ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA

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ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDADCESAR GARCIA
CASALLASMEDICINA INTERNAFARMACOLOGIA CLINICA
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Problemas

• Confirmar el Diagnóstico.
• Investigar, establecer la causa.
• Terapia Warfarina, Heparina, ASA.
• Corto tiempo vs Largo tiempo.

3
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4
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5
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6
MEDIO INTERNO
Hemostasia
Agregación. Este mecanismo puede ponerse en
marcha por varias vías metabólicas. El ADP y el
TXA2 liberado por las plaquetas tiene un papel
fundamental en la activación de la agregación de
más plaquetas. Si la lesión es pequeña, es
reversible.
LA PLAQUETA
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Enfermedades de la hemostasia

• Síndromes hemorrágicos
• Hemostasia primaria
• Alteraciones cuantitativas de las plaquetas
• Trombocitopenias
• Alteraciones funcionales de las plaquetas
• Defectos extrínsecos
• Enfermedad de von Willebrand
• Defectos intrínsecos
• Alteraciones de agregación-secreción
• Hemostasia secundaria
• Déficit de factores de la coagulación
• Hemofilias
• Síndromes hipercoagulables
• Adquirida
• hereditaria
• Defecto de proteínas anticoagulantes naturales

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Estudio básico de hemostasia para síndromes
hemorrágicos

• Recuento de plaquetas
• Tiempo de sangría
• Tiempo de protrombina
• Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA)

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(No Transcript)
14
Tiempo de Sangría
15
FXII? FXIIa FXI ?FXIa
FIX
FVIIa FT FL Ca
FX
FIXa FL Ca FVIIIa
TP
FXa FL Ca FVa
16
FXII? FXIIa FXI ?FXIa
FIX
FVIIa FT FL Ca
FX
FIXa FL Ca FVIIIa
TTPA
FXa FL Ca FVa
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Enfermedades hemorrágicas

• Hemostasia primaria
• Alteraciones cuantitativas de las plaquetas
• Trombocitopenias
• Alteraciones funcionales de las plaquetas
• Defectos extrínsecos
• Enfermedad de von Willebrand
• Defectos intrínsecos
• Alteraciones de agregación-secreción
• Hemostasia secundaria
• Déficit de factores de la coagulación
• Hemofilias

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• SINDROMES HIPERCOAGULABLES

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ESTADOS HIPERCOAGULABLESDefinición

• Alteración de los mecanismos hemostáticos que
  predisponen a la trombosis (BCSH).
• Desarrollo de trombosis espontánea o de gravedad
  desproporcionada al estímulo, fenómenos
  tromboembólicos recurrentes o que aparecen a edad
  temprana (USA).
• Tendencia a desarrollar trombosis como
  consecuencia de factores predisponentes que
  pueden ser genéticos, adquiridos o ambos.

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Investigación

• HC
• Historia Familiar
• Medicamentos (hormonas).
• Evento Reciente.
• Examen Físico.
• Factores de Riesgo

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ESTADOS HIPERCOAGULABLES
Factor V LeidenProtrombina 20210AProteina C
deficiencyProteina S deficiencyAntitrombina
deficiencia Plaqueta Pagajosa
Antifosfolipid Anticuerpos MalignidadInmobilizac
ionCirugíaEmbarazoEstrogenosHiperhomocisteinem
iaHeparina-inducida Trombocitopenia
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Factores de riesgo asociados a trombosis Arterial
y/o Venosa

• Venosa Arterial

• Diabetes
• Tabaquismo
• Hipertensión
• Hipercolesterolemia
• Hipertrigliceridemia
• Postoperatorio
• Traumatismo
• Cáncer
• Embarazo
• Insuficiencia cardíaca
• Síndrome nefrótico
• Edad
• Anticonceptivos orales
• Obesidad

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S. HIPERCOAGULABILIDAD HEREDADA

• Resistencia a la PCa (FV Leiden)
• Alteraciones de AT-III
• Disminución (tipo I)
• Disfunción (tipo II)
• Alteraciones de PC (tipo I y II)
• Alteraciones de PS
• Aumento de Protombina (G20210A)
• Alteraciones de la Fibrinolisis
• Alteración de plasminógeno (disminución y
  disfunción)
• Disminución de activadores del Plasminógeno, etc.
• Hiperhomocisteinemia

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(No Transcript)
25
S. HIPERCOAGULABILIDAD HEREDITARIOSPrevalencia y
riesgo de trombosis
Prevalencia () Prevalencia ()
Población general Trombosis venosa Riesgo relativo de trombosis
Deficiencia AT 0.02 0.5-1.0 25-50
Deficiencia PC 0.2-0.3 3.0 10-15
Deficiencia PS ? 3.0
FV Leiden 2-15 20-50 8
PT G20210A 1.0 7-8 3.0
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Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)
Activador
Ca
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Resistencia a la acción de la proteina C activada
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1. FV-Leiden

• Principal causa de SH 20 de eventos clínicos
  (AT, PC y PS 5) factor de riesgo
• PC activado inhibite F Va and F VIIIa.
• Incapacidad del PCA de inhibir el complejo Va,
  VIIIa debido a una mutación del FV
• Heterozigotos 5-10 veces más rx TE.
• Homozigotos 50-100 veces.

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Resistencia a la Proteína C Activada (RPCa)
Daño Vascular
VI
VE
XII colágeno XIIa
Calicreína PK HMWK
Sist. PC
FT VII VIIa
VIIa-FT
VIII
XI XIa HMWK
Ca2
IXCa2 IXa-VIIIa
V
XIII XIIIa
Ca2
X Xa-Va Protombina
Trombina Fibrinógeno
Fibrina Fibrina estable
Ca2
Ca2
30
Resistencia a la Proteína C Activada (RPCa)

• 20-25 de las trombosis venosas (Casos
  selecionados)
• Mutación en el gen del FV (FV Leiden)
• G1691A
• A A A C C
• Pca Trombina
• FV Leiden
• Menos sensible a la degradación por PCa
• Actividad procoagulante normal

Gen FV, crom 1, 25 exones
COOH
H2N
Arg Arg Glu
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Características principales de la RPCA
hereditaria (FV Leiden)

• Herencia Autosómica dominante
• Valores en sujetos afectados Heterocigotos Razón
  PCA baja
• Homocigotos Razón PCA muy baja
• Síntomas trombóticos Trombosis venosa profunda
• Factores predisponentes Embarazo, cirugía, ACO,
  etc.
• Prevalencia
• Población general 0-15 (Chile ? 1-2?)
• Pacientes no seleccionados 4.8
• Pacientes seleccionados 20.1
• Riesgo relativo de trombosis 8
• lt50a, historia familiar, TV recurrente, ausencia
  de factores adquiridos

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Resistencia a la Proteína C Activada (RPCa)

• Pruebas de coagulación
• TTPA paciente PCa
• TTPA paciente
• Paciente
• pool normal
• En TAC oral Plasma del paciente diluido en
  plasma deficiente en FV
• Detección de la mutación en el gen del FV
  (G1691A)
• Amplificación de segmento génico y estudio con
  enzima de restricción (MnI I)
• PCR alelo específica
• Valores según Lab.

gt 2,1
gt 0,58
33
Factor V Leiden
Patrón PM
Producto PCR
Hetero- cigoto G/A
Homo- cigoto A/A
Normal G/G
300
267 bp
200 bp
200
163 bp
100
67 bp
37 bp
34
2. Deficiencia de Protein C

• Causa común (aumento TE con la edad).
• Necesidad de TM de la pared del endotelio .
• Heterozigotos 50 del nivel normal
• Homozigotos Neonatos nacen con niveles
  indetectables (trombo microvascular de la piel
  CID necrosis purpura fulminans).

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3. Deficiencia de Protein S

• Co-Factor NO Enzimático para PC
• Se une al TM-PC.
• Similares propiedades de PC.
• Dos formas Libre en plasma y unida a la proteina
  C4b (60). Solo la forma libre es Co-factor de
  PCA
• En algunas ocasiones es dificil medir PS
• Al igual que PC puede ser adquirida enfermedad
  hepática, Warfarina, embarazo, cancer, CID y
  Quimioterapia

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4. Deficiencia de Antithrombin III

• Causa común (incidencia 1/2000 1/5000
  heterozigotos 50 TVP) Cambios cuantitativos y
  Cualitativos. (Adquirida CID, cirrosis).
• Se une a una trombina inactiva, Factores IXa, Xa,
  XIa and XIIa (Complejo AT/heparina - frecuencia
  de inhibición 1000-veces aumentada).
• No necesariamente un factor de riesgo debe estar
  presente en heterozigotos para desarrollar TE.
• Incidencia aumentada conla edad 80 a los 55
  años.

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Factores inhibidos por el sistema de la ATIII
Daño vascular
VI
VE
XII colágeno XIIa
Calicreína PK HMWK
VIII
FT VII VIIa
VIIa-FT
XI XIa HMWK
Ca2
IXCa2 IXa-VIIIa
V
sist.ATIII
XIII XIIIa
Ca2
X Xa-Va Protombina
Trombina Fibrinógeno
Fibrina Fibrina estable
Ca2
Ca2
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Anticoagulantes naturales disminución o
disfunción

• Múltiples mutaciones y deleciones descritas
• ATIII Antígeno 0,8-1,3 U/ml
• Funcional 87-125
• PC Antígeno 0,7-1,6 U/ml
• Funcional 72-142
• PS Total gt 0,58 U/ml

Tipo I Déficit proteína Tipo II Alteración
funcional
39
5. Protrombina anormal (PT G20210 A)

• Común.
• Incrementa los niveles de protrombina aumentando
  la formación de Trombina
• Diagnóstico Técnicas de DNA-PCR .

40
Mutación G20210A del Gen de la Protombina
5
3

• Gen de Protombina, 14 exones G20210A
• Síntesis de Protombina
• (mayor nivel en plasma 30)
• Búsqueda PCR y digestión con Enzima de
  restricción (Hind III) Nested PCR
• Prevalencia Europa 1,7- 3 (Pacientes GG82,
  GA18, AA0)
• Chile 1-2.5
• Asociación con trombosis venosa y tromboembolismo
  pulmonar
• 3-6 veces el riesgo de T. venosa (
  asociado a ACO)

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PT G20210A
Homocigoto mutado A/A
Heterocigoto mutado G/A
Normal G/G
300
270 bp
200
148 bp
100
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Características principales de la mutación
G20210A del gen de la protrombina

• Herencia Autosómica dominante
• Valores en sujetos afectados Heterocigotos
  110-130
• Homocigotos gt130
• Síntomas trombóticos Trombosis venosa profunda
• Factores predisponentes Embarazo, cirugía, etc.
• Prevalencia
• Población general 1 (Chile ? 1)
• Pacientes no seleccionados 7.1
• Pacientes seleccionados 16
• Riesgo relativo de trombosis 3
• lt50a, historia familiar, TV recurrente, ausencia
  de factores adquiridos

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Síndrome de Plaqueta Pegajosa

• Holliday y Mammen 1983 ACV I. Adulto joven
• Autosómica dominante
• Formas plaquetas Redonda o inactiva 10
• Dendrítica o Activación intermedia 80
• Extendida y diseminada o Activación máxima 10
• Estudio actual por agregometría
• Patologías con Hiperagregabilidad DM, Síndrome
  nefrítico, fobrosis quística, anorexia n.
• Elevación Factor 4-plaq, TXA2,
  B-tromboglobulina.

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Síndrome de Plaqueta Pegajosa

• Especialmente en Trombosis Arterial (IAM, AIT) y
  recurrencia a pesar del uso de Warfarina.
• Dx Hiperagregabilidad
• Epinefrina 11, 1.1, 0.6 mcM/ml
• ADP 2.3, 1.2, 0.6 mcM/ml
• Trasmisión de la luz 100 agregación
• 3 Formas
• Tipo I Hiperagregabilidad Epinefrina y ADP
• Tipo II Hiperagregabilidad Epinefrina
• Tipo III Hiperagregabilidad ADP
• Si utiliza ASA, debe suspenderla por 14 días
  previo al examen

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Síndrome de Plaqueta Pegajosa

• Dx sugestivo
• Hiperagregabilidad (1 conc) e historia de
  trombosis. Repetir la prueba
• Dx confirmado
• Hiperagregabilidad (2 conc). Repetir la prueba.
• Hiperagregabilidad (2 conc) e historia de
  trombosis.
• Recomendaciones
• Pruebas similares en más de una oportunid
• Hallazgos deben desaparecer con ASA
• Hallazgos deben reaparecer cuando se suspenda ASA
  por 15 días
• Realizar las demás pruebas de hipercoagulabilidad
• Pruebas en eventos agudos Repetir en 4 a 9 meses

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Adhesión y agregación plaquetariaTratamiento

• ASA

GPIIb-IIIa Fibrinógeno
Plaqueta
GPIb-IX FvW
GPIa-IIa
Endotelio dañado
47
Polimorfismos de las glicoproteínas de membrana
plaquetaria, como factor de riesgo de Enf.
coronaria

• Plaquetas contribuyen al trombo arterial
• Adhesión mediada por proteína adhesivas (GP)
• GP plaquetarios son polimórficas
• Sistemas antigénicos (HPA-1, -6)
• Asociación con trombosis arterial

I. miocardio Normales GPIa C807T
1,5-2 Santoso S y
cols GPIIIa HPA-1b 22 12
p 0,01 Pereira J y cols GPIb? VNTR
D Murata M y cols 4
isoformas A-D D más grande T número de
GPIa
48
Homocisteína (Hcy)

• Aminoácido tiól
• No esencial
• Intermediario en el metabolismo de la Metionina

49
(MTHFR)
50
Hiperhomocisteinemia y Trombosis

• Daño directo del endotelio
• Disminución de expresión de la Trombomodulina
• Disminución de actividad de la PC
• Aumento de actividad de FV
• Aumento de la actividad plaquetaria

51
Homocisteína Plasmática (pHcy)

• Aumenta
• Hombres, Edad, Tabaquismo, Café, Alcohol (exceso)
• Defectos genéticos del metabolismo
• Medición
• Cromatografía líquida de alta presión (HPLC),
  ELISA
• Homocisteína total (8,8 0,3 µM/L)
• Tratamiento
• Acido fólico

Homocisteína
Acido fólico
52
5,10 Metilentetrahidrofolato Reductasa (MTHFR)

• Mutación C677T Ala Val
• (PCR y
• enzima de restricción)
• MTHFR termolábil
• de Homocisteína
• plasmática (pHcy)
• Factor de riesgo de Trombosis

53
Hiperfibrinogenemia
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Factores de riesgo se potencian

• Ejemplos
• Riesgo relativo de
• Factor de riesgo trombosis arterial
• FV Leiden 2,5
• Obesidad 3,7
• FV Leiden Obesidad 19,3

55

• S. HIPERCOAGULABILIDAD
• Hereditarias
• Adquiridas

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S. HIPERCOAGULABILIDAD ADQUIRIDA

• Condiciones predisponentes
• Cirugía, trauma,
• Inmovilización prolongada
• Edad avanzada
• Uso de anticonceptivos orales
• Embarazo, puerperio
• Terapia de reemplazo hormonal
• Cáncer, enfermedades mieloproliferativas

57

• S. HIPERCOAGULABILIDAD ADQUIRIDO
• Ac antifosfolípidos (aFL)
• Ac Inducidos por heparina (AcIH)

58
(No Transcript)
59
(No Transcript)
60
b2GPI
Patrón de PM b2GPI kDa

200 97 68 50 43 29
61
(No Transcript)
62
Pruebas Diagnósticas

• ELISAs de fase sólida

• Anticoagulante Lúpico

• Citometría de flujo

63
aCL clásico
64
Anticoagulante Lúpico (AL)
Prolongación de Pruebas de Coagulación
65
(No Transcript)
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S. HIPERCOAGULABILIDAD HEREDITARIOSCausas

• Frecuentes
• Factor V Leiden
• Mutación G20210A del gen de la protrombina
• Homocigocidad para mutación C677T de la MTHFR
• Raras
• Deficiencia de antitrombina
• Deficiencia de proteína C
• Deficiencia de proteína S

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INACTIVACION DEL FACTOR Va POR PCA
1
306
NH2
A1
A2
COOH
Ca2
2183
NH2
A3
C1
C2
COOH
PCA
1
306
Arg 506
A1
NH2
COOH
Ca2
2183
A3
C1
C2
NH2
COOH
68
Factor V Leiden
PCA

• L D R R R I Q
• CTG GAC AGC CGA GGA ATA CAG
• CTG GAC AGC CAA GGA ATA CAG
• L D R Q R I Q

506
1.691
PCA
69
(No Transcript)
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Estudio de laboratorio de trombofiliaQué
pruebas?

• Ensayo funcional (actividad cofactor heparina
  anti-Xa)
• Ensayo funcional (cromogénico con veneno de
  serpiente)
• Ensayo funcional (inespecífico)
• Antígeno total o libre
• Método basado en TTPA con o sin plasma deficiente
  en FV. Confirmación de resultados () con
  genotipo de FV.
• Genotipo
• Pruebas dependientes de FL para ACL (KCT y dRVVT)
  y anticuerpos anticardiolipinas
• HPLC, inmunoensayo

• Antitrombina
• Proteína C
• Proteína S
• Resistencia a la PCA
• Mutación G20210A de PT
• Anticuerpos antifosfolípidos
• Homocisteína

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Quienes estudiar

• Jóvenes lt 50 años, TE recurrente, sitio inusual,
  TE con Warfarina.
• No estudialr en el episodio agudo (inhibidores de
  la coagulación pueden estar disminuidos).
• Ideal Estudiar 6 semanas después del EA.
• Pacientes con Warfarina PC PS son Vit K
  dependentes, pueden estar bajos falsamente).

72
GRACIAS