1
Frühzeitige Hepatitis C-Therapiebei
Suchtpatienten
time to change the rules?
2
Fakten zur Hepatitis C (HCV)

• Weltweit ca. 170 Mio. Menschen infiziert, in
  Europa ca. 4 Mio.
• HCV für die meisten Non-A-Non-B-Hepatitiden
  verantwortlich
• Mögliche Folgen Dekompensation,
  Leberzellkarzinom
• Bei i.v. Drogengebrauchern heutzutage
  Todesursache Nr. 2
• (nach Überdosis)

3
HCV-Inzidenz
in verschiedenen Gruppen
0,4 0,5

• Blutspender

1,0
Medizinisches Personal
Dialysepatienten
10 25
Haemophile
i.v.-Drogenabhängige
4
HCV-Prävalenz weltweit 2,2
hoch moderat niedrig sehr niedrig gt3 2-2,9
1-1,9 lt1 Nordafrika Osteuropa Westeuropa N
ordeuropa (Ägypten) Asien N/S-Amerika GB unsa
ubere therapeutische Illegaler
Drogen- Injektionen missbrauch
5
Epidemiologie
Prävalenz

• Allgemeinbevölkerung 0.4 - 0.63 (Palitzsch et
  al. 1999, Thierfelder et al. 2001)
• Heroinabhängige 62 - 98 (Backmund et al.
  2001, Backmund et al. 2003, Reimer et al. 2005)
• 500 000 600 000 Opioidabhängige in Europa sind
  HCV- infiziert (Nalpas et al. 1998)

6
HCV-Prävalenz bei Heroinabhängigen
Reimer et al. CID 2005 40 (suppl5)S373-378
7
Risikofaktoren im ivDU-Bereich

• Gemeinsames Benutzen von Nadeln (needle
  sharing Stark et al. 1997, Hagan et al. 1999,
  Manson et al. 2000, Cook et al. 2001)
• Gemeinsames Benutzen von dem gesamten Equipment
  (Bertisch-Möllenhoff et al. 2000, Haltmayer et
  al. 2000, Hagan et al. 2001, Hahn et al. 2002,
  Thorpe et al. 2002)
• Spritzenaustauschprogramme schützen vor HCV nicht
  so effektiv wie vor HIV (Hagan et al. 1999,
  Manson et al. 2000)

8
Krankheitsverlauf
restitutio ad integrum
75 80
20 25
Entwicklung einer Leberzirrhose 25
Chronischer Verlauf
Mögliche Folgen

• Dekompensation
• Leberzellkarzinom

Zweithäufigste Todesursache bei Opiatabhängigen
Nach Tod durch Überdosis
9
Therapieziele
HCV-Therapie

• Maximale dauerhafte Virussuppression/-elimination
• Verminderung von Leber-Folgeerkrankungen
• Minimierung extrahepatischer Manifestationen
• Einschränkung der Ausbreitung
• Verbesserung der Lebensqualität

10
Basisdiagnostik
vor Therapiebeginn
Nach Berg Hepatitis C. Diagnostik und
Therapieverlaufskontrolle
11
Diagnostik
Laborkontrollen während der Therapie
12
Diagnostik - Leberbiopsie
Nach Zeuzem et al. 2004, Leitlinien DGVS
13
Diagnostik - Leberbiopsie
Grading (Entzündungsaktivität) Score Periportale
oder periseptale Mottenfraßnekrose 0-4 Nekrose 0-6
Lytische Nekrose, Apoptose 0-4 Portale
Entzündung 0-4
14
Diagnostik - Leberbiopsie
Metavir-Score

• Staging (Fibrosegrad) Score
• Keine Fibrose 0
• Portale Fibrose, ohne Septen 1
• Portale Fibrose, einige Septen 2
• Portale Fibrose, viele Septen 3
• Zirrhose 4

Nur aussagekräftig, wenn die Gewebeprobe
mindestens 2 cm lang ist und mindestens 11
komplette Portalfelder enthält.
15
Diagnostik - Leberbiopsie
Reale Häufigkeit der Durchführung
Daten aus online-AWB, N 326
16
Evolution der Hepatitis C-Therapie
Heilungschancen früher und heute
1990 2004
17
Indikationsstellung
HCV-Therapie allgemein

• Eine Hepatitis C-Therapie mit PEG-IFN-a-2a ist
  indiziert bei erwachsenen Patienten mit
  chronischer Hepatitis C, deren Serum
  HCV-RNA-positiv ist, einschließlich Patienten
  mit- normalen Transaminasen- kompensierter
  Leberzirrhose- eingeschränkter Nierenfunktion-
  stabiler HIV-Begleitinfektion

Fachinformation Pegasys Juni 2007
18
Aktueller Stand der Therapie

• Pegyliertes Interferon-a
• 1x/Woche
• ?
• Ribavirin
• Genotyp- und gewichtsadaptiert
• 800 1200 mg / die

19
Vom Natur IFN zum pegylierten IFN
20
Wirkspiegel
Zeuzem S. et al., Seminars in Liver Disease /
Volume 23, Supplement 1, 2003
21
Ribavirin
Wirkungen

• Virustatikum, Antimetabolit
• Guanin-Nukleosidanalogon
• Hemmt virale Polymerase und führt während der
  Nukleinsäuresynthese zum Kettenabbruch
• Beeinflusst das Cytokinprofil und damit die
  Aktivität der Killerzellen
• Nur in Kombination mit Interferon wirksam !!!

22
Grundsätzliches zur Hepatitis C Standardtherapie
Ausgangs - HCV RNA Bestimmung
Therapiestart Peg IFN RBV
Woche 4 HCV RNA Bestimmung negativ RVR (rapid
virological response)

• Woche 12 HCV RNA Bestimmung lt 2 log Stufen
• negativ EVR (early virological response) Stopp

Therapie Ende Genotyp 2 (3)
Woche 24 HCV RNA Bestimmung
negativ EOT (end of treatmant)
Woche 48 HCV RNA Bestimmung
Therapie Ende Genotyp 1 (4)
Erfolgskontrolle HCV RNA Bestimmung Woche 24
nach EOT negativ SVR (sustained
virological response)
23
Diagnostik
Erfolgskontrollen während der Therapie
NIDDK. Chronic hepatitis C current disease
management.
24
Responseverhalten
25
Therapierfolgsaussicht

• Je rascher und länger die HCV RNA- Negativität
  im Behandlungsverlauf erreicht ist, desto
  sicherer ist der Therapieerfolg !

26
Therapieerfolg
Prädiktor Virusfreie Zeit unter Therapie
Virusfreie Zeit
7
Virusfreie Zeit
6
Virusfreie Zeit
5
4
log HCV RNA
3
2
Nachweisgrenze lt 10 IU/ml
1
0
0
4
12
24
36
48
60
72
Wochen
27
Therapieoptimierung Genotyp 1
Standard 48 Wochen
60Standard
Voraussetzungen

• Viruslast bei Therapiestart lt 800.000
  IU/ml
• Zirrhose diagnostisch ausgeschlossen
• Keine Ribavirin-Dosisreduktion
• HCV-RNA lt 10-30 IU/ml nach Woche 4
  (TaqMan, TMA)

10Verkürzung
30Verlängerung
Berg, Roche Hepatitis Tag 2006
28
Therapieverkürzung
GT1 Schnell-Ansprecher
100
91
88
Therapiedauer 24 Wochen
80
Therapiedauer 48 Wochen
60
Heilungsraten bei Schnell-Ansprechern nach Woche
24 und 48 vergleichbar.
44
SVR ()
40
23
20
0
Nicht Schnell-Ansprecher
Schnell-Ansprecher
Schnell-Ansprecher HCV-RNA lt 50 IU/ml nach
Woche 4 Baseline HCV-RNA lt 800,000 IU/ml
fixe Dosis PEGInf 180 µg / Woche
Jensen D, et al., Hepatology, Vol. 43, No.5, 2006
29
Was ist mit Patienten ohne RVR?
nach Expertenmeinung ca. 30 ???
Extended Treatment Duration for Hepatitis C Virus
Type 1 Comparing 48 versus 72 Weeks of
Peginterferon-Alfa-2 plus Ribavirin Berg et al.
Gastroenterology, Volume 130, No.4, Pages
1086-1097 (2006) Zur Erzielung hoher SVR- und
geringst möglicher Relapsraten bieten sich für
Patienten ohne RVR verlängerte Therapiezyklen
an Multizentrische prospektive offene
randomisierte Studie zur Überprüfung des
Einflusses einerTherapieverlängerung auf
SVR,Relapsrate und Verträglichkeit bei GT-1
Patienten
30
Wie sind die Erfahrungen mit Suchtpatienten ?

• Bisher wenige Daten aus klinischen Studien
• Häufig Ausschluss aus Studien
• Warum ?

31
Besonderheiten bei Drogenabhängigen

• Hohe Komorbidität
• Suchtpersönlichkeiten
• Fragliche Therapietreue
• Zusätzliche Schädigungen (Alkohol, illegale
  Drogen, Medikamente)
• Koinfektion mit z.B. HIV
• Re-Infektionsgefahr

32
Therapiestudien mit ivDU (SVR)
18/50
18/50
21/76
40/120
33
Therapieerfolg bei Patienten mit iv-Drogengebrauch

Robaeys et al. Europ. J Gastroenterology
Hepatlogy 2006, 18159-166
34
Therapieerfolg bei methadonsubstituierten
Patienten

Mauss et al. Hepatology 200440(1)120- 4
35
HCV-Therapie bei opiatsubstituierten Patienten
Gründe

• Große Chance auf Virusfreiheit
• Vermeidung von Folgeerkrankungen wie
  Leberzirrhose und Leberkrebs
• Verbesserung des persönlichen Gesundheitsempfinden
  
• Reduktion des Transmissionsrisikos
• Enges Arzt-Patient-Verhältnis unter
  Subsitutionstherapie fördert die Compliance und
  ermöglicht ein optimales Nebenwirkungs-management.
  
• Erfolgreiche Hepatitis C-Therapie führt zu
  Steigerung der Patientenmotivation die
  Drogensucht zu überwinden.

36
Therapieentscheidung
Welche Patienten?

• Patienten mit stabilem Verhältnis zu Arzt und
  Drogenberater
• Patienten mit Eigenmotivation nach Aufklärung
• Patienten mit stabiler HIV-Begleitinfektion
• Auch Patienten mit Angststörung, Depression und
  schizophrenen Psychosen

37
Therapieentscheidung
Wann?

• Während Substitution oder stationär während der
  frühen Entwöhnung
• Frühestens 6 Monate nach Abstinenzbeginn
• Nach sozialer Stabilisierung
• Nach Sistieren des Beikonsums und stabiler
  Betreuungssituation
• Nach psychopharmakologischer Einstellung der
  psychiatrischen Komorbidität

38
Historie der Empfehlungen

• Suchtkranke sind von der Behandlung
  ausgeschlossen (NIH 1997 EASL 1999)
• Drogenabhängige sollen therapiert werden (NIH
  2002)
• Therapie während Substitution empfohlen
  (Expertenrunde RKI BMGS 9/2003)
• Therapie nach 6 Monaten Karenz als
  kann-Empfehlung (DGVS 2004)
• i.v.-Drogenabusus ist keine absolute
  Kontraindikation (EASL 2005)
• 2006 Neuer Konsens der DGS wird im Rahmen des 7.
  Interdisziplinären Kongresses für Suchtmedizin
  verabschiedet

39
Take home
HCV und Sucht

• Heroinabhängige sind Hochrisikogruppe
• Höchste Neuinfektionsrate
• Hauptinfektionsquelle
• Sehr hohe Prävalenz
• Hepatitis C die größte Bedrohung für
  Heroinabhängige- kann behandelt werden, am besten
  im Setting der Substitution
• ? Gewinnung von Daten sehr wichtig !!!