Nincs diac

1
Genomika klinikai alkalmazásai2.
TUMOR CARDIOVASC/OBESITÁS
ASTHMA NEUROPSYCHIATRIA
Falus András
2
Asztma(Asthma bronchiale)

• Asztma krónikus légúti betegség. Jellemzo a kis
  légutak epizódokban jelentkezo gyulladása és
  szukülete különbözo triggerelo tényezokre. Az
  asztma rohamok lehetnek enyhék és életveszélyesen
  súlyosak. Tüneteilégszomj, köhögés, zihálás,
  mellkasi fájdalom, és feszülés, valamint ezek
  kombinációi. A kiváltó okok lehetnek allergének,
  fertozés, fizikai munka, hirtelen
  éghajlatváltozás, légszennyezések, mint pl.
  cigarettafüst.
• Két fázis korai tünetek 15-30 perccel, késoi
  4-6 órával a provokáció (pl. antigén belélegzés)
  után.
• USA 11 milliárd /év

3
Elhunyt asztmás tinédzser tüdoszövettani
vizsgálata. Fo jellemzok I gyulladás
(gyulladási sejtek beáramlása), MP mucus
plugging légutakat a nyák eldugaszolja, Légúti
remodelling SF subepitéliális fibrózis
kollagén lerakódás, MH miociták hipertrófiája és
hiperpláziája a simaizmok térfogatának és
számának növekedése, N neovasculáció új erek
képzodése ezek irreverzibilis változások
4
Az allergiás/atópiás betegségek elofordulása

• gt 160 millió asztmás van a világon, a
  leggyakoribb krónikus betegség gyermekkorban.
• Leggyakoribb allergiás betegségek
  Nagy-Britannia 30,6 (asztma 13,1-19,6)
• Magyarországon az asztma elofordulása 4,9
  serdülo kor elott, felnotteknél hasonló
  nagyságrend
• Alacsony pl. Indonézia 1,6

5
Az öröklodés vizsgálataEredmények

• Egypetéju ikreknél az asztma konkordanciája
  26-75
• Egyik szülo sem atópiás 11-13-a mindkét szülo
  50-70 gyermekeknek igen
• Magyarország Az asztmások gyerekeinek 26,7
  atópiás (leggyakrabban asztmás)
• Asztma ?s2,0, bár egyes populációkban magasabb
  gt7
• Imprinting jelenség Az atópiára való hajlam
  kockázata azokban a gyermekekben sokszor nagyobb,
  akiknek az anyja atópiás.

6
Allergia kialakulása
ALLERGÉN
ALLERGÉN
hizósejt
antigén bemutató sejt
(pl. dendritikus sejt)
IgE keresztkötés
MEDIÁTOROk (pl. hisztamin)
B lymphocyta
IgE
FELSZABADULASA
IL-4
IL-13
T helper (Th2)
lymphocyta
értágulat
vascularis permeabilitás
ELÖZMÉNY
simaizom konstrikció gyomorsav
AZONNALI ALLERGIAS JELENSÉGEK
7
Th0 sejt
Th1
Th2
8
Példa az asztma gyakoriságának emelkedésére

• A XX. század elején Budapesten évente egy-két új
  asztmás gyereket diagnosztizáltak, 2002-ben
  17.912-t.

9
Miért emelkednek az allergiás betegségek
prevalencái?

• Legelfogadottabb a tisztasághipotézis (Th1
  trigger hipotézis) a nyugati típusú
  társadalmakban nem engedjük, hogy a Th1 felé
  eltolódott immunválasz kialakuljon.
• Th1 érés (maturation) hipotézis A Th1 érés
  defektussal született gyerekek régebben
  meghaltak, manapság a jobb egészségügyi ellátás
  miatt életben maradnak, de allergiások, asztmásak
  lesznek.

10
Miért emelkednek az allergiás betegségek
prevalencái? (II)

• Antibiotikumok használata
• A levegoben levo szennyezodések reagálnak az
  allergénekkel és agresszívabbá teszik oket.
• D vitamin adása kisgyerekeknek

11
EGÉR Asthma modell
Provokáció
Szenzitizálás I
Szenzitizálás II
12
Kemokinek
13
Kemokinek szerepe

• Eotaxinok
• Receptoruk CCR3 Vonzzák eosinofil, Th2
• Eosinofilek degranulációja
• Eotaxin -/- OVA szenzitizálás és provokáció
  után hasonló AHR és eozinofilia mint a WT-ban
  más kemokinek átveszik szerepét.
• MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1)
• Receptora CCR2 Vonzza monocita, (aktivált
  eozinofil), Bazofil degranuláció, Th2 polarizáció
• RANTES
• Receptor CCR1,3,5 Vonzza eozinofil
• Bazofil degranuláció, IgE termelés fokozása
• MIP-1a, MCP-3,4, MDC, IP-10 stb.

14
CC kemokin receptor 3 CCR3 és az asztma

• CCR3 eozinofilek, hízósejtek, bazofilek, Th2
  sejtek felszínén kemokin receptor eotaxinok,
  RANTES, MCP-2,3,4, MIP-1a receptora
• Fontos szerep az eozinofilek kemotaxisában és a
  Th2 sejtek toborzásában
• OVA kezelt CCR3 KO csökkent légúti eozinofília,
  de AHR volt

15
Eozinofilszám a tüdoben vad (üres hasáb) és CCR3
KO egér tüdejében és BAL-jában placebo (sham) és
OVA kezelés után
CCR3 KO
16
Transzkripciós faktorok szerepeT-betTh1
GATA-3 Th2 irányú differenciálódás kulcs faktorai
17

• Humán eredmény Asztmások tüdejében alacsonyabb a
  T-bet expresszió, mint nem-asztmásokban.
• Eloállítottak T-bet hiányos egereket. Az egereken
  spontán, a humán krónikus asztmához hasonló
  állapot alakult ki.
• AHR metakolinra, eozinofilek és limfociták
  perivaszkuláris és peribronchiális infiltrációja,
  kollagén lerakódás a légutak körül,
  simaizomsejtek hiperpláziája (remodelling)

18
Human asthma disease pathway
http//www.snps3d.org/
19
QTL

• QT quantitative trait valamilyen számmal
  definiálható jellemzo. Pl. LDL-C, vérnyomás, IgE
  szint,
• Discontinuous (dichotomous) jellemzok (pl.
  ajakhasadék) is lehetnek QT-k betegség
  megléte/hiánya.
• QT-kat is lehet dichotomizálni pl. 130 feletti
  szisztolés vérnyomás a kóros.
• QTL quantitative trait locus olyan locus
  amelyik az adott jellemzovel együtt szegregál.

20

• LOD logarithm of odds, annak az esélynek a
  10-es alapú logaritmusa, hogy két lókusz
  genetikailag kapcsolt, összehasonlítva annak az
  esélyével, hogy nem kapcsolt. Pl. LOD 3 azt
  jelenti, hogy 1000x-es (103x) a valószínusége
  annak, hogy két lókusz együtt öröklodik, mint
  annak, hogy nem (0 hipotézis). (A LOD score 3
  felel meg a p0,05-ös valószínuségnek.)

21
3 LOD csúcsot detektáltak összesen1
D2Mit359D2Mit416 neve Abhr1, LOD 4,2 humán
homológok 10p11-13, 2q12-q14,9q22-q34 GATA-3,
IL-1R antagonista 2 D2Mit238D2Mit298 neve
Abhr2 LOD 3.7, humán homológok 9q33-q34,
2q14-q24 prostaglandin synthase 1 3
D7Mit21D7Mit56 , LOD 1,9, humán homológ 19q13
IL-11
22
-GATA-3, IL-1R antagonista-ProstaglandinE2
asztmások tüdejében emelkedett a szintje,
simaizom proliferációt (remodelling) és
eozinofilek túlélését fokozza. PGD2 hízósejt
termeli, lipid mediátor, macrophage-derived
chemokine (MDC)-t indukálja, ami kemoattraktánsa
a Th2 sejteknek.-IL-11 B sejtek Ig termelését
stimulálja, túlexpressziója megnövekedett légúti
ellenállást okoz
Jelölt gének
23
Humán vizsgálatokTeljes genomszurés

• Eddig 16 szurés 12 populáción
• 20 régióval találtak kapcsolatot

24
Asztma genomszurések eredményei
25
Példa genomszurésre MARIE-HÉLÈNE DIZIER, et al.
Genome Screen for Asthma and Related Phenotypes
in the French EGEA StudyAm J Respir Crit Care
Med Vol 162. pp 18121818, 2000

• Epidemiological Study on the Genetics and
  Environment of Asthma, Bronchial
  Hyperresponsiveness, and Atopy (EGEA) francia
  genomszurés
• 107 nukleáris családot vizsgáltak, ahol
  legalább 2 testvérnek volt asztmája (493
  résztvevo) sib pair analízis
• 254 mikroszatellita marker, 13 cM felbontás
• 2 lépcsos stratégia 46 család eloször, 70
  markerrel 61 család másodszor
• IBD (identical by descent) teszt lehetséges volt
• QT borallergia teszt (skin prick teszt), IgE,
  eozinofilszám, bronchial responsiveness

26
Jelölt gének Asszociációs vizsgálatok
27
(No Transcript)
28
5q31-q33

• IL-4, IL-13 ? Az IL-4 gén közelében
  elhelyezkedo mikroszatellita marker és a
  nem-specifikus (össz) IgE szint között szoros
  összefüggést találtak.
• Egyes tanulmányokban az IL-4-589T
  homozigótaságot asztmával, rhinitissel és
  atópiával hozták összefüggésbe.
• Újabb eredmények alapján az IL-13 promoter
  régiójában a 1111 pozícióban található
  polimorfizmus szignifikáns kapcsoltságot mutatott
  asztmával, légúti hiperreaktivitással és pozitív
  borpróbával.
• IL-13 Arg110Gln erosebben kötodik receptorához,
  emelkedett IL-13 és IgE szint, asztma.

29
IL-13 Arg110Gln polimorfizmus szignifikánsan
gyakrabban (P0,007) fordul elo asztmában (Th2-es
betegség), mint juvenilis arthritisben (JIA,
Th1-es betegség)
30

• CD14. Szerepet játszik a T1/Th2 egyensúly
  kialakulásában. Bakteriális LPS köto receptor.
  -159 C/T polimorfizmus A CC homozigóta Csökkent
  sCD14 szint (s solubilis), csökkent CD14 suruség
  monocitákon, Emelkedett IgE szint, több pozitív
  borpróba (vs TT). Magyarázat CD14 kötés IL-12
  termelést vált ki, segít az élet korai
  szakaszában a Th1 válasz kialakulásában.Alacsonyab
  b CD14-gyel Th2 válasz felé billenhet az
  egyensúly. A CD14-LPS kapcsolat magyarázhatja a
  gyermekkori fertozés és az atópia közötti inverz
  kapcsolatot.

LPS szerkezete
31
6p21.3

• Az MHC tartomány MHC II (HLA-D) allergénpeptidek
  prezentációja a jobb vagy rosszabb bemutatás
  más citokineket termelo Th sejtek aktivációját,
  tehát erosebb vagy gyengébb allergiás
  immunválaszt eredményez.
• Parlagfu Amb5 allergénjére reagáló fehérek
  97,5-a DR2.2 nem reagáló 22 DR2.2 Amb6,
  Der1 (poratka allergénje) és a Der2-vel
  kapcsolatban is találtak hasonlókat.
• TNFa Gyulladási választ közvetítése ? Asztma
  TNFa -308 G/A promóter polimorfizmus az A allél
  magasabb expressziót és TNFa szinttel jár.

32
(No Transcript)
33
16p21

• IL-4R IL-4-nek (és az a alegység az IL-13-nak
  is) receptora ? Atópia, asztma
• Ile50Val (I75V, ha a szignálpeptidet
  beleszámolják) az extracelluláris doménben
  helyezkedik el, valin esetén a receptor erosebben
  köti az IL-4-t. A Glu576Arg polimorfizmus a
  jelátviteli intermedierekhez való kötodést
  változtatja meg. Mindkét esetben a receptor
  felerosödött jelátvitelét tapasztalták. A
  vizsgálatok alapján úgy tunik, hogy az 576-os
  arginin atópiára hajlamosító hatása domináns, míg
  az 50-es valin autoszomális recesszív öröklodést
  mutat. Az egyik vizsgálatban a Glu576Arg
  polimorfizmus nemcsak asztmára hajlamosított, de
  a polimorfizmust mutató asztmásokban a betegség
  tünetei súlyosabbak voltak, így ennek a
  génváltozatnak betegség-módosító hatása is
  feltételezheto.

34
17q11.2

• RANTES, MCP-1, eotaxin Leukociták gyulladáshoz
  vonzása (kemokinek) ? Asztma
• Rantes -403 C/G AEDS, asztma, -28 G/A súlyos
  asztma (Japán és kínai populációk)
• MCP-1 -2518 A/G magasabb MCP-1 expresszió a G
  alléllel.

35
MCP-1 -2518 A/G vizsgálata asztmában és
allergiában. A -2518 allél szignifikánsan
gyakrabban fordult elo asztmásokban, mint
nem-asztmásokban (34,4 vs 21.1)
Szalai C, Kozma GT, Nagy A, Bojszkó Á, Krikovszky
D, Szabó T, Falus A. Polymorphism in the gene
regulatory region of MCP-1 is associated with
asthma susceptibility and severity. J Allergy
Clin Immunol 2001 Sep108(3)375-381.
36
Asztma-gének azonosítása pozícionális
klónozással

• A leszukített, asszociáló területen gének
  keresése adatbankokban
• Gének expressziójának vizsgálata egér tüdoben
  (pl. asztmás vs egészséges)
• Kiválasztott gén(ek) funkcionális vizsgálata

37
FceRIß (MS4A2) CRTH2 (PTGDR) G1651A
(3UTR) (kínai pop.) GSTP1 Val105Ile
(é-európai pop.) CC16 (secretoglobin) A38G
(ausztrál pop.)
38
Chr11q1359,500,000- 60,500,000
kb. 1400 SNP
kb. 4400 SNP
MS4A2 (FceRIß)
GPR44 (CRTH2)
http//www.hapmap.org/cgi-perl/gbrowse/hapmap_B35/
39
Chr11q13 61,850,000-62,050,000
kb.320 SNP
kb. 1000 SNP
cc16
http//www.hapmap.org/cgi-perl/gbrowse/hapmap_B35/
40
pyknonok

• 127,998 egyedi szekvencia motívum
• min. 16 nt. hossz.
• min. 40-szer fordul elo, min. 1-szer CR-ban
• (exon, UTR)
• mozaikos elhelyezkedés
• 1 csak repeat-ekben fordul elo, a többi bárhol
• egymástól mért táv. 18-31 nt. preferált (18-22
  nt)
• 
  miRNS?
• piknonok rev. komplementereinek NCR
  elofordulásaiban
• RNS másodlagos-szerkezet predikció
• 298.000 intergenikus ter.-en
• 80.000 intronban
• átíródik, sense-
  antisense viszonyban 21.000
• piknonnal
• 
  miRNS?

Rigotsus et al. PNAS, April.25, 2006
60-80 nt. hair-pin struktúra
41
FractoSet-ek hierarchikus felépülése
szekvencia-eltérésekkel és fraktál-szekvencián
belüli és közötti pyknon-szekvenciákkal
A pyknonok is meghatározott sorrendben, nagyobb
egységekben rendezodnek?
http//www.fractogene.com/
42
Asztma 11q13 61,850,000-62,050,000 régió
fraktál-szerkezete (FractoGem)
22 db, fraktál-mintázatot kialakító FractoSet
43
Gén - környezet kölcsönhatás példái

• PKU és phenylalanine fogyasztás
• Sarló sejtes anaemia gén - malária
• CCR5 receptor variáns HIV fertozés és West Nile
  virus
• CYP2D6 gén mutáció gyógyszer metabolizmus

44
A környzeti expositiok hatását befolyásoló
genetikai tényezok
Resistens Genotípus
Rizikó szint (alacsony)
Nincs Expositio
Sensitive Genotípus
Resistens Genotípus
2X Rizikó
Expositio
Sensitive Genotípus
4X Rizikó
45
Genetikai betegségeket vizsgálunk
Örökletesség a betegség genetikai faktorok
által meghatározott része
Huntington
Gének
Schizophrenia
Környezet
Rheumatoid Arthritis
Epilepsia
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100

46
Ha önmagában vizsgáljuk az egyes rizikófaktorok
hatása egyenként mérsékelt
ApoE4 Alzheimer Factor Vleiden DVT HLA
autoimmunity InsulinVNTR T1DM HFE
Hemachromatosis CCR5 HIV infection CTLA4 Graves
disease PPARg T2DM NOD2 and 5q31 IBD ApoA5
triglycerides
47
Génexpressziós adatok és a génhálózatok reverz
modellezése microarray adatokból
48
A polymorph variánsok jelentosége

• Egyes nagy penetranciájú allélikus variánsok
  közvetlen okai a betegségnek
• Huntington kór, cystás fibrosis, Duchenne typusú
  izomdystrophia
• Ugyanazon SNP diverz phenotypusban nyilvánulhat
  meg
• mtDNS mutatiok
• Ugyanazon betegség hátterében különbözo gének
  alterációi állhatnak
• Leigh syndroma
• Legtöbb kórkép multigénes - egy adott gén csak
  korlátozott penetranciával befolyásolja a
  betegség tüneteit
• A legtöbb betegség multifaktoriális, ahol a
  környezet is fontos szerepet játszik
• ALS
• Schizophrenia
• Autismus

49
Huntington kór
poliglutamin betegség CAG repeat-ek
50

• APOE genotypus és Alzheimer Kór az egyes
  nucleotid cserék aminosav cserét okoznak
• APOE2 ( C158R) APOE4 (C 112 R)
• Ezek az egyes nucleotid változások signifikánsan
  befolyásolják a betegség
• rizikóját
• APOE4 negative betegnek 9 a rizikója az AD-ra
• APOE4 positive betegnek 29 rizikója (RR 4 - 5)
• Két APOE4 allele még nagyobb rizikót eredményez
  (50 80 évesen), RR 10 APOE2 positive beteg RR
  0.5

51
A polymorph variánsok jelentosége

• Egyes nagy penetranciájú allélikus variánsok
  közvetlen okai a betegségnek
• Huntington kór, cystás fibrosis, Duchenne typusú
  izomdystrophia
• Ugyanazon SNP diverz phenotypusban nyilvánulhat
  meg
• mtDNS mutatiok
• Ugyanazon betegség hátterében különbözo gének
  alterációi állhatnak
• Leigh syndroma
• Legtöbb kórkép multigénes - egy adott gén csak
  korlátozott penetranciával befolyásolja a
  betegség tüneteit
• A legtöbb betegség multifaktoriális, ahol a
  környezet is fontos szerepet játszik
• ALS
• Schizophrenia
• Autismus

52
A polymorph variánsok jelentosége

• Egyes nagy penetranciájú allélikus variánsok
  közvetlen okai a betegségnek
• Huntington kór, cystás fibrosis, Duchenne typusú
  izomdystrophia
• Ugyanazon SNP diverz phenotypusban nyilvánulhat
  meg
• mtDNS mutatiok
• Ugyanazon betegség hátterében különbözo gének
  alterációi állhatnak
• Leigh syndroma
• Legtöbb kórkép multigénes - egy adott gén csak
  korlátozott penetranciával befolyásolja a
  betegség tüneteit
• A legtöbb betegség multifaktoriális, ahol a
  környezet is fontos szerepet játszik
• ALS
• Schizophrenia
• Autismus

53
A dystrophin génben 2836-2838GAG (a 22. exonban)
deletióval rendelkezo családban calpain
deficiencia. A phenotypus extrem enyhe
Pt. 2
Pt. 1.
54
A dystrophin génben 2836-2838GAG (a 22. exonban)
deletió A calpain cDNS-ben nincs mutatio, de
hiányzik ill. csökkent mértékben expressálódik a
protein
55
A polymorph variánsok jelentosége

• Egyes nagy penetranciájú allélikus variánsok
  közvetlen okai a betegségnek
• Huntington kór, cystás fibrosis, Duchenne typusú
  izomdystrophia
• Ugyanazon SNP diverz phenotypusban nyilvánulhat
  meg
• mtDNS mutatiok
• Ugyanazon betegség hátterében különbözo gének
  alterációi állhatnak
• Leigh syndroma
• Legtöbb kórkép multigénes - egy adott gén csak
  korlátozott penetranciával befolyásolja a
  betegség tüneteit
• A legtöbb betegség multifaktoriális, ahol a
  környezet is fontos szerepet játszik
• ALS
• Schizophrenia
• Autismus

56
80-90 - sporadikus (SALS)10-20 - familiaris
(FALS)20-a a FALS eseteknek SOD1 mutatioFALS -
általában autosomalis dominans Juvenilis formák
gyakrabban recessívek
ALS (amyotropiás lateralsclerosis)
57
Amit tudunk?
Typus Öröklés Gén Locus
ALS1 AD 21q22
ALS2 AR 2q33-35
ALS3 AD 18q21
ALS4 AD 9q34
ALS5 AR, XD 15q15.1-21.1
ALS6 16
ALS7 20

• A betegség kezdete 45 év
• Több férfi érintett, mint no
• Nem ismerünk hajlamosító környezeti tényezot
• Nincs etnikai ill. földrajzi predispozíció

58
SOD1

• 88 mutatio
• 77 substitutio
• 3 insertio
• 2 deletio

59
Amit gondolunk

• Esetlegesen szerepet játszó gének
• APEX (apurinic/apyrimidine endonuclease)
• APOE4
• NEFH (Neurofilament Heavy Subunit)
• NAIP (neuronal apoptosis inhibitory polypeptide)
• EAAT2 (excitatory amino acid transporter)

KEGG Kyoto Encyclopedia of Genes and
Genomes NSDP Nervous System Disease Pathway
60
NAGY KIHÍVÁS
Perifériás vér lymphocyták vizsgálata
neuropsychiátriai genomikai következtetés
61
SCHIZOPHRENIA

• 1 az incidencia a populációban
• A schizophren betegekkel kapcsolatban álló
  egyének között az incidencia magasabb

62
Genotipizálás teljes genom linkage 322 gén az
érintett 2 Mb-on
Expressziós vizsgálat 2545 eltéroen kifejezodo
gén
15 gén (néhány ismert, pl GAD2)
Pathway z value Galactose
metabolism 2.01 Purine metabolism
2.67 Huntington disease 4.77 Regulation
of p27 phosphorylation during cell cycle progr.
3.01
63
450.000 abstract (neuropsychimmune-inflammation)

bibliomics
39,000 bio-molecular kapcsolat 5,400 gén
Cytoscape www.cytoscape.org
64
(No Transcript)
65

• Minden génnél SNP LOD score és gén expresszió
  kombináció
• Z-score.
• Minden gén Z érték és a szomszédos Z értékek
  kapcsolása
• a hálózat összes csomópontja, ami gtZ küszöb

66
Hét gén
67
(No Transcript)
68
Minden potenciális csomópont gyógyszertarget
molekula
69
A komplex öröklodés rejtélye Autismus

• Az autismus az alábbi 3 tünetcsoporttal
  jellemzett neuropsychiatriai syndroma
• Kommunikációs/Nyelvi Zavarok
• Kóros szocialis interactiok
• Restrictive, repetitive viselkedés
• Kezdet 3 év alatt
• Az egyik leggyakoribb genetikus
  neurodevelopmentalis
• rendellenesség
• Relative Risk testvérekben 50
• Általánosan magas genetikai kockázat, de sok gén
  érintett

70
Az autismus coexistenciája egyébneurodevelopmenta
lis betegségekkel
Autismus nemcsak egyetlen tünet A
viselkedészavarok széles spektruma A phenotypus
pontosítása, endophenotypus mgh. dönto (pl. az
érzelmek megfigyelésének hiánya az autizmus
egyik endophenotypusának)
OCD
AUTISM
Epilepsy 30
Rare disorder 10
Social behavior
Language
71
Autism genomics
72

• Strong correlation with AUTISM
• Isodicentric chromosome 15 (Idic15)
• (duplications of the multi-disorder
  critical region of 15q1114)
• Maternal inheritence
• 1. Lymphoblast cell lines derived from
  individuals with both autism and Idic15.
  array-based comparative genomic hybridization
• 2. Whole-genome expression profiling 112
  transcripts significantly dysregulated
• UPREGULATION ubiquitin protein ligase E3A (UBE3A
  15q11q13), HERC2
• DOWNREGULATION APP and SUMO1
• NEURONAL APOPTOSIS dysregulation of
  ubiquitination genotoxicity

73
Baron et al Human Molecular Genetics, 2006,
151-17
CGH
Centroid hierarchia clustering
74
UBE3A upregulation at both mRNA and
protein level
75
Contribution to understanding mechanism of
autism based on these data
dysregulated ubiquitination
neuronalis apoptosis (ko csökkent
motorikus aktivitás)
ubiquitin-like
inappropriate reduction in apoptosis ?
76
A komplex genetika feltételei

• Nagy mintaszám
• Kollaboráció
• Homogén populáció
• A phenotypusok, endophenotypusok precízebb
  újra definiálása (tünetek kezdete, képalkotó
  eljárások)
• Új analitikai módszerek, több tízezer SNP
• Teljes genom vizsgálatok (CGH, expresszió)
• Candidate pathway analysis