I mitocondri vanno incontro a fusione e scissione

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I mitocondri vanno incontro a fusione e scissione
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DNA MITOCONDRIALE

• 2-10 molecole per mitocondrio
• 16,500 coppie di basi
• codifica per
• 13 subunità proteiche catena respiratoria
• 2 RNA ribosomiali
• 22 tRNA
• Ereditato per via materna
• Va incontro ad un alta incidenza di mutazioni ed
  in seguito a queste si verifica eteroplasmia
  (contemporanea presenza di diversi genotipi
  mitocondriali) che può poi convertirsi in
  omoplasmia (identità di tutte le copie del
  genoma mitocondriale).

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Taylor and Turnbull Nature Rev Genetics
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Trasmissione di malattia mitocondriale tutta la
progenie dei maschi affetti è sana. Tutta la
progenie delle femmine affette è malata
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Frequenti alterazioni riscontrate in malattie
associate a mutazioni del DNA mitocondriale

• Età pediatrica
• alterazioni neurologiche epilessia, miopatie,
  ritardo psicomotorio, atassia, spasticità,
  sordità
• alterazioni cardiache cardiomiopatia
  ipertrofica, aritmie
• alterazioni gastroenteriche vomito, ritardo di
  crescita, disfagia, insufficienza epatica
• alterazioni respiratorie ipoventilazione
  centrale
• alterazioni endocrinologiche diabete,
  insufficienza adrenergica
• alterazioni oftalmologiche atrofia del nervo
  ottico
• alterazioni ematologiche anemie, pancitopenie

• Età adulta
• alterazioni neurologiche cefalea, epilessia,
  miopatie, neuropatie periferiche, demenza,
  atassia,
• diplopia, sordità, disturbi del linguaggio.
• - alterazioni cardiache insufficienza cardiaca,
  cardiomiopatia, arresto cardiaco
• - alterazioni gastroenteriche stipsi, disfagia
• - alterazioni respiratorie insufficienza
  respiratoria, ipoventilazione notturna, polmoniti
• alterazioni endocrinologiche diabete, malattie
  tiroidee e paratiroidee
• alterazioni oftalmologiche atrofia del nervo
  ottico, ptosi palpebrale

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• A list of the clinical guidelines that have been
  generated from our experience of investigating
  and managing patients with mtDNA mutations.
• - Maternal inheritance
• Recognition of classic syndromes for example,
  mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic
  acidosis and
• stroke-like episodes (MELAS) or chronic
  progressive external ophthalmoplegia (CPEO)
• - Recognition of characteristic clinical
  features for example, biventricular cardiac
  hypertrophy
• - Involvement of many organ systems for example,
  diabetes and deafness
• - Specific combinations of symptoms for example,
  strokes and migraine and seizures and ataxia
• - Abnormal clinical or laboratory investigations
  for example, lactic acidaemia in children,
  characteristic magnetic-resonance-imaging
  findings, abnormal muscle biopsy that is
  associated with RAGGED-RED FIBRES or cytochrome c
  oxidase-deficient fibres

RAGGED-RED FIBRES The pathological hallmark of
mtDNA disease that is characterized by the
subsarcolemmal accumulation of abnormal
mitochondria in the muscle fibre, which stains
red with a Gomori trichrome stain.
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MALATTIE ASSOCIATE A MUTAZIONI IN PRODOTTI DI
GENI NUCLEARI CHE SONO ESPRESSI NEI MITOCONDRI
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Il gene codifica per DDP1 (deafness/dystonia
protein-1) una componente del Sistema di
trasporto della membrana esterna
Superossido dismutasi Cu,Zn-dipendente (casi
famigliari di sclerosi laterale amiotrofica)
Fratassina proteina-legante ferro
ATP-ase trasportatrice di rame (presente in molti
altri organelli)
Paraplegina simile a metallo-proteasi
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MITOCONDRI E INVECCHIAMENTO



Accumulo di mutazioni nel mtDNA

Difetti nel mtDNA ereditati

(ROIs e invecchiamento)




Riduzione progressiva Fosforilazione Ossidativa

e produzione di energia




Alterazioni capacità bioenergetiche dei tessuti




Invecchiamento







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Restrizione calorica
Sirtuine (SIRT) Deacetilasi NAD-dipendenti che
regolano la biogenesi dei Mitocondri
(direttamente e attraverso eNOS).
Riduzione utilizzazione glucosio
Aumento componenti catena respiratoria
mitocondriale
Aumento b-ossidazione acidi grassi
Ridotta formazione di ROS