Progetto Nazionale HPV: risultati del trial Dott.ssa Paola Pierotti

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Progetto Nazionale HPV risultati del trial
Dott.ssa Paola Pierotti
PRESIDIO OSPEDALIERO OSPEDALE MAGGIORE Servizio
di Anatomia ed Istologia Patologica Largo B.
Nigrisoli, 2 - 40133 - Bologna
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Epidemiologia dellHPV e del Cervicocarcinoma

• LHPV ad alto rischio è causa necessaria, ma non
  sufficiente, del carcinoma della cervice uterina
  quelli a basso rischio non hanno nessuna
  relazione con il cancro della cervice uterina
  (IARC, 2005)
• Il carcinoma della cervice uterina è un esito
  molto raro di una infezione molto comune (IARC,
  2005)
• Le uniche infezioni rilevanti sono quelle
  persistenti ovvero che durano per diversi anni.
• Il 9 delle donne italiane di età fra i 25 e i 60
  anni è infetta, solo 3 su 1000 hanno una lesione
  precancerosa di alto grado (le uniche per cui sia
  raccomandato il trattamento).
• Il semplice stato di infezione non è una malattia
  per la donna e in più del 90 dei casi non si ha
  nessuna lesione rilevante.

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Considerazioni

• Il test HPV e la citologia in fase liquida
  aumentano la sensibilità nellindividuare lesioni
  di alto grado
• Ma non si può escludere che le lesioni
  identificate in eccesso (o una loro parte) siano
  destinate a regredire

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• Lo screening convenzionale del cervicocarcinoma è
  già molto protettivo.
• La semplice aggiunta di un nuovo test con gli
  stessi intervalli porterebbe plausibilmente a un
  rapporto costi benefici sfavorevole

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• Linfezione da HPV precede di parecchio la
  comparsa di lesioni di alto grado, quando la
  citologia è ancora normale
• Ylitalo, Sorensen, Josefsson et al. Lancet
  20003552194-8
• Carozzi, Ronco, Confortini et al. Br.J. Cancer
  2000, 83 1462-1467.

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STUDIO NTCC
Trial randomizzato multicentrico
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Studio NTCC Trial randomizzato
multicentrico Centri Screening partecipanti
Trento
Padova
Verona
Torino
Bologna
Imola
Ravenna
Firenze
Centro Coordinatore Studio
Viterbo
Centro Coordinatore Test HPV
CSPO 2004
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Centri Partecipanti Programmi Organizzati di
screening

• Piemonte Torino
• Trentino Trento
• Veneto
• Verona e Padova
• Emilia Romagna
• Imola, Ravenna, Bologna
• Toscana Firenze
• Lazio Viterbo

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Obiettivi Trial HPV

• Valutare, rispetto alla citologia
  convenzionale ogni 3 anni, la protezione fornita
  da uno screening basato sulla ricerca molecolare
  dellHPV test
• effettuato ad intervalli prolungati.

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STUDIO NTCC

• Outcome principale confronto della detection
  rate (numero di lesioni trovate per mille donne
  screenate) fra i bracci dopo 3 anni
• Razionale se HPV trova un maggior numero di
  lesioni persistenti e clinicamente rilevanti, nel
  braccio sperimentale dopo 3 anni si devono
  trovare meno lesioni che nel braccio convenzionale

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STUDIO NTCC

• Outcome secondario confronto del numero di
  lesioni trovate nel braccio sperimentale e nel
  braccio convenzionale al reclutamento.
• Razionale in base a ciò che conosciamo della
  storia naturale della malattia, ci aspettiamo di
  trovare un maggior numero di lesioni con il test
  HPV.

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STUDIO NTCC

• Se HPV trova lesioni transitorie, che sarebbero
  regredite, dopo 3 anni avremo di nuovo un numero
  simile di lesioni nel braccio sperimentale e
  convenzionale.
• Dunque lHPV avrebbe prodotto solo sovradiagnosi
  e sovratrattamento.

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FASI DEL PROGETTO

• Convenzionale vs. Sperimentale
• sperimentale fase 1 Test HPV citologia in fase
  liquida (LBC)
• sperimentale fase 2 solo Test HPV
• In entrambi i bracci (convenzionale e
  sperimentale) citologia convenzionale dopo 3
  anni

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Braccio sperimentale

• Test HPV
• Hybrid Capture II ( Digene)
• Solo sonda B (tipi ad alto-medio rischio)
• (16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,59,68)
• Citologia in strato sottile
• Thin Prep (Cytic Corporation) permette
  valutazione citologica e molecolare su un unico
  prelievo

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Donne Eligibili

• Età 25-60 anni
• presentate su invito per un nuovo round di
  screening
• Escluse
• In follow-up dopo citologia o istologia positiva
  o inadeguata
• Trattate per Ca cervicale o SIL negli ultimi 5
  anni
• Isterectomizzate
• Gravidanza
• Randomizzazione individuale dopo consenso a
  entrare nello studio

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Protocollo se HPV

• PRIMA FASE
• Se età gt 35 colposcopia
• Se età lt35 ripete entrambi dopo1 aa se
  citologia negativa (ltASCUS)
• se HPV persiste o citologia colposcopia
• se HPV regredisce intervallo standard

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Protocollo se HPV

• SECONDA FASE
• Indipendentemente dalletà inviate tutte a
  colposcopia.
• Con biopsia e citologia protocolli locali
• Con biopsia e citologia follow-up cito e HPV
  a 1 anno

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Trial NTCC Reclutamento Prima fase
Potenzialmente elegibili (età 25-60, venute per
screening) 61209
Elegibili dopo anamnesi 58700(95.9)
Escluse (anamnesi) 2509 (4.1)
Randomizzate 43307 (77.2)
Non randomizzate 13393 (22.8)
Randomizzate braccio convenzionale 22790 (49.9)
Randomizzate braccio sperimentale 22547 (50.1)
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STUDIO NTCC - Fase I Distribuzione delletà
delle donne randomizzate per braccio
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STUDIO NTCC - Fase I Proporzione di donne
positive allHC2 per gruppi di età Primo test HPV
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STUDIO NTCC - Fase I Proporzione di donne HPV
positive per centro Primo test di ogni donna
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STUDIO NTCC - Fase I Donne 35

• di colposcopie richieste e registrate
• Braccio convenzionale 90,8
• Braccio sperimentale 93,7

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NTCC - Fase IRisultati citologici per braccio.
Tutte le età, tutti I test prima della colposcpia
chi28df 461.45 plt0.0001
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NTCC STUDY PHASE 1 WOMEN 35-60 YRS Sensitivity
and specificity of liquid-based cytology and
human papillomavirus (HPV) in the experimental
arm
CIN3
CIN3
Ronco et alt. J. Natl.Cancer. Inst. 2006 98
765-74
25
NTCC STUDY PHASE 1 YRS 35-60 YRS Detection rate,
positive predictive value (PPV), relative
sensitivity and relative PPV for
histology-confirmed CIN2 vs conventional
cytology ?ASCUS
Ronco et alt. J. Natl.Cancer. Inst. 2006 98
765-74 modified
26
NTCC STUDY PHASE 1 YRS 35-60 YRS Detection rate,
positive predictive value (PPV), relative
sensitivity and relative PPV for
histology-confirmed CIN3 vs conventional
cytology ? ASCUS
Ronco et alt. J. Natl.Cancer. Inst. 2006 98
765-74 modified
27
STUDIO NTCC - Fase I Donne 35-

• di colposcopie richieste e registrate
• Braccio convenzionale 92
• Braccio sperimentale 93

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NTCC - Fase I Donne 25-34aa. Braccio
sperimentale risultati HPV e citologici al
reclutamento
HPV- cytology - HPV cytology HPV cytology - HPV- cytology Tot
4953 (82.52) 321 (5.35) 515 (8.58) 213 (3.55) 6002
A 3 anni
In colpo
In colpo
A 1 anno
29
STUDIO NTCCDelle 515 donne HPV cito-

• 14 sono andate in colposcopia (no CIN2)
• 339 (67.5) sono state ri-testate circa un anno
  dopo

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NTCC STUDY PHASE 1 - WOMEN 25-34 yrs Repeat
Cytology, HPV result and reviewed histological
outcome at follow up for women among women HPV
and cytology ltASCUS at baseline in the
experimental arm.
Ronco et al. Lancet Oncol 2006 7547-55
31
NTCC STUDY PHASE 1 - WOMEN 25-34 yrs Positivity
to Hybrid Capture 2 at re-testing among women
HPV but cytologically normal at baseline.
(1) Adjusted for the other variables in the table
by unconditional logistic regression (2) P value
for the overall effect in classes, obtained by
the likelihood ratio test
Ronco et al. Lancet Oncol 2006 7547-55
32
NTCC STUDY PHASE 1 - WOMEN 25-34 yrs Sensitivity
and specificity for histologically confirmed
CIN2 within the experimental arm.
p0.0067 vs. LBC ASCUS p0.0114 vs. LBC
ASCUS plt0.0001 vs. LBC ASCUS Specificity
significantly increased (plt0.0001) both with 2pg
vs. 1pg cut-off and with both tests vs.
either test referral criterion at follow-up.
Ronco et al. Lancet Oncol 2006 7547-55
33
NTCC STUDY PHASE 1 - WOMEN 25-34 yrs Relative
sensitivity and relative PPV vs. conventional
cytology ? ASCUS.
Ronco et al. Lancet Oncol 2006 7547-55
34
NTCC STUDY PHASE 1 - WOMEN 25-34 yrs Relative
sensitivity and relative PPV vs. conventional
cytology ? ASCUS.
Ronco et al. Lancet Oncol 2006 7547-55
35
NTCC STUDY Recruitment phase II
Potentially eligible (age 25-60, come for
screening) 71596
Eligibile after anamnesis 68846 (96.2)
Excluded (anamnesis) 2750 (3.8)
Randomised 49001 (71.2)
Not randomised 19845 (28.8)
Randomised conventional arm 24402 (49.8)
Randomised experimental arm 24599 (50.2)
G Ronco - CPO
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STUDIO NTCC - II Fase Distribuzione per età e
braccio delle donne randomizzate
chi26df 5.44, p0.49
37
NTCC STUDY - Phase II Proportion of women
positive to HCII by age group First valid test
within woman
G Ronco - CPO
38
STUDIO NTCC - Fase II

• di colposcopie richieste e registrate
• Braccio convenzionale 85
• Braccio sperimentale 88

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Studio NTCC - Fase II Tasso dinvio in
colposcopia
All ages Age 25-34 Age 35-60
N women N women N women N women
Conventional 24402 6738 17664
Experimental 24599 6921 17678
Recommended colposcopies Recommended colposcopies Recommended colposcopies Recommended colposcopies
Conventional 672 242 430
Experimental 1924 903 1021
Referral rate Referral rate Referral rate Referral rate
Conventional 2.75 3.59 2.43
Experimental 7.82 13.05 5.78
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Studio NTCC - Fase II CIN identificati per
braccio ed età
All ages All ages Age 25-34 Age 25-34 Age 35-60 Age 35-60
Conventional Experimental Conventional Experimental Conventional Experimental
CIN I 99 242 34 137 65 105
CIN NOS 1 1 0 0 1 1
CIN II 24 70 8 45 16 25
CIN III 29 50 10 25 19 25
Squamous Inv. Ca 0 2 0 0 0 2
Adeno Ca cervix 1 0 0 0 1 0


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NTCC study - Phase II Relative sensitivity and
Positive Predictive Value for histologically
confirmed CIN2 Experimental vs. conventional arm
  All ages Age 25-34 Age 35-60
Relative Referral rate 2.84 3.64 2.38
Relative sensitivity 2.24 (1.63-3.09) 3.79 (2.26-6.35) 1.44 (0.94-2.21)
Relative PPV 0.77 (0.56-1.04) 0.98 (0.60-1.61) 0.60 (0.40-90)
G Ronco - CPO
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Outcome Detection Rate (CIN2) dopo 3 anni

• Se si osserva una riduzione della DR nel baraccio
  sperimentale (vs. convenzionale) questo prova che
  le lesioni trovate in eccesso al round precedente
  non erano regressive
• Se la DR è molto bassa nel braccio sperimentale
  allora è sicuro usare intervalli prolungati
• Se la diagnosi di CIN2 è complessivamente
  anticipata nel braccio sperimentale
  questosuggerisce un aumento della protezione

G Ronco - CPO
43
Outcome Detection Rate (CIN2) dopo 3 anni

• Al momento non cè evidenza che le lesioni in più
  trovate dallHPV siano clinicamente rilevanti.
• Il test HPV al momento non può essere utilizzato
  come test di screening rischio di sovradiagnosi
  e sovratrattamento!

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Altri outcome

• Valutazione strategie
• Durata del follow up/clearance HPV per età
• Cut-off test HPV
• Tipi virali
• Studi su Banca Biologica
• I fase, II fase e follow-up
• Retesting
• Impatto psicologico

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Londra (Cancer Research UK) J Cuzick
Torino (CPO Piemonte) G. Ronco N.
Segnan A.Gillio-Tos L. DeMarco B. Ghiringhello R.
Volante
Firenze (CSPO) M. Confortini F. Carozzi M.
Zappa A. Iossa
Emilia Romagna C. Naldoni GP. Casadei G.
Collina M. Manfredi P. Pierotti P. Crucitti A.
Bondi P. Schincaglia M. Serafini C. Sintoni R.
Nannini S. Folicaldi
Trento P. Dalla Palma A. Pojer E. Polla
Veneto M Vettorazzi M. Zorzi AR Delmistro D.
Minucci G. Nardo M. Lestani
Lazio S. Brezzi P. Giorgi-Rossi A. Pellegrini
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Ronco G.,Segnan N.,Giorgio-Rossi P.et al, and
the NTCC Working Group. Human Papillomavirus
Testing and Liquid-Based Cytology Results at
Recruitment From the New Techonolgies for
Cervical Cancer Randomized Controlled Trial. J
Natl Cancer Inst 2006 98765-74 Ronco
G.,Segnan N.,Giorgio-Rossi P.et al, and the NTCC
Working Group. Human papillomavirus testing and
liquid-based cytology in primary screening of
women younger than 35 years results at
recruiment for a randomised controlled trial.
Lancet Oncol 20067547-55
Bibliografia essenziale
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Outcome Detection Rate (CIN2) dopo 3 anni

• Se osserveremo una riduzione della detection rate
  nel braccio sperimentale (rispetto alle lesioni
  trovate nel braccio convenzionale) avremo la
  prova che le lesioni in più trovate adesso non
  erano regressive.
• Se la detection rate che osserveremo nel braccio
  sperimentale sarà molto bassa, ciò dimostrerà che
  la protezione offerta dal test HPV è di maggior
  durata rispetto a quella del Pap test.