Der fiebernde Patient- bakterielle und mykotische Infektionen

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Der fiebernde Patient- bakterielle und mykotische
Infektionen

• Heinz Burgmann
• Innere Medizin I
• Klinische Abteilung für Infektionen und
  Tropenmedizin

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FRAGEN

• Welche Keime?
• Wann beginne ich zu therapieren?
• Welche Untersuchungen?
• Welche Substanzen verwende ich für die empirische
  Therapie?
• Wann und welche Antimykotika?
• Prophylaxe?

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(No Transcript)
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FEBRILE NEUTROPENIE
60
50
Infektionen gesamt
schwere Infektionen
Infektionen/100 Tage
80
40
Bakteriämien
Prozent
60
30
40
20
20
10
29
71
69
31
0 - 99
100 - 499
500 - 999
gt 1000
1973
1993
Granulozytenzahl
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(No Transcript)
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Warum ändert sich das Keimspektrum?
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Vormarsch der Gram-positiven!

• Mukositis
• Katheter
• Chinolonprophylaxe

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ESBL
Extended Spectrum ß-Laktamase
Extrem Schwierig ßerechenbare-Lebewesen
Extrem Schwer ßehandelbare-Lebewesen
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ESBL Definition

• Gruppe plasmid-kodierter ß-Laktamasen
• unterschiedlicher genetischer Hintergrund (TEM,
  SHV, CTX-M)
• unterschiedliches Substratspektrum
• Gemeinsamkeit
• Inaktivierung von ß-Laktamantibiotika
• Ausnahme Carbapeneme (Imipenem, Meropenem,
  Ertapenem)

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(No Transcript)
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Wenn ESBL identifiziert wird gilt Keim als
resistent gegen alle Cephalosporine, Penicilline
und Aztreonam
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Quinolone, Aminoglykoside und Trimethoprim-Sulfmet
hoxazol sollen nicht für die initiale Therapie
einer schweren Infektion mit ESBL verwendet
werden
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ESBLTherapie

• Carbapeneme
• Ertapenem MdW. Da kein Druck auf Pseudomonas
• Meropenem/Imipenem hoch wirksam

Ramphal-R, CID 2006S164
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Weitere Therapieoptionen bei ESBL

• Piperacillin/Tazobactam
• Tigecyclin
• Fosfomycin
• Pivmecillinam
• Nitrofurantoin

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Pseudomonas aeruginosa bei der Neutropenie
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P. aeruginosaSchlagwörter

• Häufiger Gram-negativer Erreger nosokomialer
  Infektion (28.7 der nosokomialen Infektionen)
• Dritter hinter E. coli und Klebsiella
• Case-Fatality Rate gt 20
• Rasche Progression der Erkrankung
• Wenige wirksame Substanzen
• Resistenzentwicklung unter der Therapie

El Amari, CID 2001
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Antipseudomonas Antibiotika

• Antipseudomonas-Penicilline
• Piperacillin
• Pipi/Taz
• Cephalosporine
• Ceftazidim
• Cefepime
• Cefpirom
• Carbapeneme
• Aztreonam
• Aminoglykoside
• (Chinolone)

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Outcome and early prognostic indicators in
patients with a hematological malignancy admitted
to the intensive care unit for a life-threatening
complication. Benoit-D Crit Care Med 2003
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Infection Control and Hospital Epidemiology 2003
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Outcome and early prognostic indicators in
patients with a hematological malignancy admitted
to the intensive care unit for a life-threatening
complication. Benoit-D Crit Care Med 2003

• Bakteriämie ist mit besseren Outcome assoziiert
• In Widerspruch zu früheren Publikationen, aber
• Oftmals fehlt Definition der Pneumonie bzw. aller
  Infiltrate werden als Pneumonie eingestuft
• Oftmals nicht zwischen bakterieller Infektion und
  invasiver pulmonaler Aspergillose bzw. CMV
  unterschieden
• Oftmals schwierig zwischen infektiös und
  nicht-infektiös zu unterscheiden
• Auch bei einigen nicht-immunsupprimierten
  Patienten auf der ICU war Prognose bei
  Infektionsnachweis pulmonaler Infiltrate besser

Honar Cherif et al. Support Care Cancer 2007
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Wann beginne ich mit einer antimikrobiellen
Therapie?
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FEBRILE NEUTROPENIEBeginn der empirischen
Therapie

• Orale Temperatur einmalig gt 38.2C
• oder innerhalb 1 Std. mind. zweimal gt 38.0C
• Granulozytenzahl lt 500/µL oder lt1000/µl mit
  erwartetem Abfall auf lt 500/µL
• Kein Hinweis auf nicht-infektiöses Fieber
• Malignom, B-Symptomatik
• Transfusion von Blutprodukten
• Arzneimittelreaktionen (Drugfever)

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..muss ich nicht noch diagnostische
Untersuchungen machen?
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Klinische Untersuchung

• Haut-und Schleimhäute
• Eintrittsstellen zentraler oder peripherer
  Venenzugänge, Punktionsstellen
• Obere- und untere Atemwege
• Urogenitalsystem
• Abdomen und Perianalregion
• Messung von RR, Puls und Atemfrequenz
• Orientierende neurologische Untersuchung

PEG 2004
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Diagnostik bei Fieber und NeutropenieBildgebende
Untersuchungen

• Lungenröntgen
• Abdomensonographie
• CT-Thorax, Abdomen
• MRI

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Pneumonie und Neutropenie

• Nur 30 der neutropenischen Patienten mit
  Infiltrat reagieren auf eine Standard-
  antimikrobielle Therapie
• Pneumonie ist die ungünstigste Infektion des
  neutropenischen Patienten
• Tritt bei etwa 20 der neutropenischen Patienten
  auf
• C/P nicht sehr hilfreich

Neuburger S et al. Ann Hematol 2006 85 345
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Pneumonie und NeutropeniePathophysiologie

• Neutropenie
• Defekte der Chemotaxis und Phagozytose
• Zerstörung der Haut- und Schleimhaut
• Einige Chemotherapeutika (Bleomycin, Busulfan,
  Cyclophosphamid, MTX, Taxene) sind pulmonal
  toxisch interstitielle Pneumonitis

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Die Erreger der Pneumonie
Rolston K. Curr Opin Oncology 200113218
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Spezifische Diagnose bei der neutropenischen
Pneumonie Pitfalls

• Verminderter inflammatorischer Response
• Klinische und radiologische Zeichen zu Beginn oft
  minimal
• Geringe Sputumproduktion
• BAL oft nicht diagnostisch
• Nachgewiesene Erreger Kolonisation?
• Invasive Eingriffe limitiert (Thrombopenie)

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C/P und Immunsuppression

• Niedrige Sensitivität in der Frühphase
• 20 von PJP bei AIDS werden nicht erfasst
• 90 der IPA sind röntgennegativ
• 60 neutropenischer Patienten haben trotz neg.
  C/P Infiltrate im CT Zeitgewinn von 4 Tagen!!!

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Problem RadiologieThe House of God

• If the radiology resident
• and the BMS both see
• a lesion
• on the chest X-ray there
• can be no lesion there.

Samuel Shem
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Das Röntgen
CT
Logan PM. Chest 1995 1081283
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Mikrobiologische Diagnostik

• Obligat
• Blutkulturen
• Bei Indikation
• Dysurie Urikult
• Diarrhoe darmpathog. Keime, Clostr. diff.
• Haut/SH Abstriche, Biopsie
• Neurologie Liquorzytologie- und kultur

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Ursachen eines anhaltenden Status febrilis trotz
Antibiotikatherapie

• Nichtbakterielle Infektionen
• Bakterien sind resistent
• Auftreten einer sekundären Infektion
• Drug fever
• Katheterinfektion, Abszeß
• ? Abfiebern kann bei ß-Lactamantibiotika erst
  nach 4-5 Tagen eintreten

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Kriterien für Niedrigrisikopatienten

• Neutropeniedauer (lt 500/µl) von max. 5 Tagen zu
  erwarten
• Kein Hinweis auf ZNS-Infektion, schwere Pneumonie
  oder Venenkatheterinfektion
• Keine Zeichen von Sepsis oder Schock
• Keine ausgeprägten abdominellen Beschwerden
• Keine intravenöse Supportivtherapie erforderlich,
  keine Dehydratation
• Keine Notwendigkeit der ständigen oder
  engmaschigen Überwachung
• Orale Antibiotika möglich
• Keine Chinolonprophylaxe/therapie (innerhalb 7 d)
• Patient bewußtseinsklar

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Risikoeinteilung und Therapieoptionen bei
Patienten mit febriler Neutropenie
Risikogruppe Patientencharakter Behandlungsoption
Niederes Risiko Kurze Neutropenie (lt 7d) Solider Tu mit konventioneller Chemotherapie Keine Komorbidität Klinisch stabil bei Fieberbeginn Ambulante parenteral oder enterale antibiotische Therapie
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Risikoeinteilung und Therapieoptionen bei
Patienten mit febriler Neutropenie
Risikogruppe Patientencharakter Behandlungsoption
Moderates Risiko Moderate Dauer der Neutropenie (7-14d) Solider Tu Klinisch stabil mit geringer Comorbidität Frühes Ansprechen auf initiale Therapie Initial parenteral, stationär, Gefolgt von frühzeitiger Entlassung und ambulanter, parenteraler oder oraler Weiterführung der Therapie
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Risikoeinteilung und Therapieoptionen bei
Patienten mit febriler Neutropenie
Risikogruppe Patientencharakter Behandlungsoption
High risk Lange Neutropenie(gt14d) Maligne hämatologische Grunderkrankung oder allogene KMT Substantielle Comorbidität Klinisch instabil Stationäre, parenterale empirische Therapie
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Vorschlag für Stufentherapie
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Peneme

• Gruppe 1
• Ertapenem
• Gruppe 2
• Imipenem
• Meropenem
• Doripenem
• Gruppe 3
• CS-023 wie Gruppe 2 MRSA

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Doripenem (Doribax)
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Glykopeptide

• Tagesdosis
• Vancomycin 3 6 g
• Teicoplanin 0.8 1.2 g
• Dalbavancin
• Oritavancin
• Ramoplanin

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Linezolid

• Erstes Oxazolidinon, interferiert mit dem 70 S
  Initiierungskomplex
• Wirksam gegen S.aureus (inkl. MRSA) S.epidermidis
  (inkl. MRSE) S.faecalis E.faecium Streptokokke
  n
• 2 x 600 mg IVPO Dosissteigerung ?
• Cave Thrombozytopenie, Neuropathie
  Serotonin Syndrom

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Tigecyclin

• Glycylyclin, Derivat von Minocyclin
• Aktiv gg. Gram-positive inkl.MRSA, VRSA, VRE,
  PRSP Gram-neg. Erreger
• Ausscheidung über Harn und Faeces
• HWZ 8 Stunden
• Dosis 50 100 mg ?
• UAW Übelkeit, Erbrechen, Schwindel

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Daptomycin

• Streptomyces roseosporus 1980 - Lilly
• Zyklisches Lipopeptid mit Aktivität gegen
  Gram-positive Kokken (VRE)
• Wirkmechanismus Insertion und Depolarisation der
  Bakterien membran, daher keine Kreuzresistenzen
  zu erwarten
• Lange HWZ 8 Stunden, renale Ausscheidung, hohe
  Eiweißbindung
• Cave Myolyse

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Antimikrobielle Therapie
Tazonam 3-4 x 4.5g
Cefrom/Maxipime 3 x 1-2 g
Zienam 3 x 1g
Optinem 3 x 1g
Aminoglykoside Genta 3-5 mg/kg/KG Biklin 15 mg/kg/KG
Glykopeptide Nur bei ausgeprägter Mukositis (WHO 3,4)
Zyvoxid 2 x 600 mg
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Initialtherapie bei Niedrigrisikopatienten

• Ciprofloxacin 3 x 500mg bzw. Levofloxacin 1 x 500
  mg
• Amoxicillin 3 x 1 g (od. Clindamycin 3 x
  600mg)
• Nach 3-5 Tagen Reevaluation bei ausbleibenden
  Therapieerfolg weitere Diagnostik i.v. Therapie.

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Patient wird unter antibakterieller Therapie
nicht besser.
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Welches Antimykotikum?
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Systemische Mykosen 2008
Caspofungin Micafungin Anidulafungin
Amphotericin B
Fluconazol Vorikonazol Posakonazol
5-Flucytosin
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Aspergillus Antigen Test(Galactomannan)

• Sehr sensitiv (1 ng/ml)
• Blut, BAL, Liquor etc.
• Positiv bereits in frühen Stadien
• Ev. vor den ersten klinischen Symptomen positiv
• 2 konsekutive Seren positiv SensSpez gt 90
• Besonders sinnvoll auf Hämatologie
• Achtung bei vorhandenen Ak!

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Aspergillus Antigen Test(Galactomannan)

• Falsch positive Ergebnisse
• Piperacillin/Tazo
• Falsch negative Befunde
• Antimykotika
• rasche Ausscheidung

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Amphotericin B-kontinuierlich

• bis 2 mg/kg in 500 ml Glukose über 24h
• Weniger Nebenwirkungen
• Signifikant reduzierte Nierentoxizität
• Gleiche, wenn nicht bessere Wirksamkeit

Eriksson U, BMJ 2001
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LIPOSOMALES AMPHOTERICIN BIndikation

• Dosierung
• AmB 1.0 1.2
• Ambisome 1.0 3.0 5.0
• Amphocil 3.0 4.0
• Abelcet 5.0
• Tagesdosis in mg/kg

• akute Niereninsuffizienz
• Kreatininanstieg ? 3.0 mg/dL unter AmB
• Comedikation mit nephro-toxischen Medikamenten
• Therapieversagen von AmB bei system.
  Pilzinfektionen

adaptiert n. Graninger, Update in Therapeutic
Hypothermia 1999
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CASPOFUNGIN - CancidasEchinocandin

• Wirkmechanismus
• Hemmung der Glukansynthese
• Spektrum
• Aspergillus spp., Candida spp.,
• Amphotericin B-, Fluconazol- und Flucytosin-res.
  Candida spp.
• H. capsulatum, P. carinii
• Resistenz
• Cryptococcus neoformans
• Nebenwirkungen
• Thrombozytopenie, Durchfall, Hypertonie,
  Kopfschmerzen

• Indikation
• Fluconazol- od. AmB-resistente Pilzinfektionen
• Empirische Therapie der febrilen Neutropenie
• Dosierung
• 1 x 70 mg i.v. Loadingdose,
• 1 x 50 mg tgl. i.v. ab Tg2
• keine Dosisanpassung bei Niereninsuff

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Anidulafungin (Ecalta)

• Parenteral, 99 Eiweissbindung
• T1/2 25h
• Verteilungsvolumen 25-30l
• Lineare Pharmakokinetik
• Keine hepatische Metabolisierung
• Geringe bis keine Interaktion
• Plasmatischer Abbau, Exkretion über Feces
• Dosis 200mg/100 mg

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Azole

• Hemmung der Ergosterolsynthese der Pilze
• 1944 Benzimidazol
• 1960s Imidazole, topisch (Clotrimazol)
• 1980s Triazole Fluconazol und Itrakonazol
• 1990s/2000
• Voriconazol
• Posaconazol
• Revuconazol

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VORICONAZOLTriazol

• Wirkmechanismus
• Hemmung der Sterolsynthese
• Spektrum
• C. albicans (Flu-res.), Candida spp.,
  Cryptococcus neoformans, Pseudoallescheria
  boydii, Blastomyces dermatidis, Aspergillus
• Resistenz
• Fusarium spp., Mucor
• Nebenwirkungen
• Hepatische Cholestatse, Sehstörungen, Exanthem
  (selten)

• Indikation
• Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida,
  Aspergillus
• Dosierung
• 2 x 6mg/kg mg i.v. Loading Dose
• 2 x 3 mg/kg i.v. weiter
• hohe Bioverfügbarkeit
• starke hepatale Metabolisierung
• Liquorgängigkeit 50

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Voriconazol

• Gesicherte od. wahrscheinliche Aspergillose
• Tag 1 2x6mg/kg KG
• Tag 2-8 2x3mg/kg KG
• ab Tag 9 2x200 mg
• Empirischer Einsatz
• Tag 1 2x6mg/kg KG
• Tag 2-3 2x3mg/kg KG
• ab tag 4 2x200 mg

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Noxafil (Posaconazol)

• Indikation
• invasive Aspergillose
• Fusariose
• Chromoblastomykose, Myzetom
• Kokzidiomykose
• Dosierung
• 2 x 400 mg/d mit Mahlzeit (Saft)
• 4 x 200 mg/d nüchtern
• Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
• Cave Medikamenteninteraktion

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(No Transcript)
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Sprosspilze (Blutkultur)
ECIL, 2007 ICAAC 2007 (IDSA Guidelines for 2008)
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Ist Prophylaxe sinnvoll?
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Antibakterielle Prophylaxe

• Multimorbidität
• Alter gt 65a
• Ablative Therapie mit
• zu erwartender Persistenz (gt 1 Woche)
• schwerer Neutropenie (Granulos lt 500/µl)

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Antifungale Prophylaxe

• Ablative Therapien mit zu erwartender Persistenz
  schwerer Neutropenien (Granulo lt 500/µl)
• Hochdosierte langdauernde Behandlung mit Cortison
  (gt 25mg Aprednisolon)

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Pneumocystis Prophylaxe

• Hochdosierte, langdauernde Behandlung mit
  Cortison (gt 25mg Aprednisolon)
• Therapie mit Mab Campath
• Therapie mit Temodal

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Zusammenfassung

• Neutropenie führt zu erhöhter Infektanfälligkeit
• Frühzeitige empirische antimikrobielle Therapie
• Vermehrt Gram-positive Bakterien
• Mikrobielle Diagnostik!!
• Antimykotische Diagnostik schwierig Candida,
  Aspergillus
• Neue antifungale Therapien (Caspofungin,
  Micofungin,Voriconazol, Posaconazol)
• Prophylaxe Routine nein- in ausgewählten
  Indikationen ja.