disartria. El corea es poco comun.
• La edad de presentacion es mas tardia que la
  hepatica. Muchos wilson neurologicos tienen falla
  hepatica subclinica
• Crisis convulsivas son mas frecuentes que la
  poblacion general con una prevalencia estimada en
  6,2. Es comun en jovenes y post inicio de tto.

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Presentacion clinica. Psiquiatrica.

• Generalmente ocurre despues del inicio de los
  sintomas hepaticos o neurologicos.
• Presentan distrctibilidad, labilidad emocionalcon
  irritabilidad, depresion, sicosis con catatonia,
  paranoia, impulsividad, preocupacion sexual,
  comportamiento autodestructivo. Falla moderada
  cognitiva ocurre pero demencia es raro

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Otras manifestaciones

• Los signos oftalmologicos incluyen el anillo de
  Kayser Fleisher causado por la deposicion de
  cobre en la membrana de Descemets en la cornea y
  cataratas en girasol por la acumulacion el el
  cristalino.
• La patologia de huesos y articulaciones incluye
  osteoporosis,osteomalacia, raquitismo,
  articulaciones hipermoviles y osteoartrosis
  prematura.

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(No Transcript)
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Otras manifestaciones

• Las manifestaciones renales incluyen la
  aminoaciduria, hipercalciuria, hiperfosfaturia y
  nefrocalcinosis.
• La piel presenta hiperpigmentacion en la zona
  anterior de las extremidades inferiores.
• Se menciona ademas anemia hemolitica coombs (-)

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Evaluacion diagnostica

• La clave esta en sospechar esta enfermedad en
  todo joven con movimientos anormales. El
  tratamiento temprano previene la progresion y el
  daño de la enfermedad.

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Ceruloplasmina serica

• Esta baja en el 75 de los Wilson hepaticos y en
  un 90 de los neurologicos.
• Ceruloplasmina normal no descarta la enfermedad
• 10 a 20 de los portadores asintomaticos tiene
  niveles reducidos indicando un resultado falso
  positivo

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Cobre urinario en 24 horas

• La excrecion urinaria de cobre en los Wilson
  sintomaticos siempre excede los 100ug/día
• Por algunos es considerado el test mas util
  dentro de los noinvasivos.
• Puede estar elevado en sinfrome nefrotico, falla
  hepatica de otra causa, etc.

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Examen con lampara de hendidura

• La mejor manera de detectar el anillo de kayser
  fleisher es con lampara de hendidura examinada
  por un oftalmologo.
• Siempre esta presente en los neurologicos y
  siquiatricos aunque hay casos descritos de
  ausencia
• No esta presente en los presintomaticos o en los
  hepaticos

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Biopsia hepatica

• Es considerado el parametro de oro para el
  diagnostico de Wilson.
• Debido a lo invasivo se deja solo cuando no se
  logra el diagnostico con los no invasivos
• Los presintomaticos o sintomaticos generalmente
  tienen elevados los niveles hepaticos de
  cobresobre los 200ug/gr tejido seco (normal es 20
  a 50ug)

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Cobre serico

• El cobre serico total no es diagnostico ya que
  puede estar bajo, alto o normal

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Test de cobre radioactivo

• Se administra Cu radioactivo oral, se mide el Cu
  sanguineo radioactivo a las 24 y 48 hrs.
• El patron normal muestra un ascenso inicial en
  sangre seguido de una reduccion debido al
  depuramiento por el higado, luego un nuevo
  ascenso por la union a la ceruloplasmina que
  vuelve al torrente sanguineo.
• En Wilson por la disminucion de ceruloplasmina
  siempre esta bajo o normal.

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RNM

• Atrofia generalizada que incluye ganglios de la
  base, sust blanca subcortical, mesencefalo y
  puente.
• Se aprecian regiones hipodensas envueltas por
  regiones con aumento de señal, presumiblemente
  debido a edema o desmielinizacion

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Spectroscopia y PET

• El NAA es marcador neuronal mientras que colina
  es marcador de sintesis de fosfolipidos y
  acetilcolina.
• Niveles de NAA y Cho estan reducidos en gl base
  en Wilson. El primero por perdida neuronal el
  segundo se desconoce
• PET con fluoro-desoxiglucosa muestra metabolismo
  anormal en striado y cerebelo en Wilson.

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• Tratamiento

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(No Transcript)
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Penicilamina

• Es el primer medicamento desarrollado efectivo
  para el tto de Wilson
• Actua como quelante de cobre
• El Cu unido se excreta por la orina a razon de
  10-15mg/24 hrs
• Se administra con estomago vacio en dosis de
  250mg
• La mejoria aparece en algunas semanas a meses. El
  temblor y el sd cerebeloso mejora mas que la
  distonia o sintomas SQ

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Penicilamina

• 1/3 de los pacientes empeora su sintomatologia
  con el inicio de la terapia
• Ocurre al movilizar cobre se deposita en el
  cerebro.
• Puede aparecer rash oesinofilia, trombocitopenia
  y linfoadenopatias en forma aguda
• En forma cronica se descibe supresion medular,
  LES like, sd goodpasture y penfigo

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Triantene

• Quelante de Cu con mecanismo similar a PCM
• No es tan poderoso como PCM, pero no tiene
  hipersensibilidad, no preduce deterioro inicial.
• Indicado en casos de intolerancia a PCM

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Zinc

• Actua reduciendo la absorsion gastrointestinal de
  cobre. Induce formacion de metaliotonina el cual
  atrapa al CU en las celulas inyestinales
  eliminandolo posteriormente en las heces con la
  descamacion de estas.
• Hay un delay de 2 semanas en la formacion de
  metaliotonina
• No tiene efecto teratogenico. Se da 50 mg/dia.
• Uso preferente como terapia de mantencion oen
  Wilson presintomaticos.

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Tetratiomolibdato

• No ha sido aprobado por la FDA.
• Reduce la absorsion gastrointestinal de Cu
  formando un complejo con la albumina impidiendo
  el paso por la mucosa intestinal. Se elimina por
  las heces
• Mas rapido que Zn.
• Dosis de 20-60mg por 3 veces.

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Transplante de higado

• Unica terapia efectiva en pacientes que debutan
  con hepatitis fulminante, ya que la mortalida es
  alrededor de 100
• No esta indicada para mejora neurologica en
  ausencia de falla hepatica
• Si en pacientes con falla cronica hepatica con
  hipertension portal.

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Plasmaferesis

• Existe muy poca experiencia al respecto
• Existe un solo reporte donde mejoro la anemia
  hemolitica en un paciente con hepatitis
  fulminate. Evento que compenso al paciente para
  el trasplante.

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• Muchas gracias