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Tissu osseux

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Physiologie : r gulation de la calc mie et de la phosphor mie Biologie cellulaire du remodelage Application la physiopathologie La balance OPG/RANK-L r gule la ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: Tissu osseux


1
Tissu osseux
  • Physiologie régulation de la calcémie et de la
    phosphorémie
  • Biologie cellulaire du remodelage
  • Application à la physiopathologie

2
Répartition du calcium dans lorganisme
3
Echanges du calcium
25mmole 1gr
4
Les régulateurs de la calcémie
  • Hormone parathyroidienne
  • Vitamine D
  • Calcitonine
  • Récepteur au calcium
  • Récepteur de la parathormone

5
Vitamine D
  • Source alimentaire et cutanée (hormone)
  • Stéroïde .
  • Métabolite actif synthétisé par hydroxylation
    dans le foie (forme circulante) et le rein
  • Récepteur facteur de transcription (récepteur
    nucléaire), présent dans lintestin et dans
    de nombreuses cellules à un taux plus faible

6
Source et métabolisme de la vitamine D
7
Vitamine D multiples actions potentielles
8
Action biologique de la Vitamine D
  • La forme circulante qui reflète les stocks de
    lorganisme est la 25(OH)D
  • Action biologique est due à la 1,25 (OH)2 D3 qui
    a la meilleur affinité pour le récepteur.
  • La 1a hydroxylase rénale est stimulée par PTH et
    hypocalcémie
  • Augmentation de labsorption intestinale du
    calcium ?? calcémie
  • Augmentation de la différenciation des cellules
    osseuses et autres (cutanées, hématopoïétique)
  • Diminue la transcription de lhormone
    parathyroïdienne

9
Hormone parathyroidienne (PTH)
  • Synthétisée dans les 4 glandes parathyroïdes
  • Hormone polypeptidique 1-84. Seule la partie 1-34
    est nécessaire à laction biologique
  • Agit sur un récepteur à 7 domaines
    trans-membranaire qui est exprimé dans le rein,
    les cellules osseuses,

10
Hormone parathyroidienne
1
10
H2N-
20
30
40
50
60
70
80
COOH
-
11
Activation du Recepteur de la PTH
C
extracelluar
intracellular
12
Action biologique de la parathormone
  • Rein
  • ? hydroxylation en 1 a vitamine D ?
  • ? absorption intestinale du calcium
  • ? réabsorption tubulaire du calcium ?
    diminution calciurie
  • Cellules osseuses ? résorption osseuse
  • Augmente la calcémie

13
Action biologique de la parathormone
14
Régulation des hormones par le taux de calcium
sérique
  • Parathormone synthése ? lors de laugmentation
    de la calcémie grâce à un récepteur du calcium
  • Vitamine D synthése ? lors de la diminution de
    la calcémie (augmentation de lhydroxylase rénale
    due à ? PTH et ?calcémie)

15
Régulation étroite de la sécrétion de
parathormone par la calcémie
Récepteur du calcium exprimé par les cellules
des glandes Parathyroides. ?du calcium
extracellulaire ? ? synthése de parathormone
16
Récepteur du calcium
17
Rôle du récepteur au calcium
  • En labsence de récepteur au calcium
    hypercalcémie indépendante du taux de
    parathormone
  • Activation constitutive du récepteur
    hypocalcémie simulant une hypo-parathyroidie

18
Régulation de la calcémie par la parathormone et
la vitamine D
Ca extracellulaire
19
Régulation de la phosphorémie
20
taux de FGF 23 et phosphatémie ostéomalacie
tumorale
Ablation dune tumeur qui sécrète du FGF23
21
FGF 23
  •  phosphatonine  circulant, ? la phosphoremie
    par son action rénale
  • ? la réabsorption rénale (? co transporteur du
    phosphore)
  • ? absorption intestinale (? production de
    vitamine D active 1-a hydroxylase rénale)
  • Mutation activatrice ou tumeurs
    hypophosphatémiante ? ? production de FGF23 et
    hypophosphatémie sévère
  • Sécrété essentiellement par les ostéocytes

22
Action de FGF 23
  • FGF 23 se lie à plusieurs FGF-R mais ils
    nécessitent un co- facteur, Klotho, pour traduire
    le signal
  • Klotho est exprimé dans le tubule rénale

23
(No Transcript)
24
Klotho et vieillissement
Souris invalidées pour Klotho
Kuoro et al Nature 1997
25
FGF 23 et klotho
  • Les souris invalidées pour FGF23 ont une
    phosphatémie ?et une durée de vie ? identique aux
    souris invalidées pour Klotho
  • Le vieillissement accéléré due à linhibition de
    Klotho est il du à lhyperphosphatémie?

26
Les anomalies du métabolisme minéral sont une
cause de vieillissement prématuré
27
Lablation de la vitamine d active  sauve  le
phénotype des souris FGF 23-/-
Razaque et al FASEB 2006
28
Le tissu osseux
  • Les ostéoblastes et la matrice osseuse
  • Les ostéocytes
  • Les ostéoclastes
  • Le remodelage osseux et ses implications
  • La perte osseuse du vieillissement

29
Matrice organique
95 Collagène I 5 Protéines non
collagèniques Ostéocalcine spécifique
ostéoblaste Dosable dans le sang Témoigne du
nombre dostéoblastes
  • Rôle des protéines non collagènique
  • adhésion des cellules osseuses à la matrice
  • faciliter ou inhiber la minéralisation
  • lier les facteurs de croissance

Nombreux facteurs de croissances
30
Ostéogénése imparfaite, maladie des os de verre
Mutation dans un des deux gènes codant pour le
collagène de type I
31
Matrice Phase minérale
  • 1.2 kg de calcium, 600 gr de phosphore ? rôle de
    réservoir
  • Majorité phosphate de calcium hydraté sous forme
  • de cristal dhydroxy-apatite.
  • Ca 10 (PO4)6 (OH)2
  • Mécanisme de la minéralisation
  • apport de calcium et phosphore grâce à la
    phosphatase
  • alcaline
  • Rôle de protéines non collagèniques
  • Phénomène actif sous la dépendance des
    ostéoblastes

32
Ostéoblaste synthétise et minéralise la matrice
Os minéralisé
ostéocyte
Ostéoïde
ostéoblastes
C. Stromale Pré-ostéoblaste
Moelle hematopoiétique
33
Ostéoblastes différenciation
Cellule mésenchymateuse pluripotente
Phosphatase alcaline Collagène I ostéocalcine
Cellule ostéoprogénitrice
Préostéoblastes
Ostéoblastes Cellules bordantes Ostéocytes
Apoptose
34
ostéoblastes
  • Deux gènes  clefs 
  • Runx2
  • LRP5

35
myocytes
Myo D, MEF2
Cbfa1 / Runx2
ostéoblastes
PPAR?? 2
adipocytes
Cellules souches mésenchymateuses
Sox 9
chondrocytes
36
Rôle de Runx 2dans la différenciation
ostéoblastique
  • Délétion du gène chez la souris
  • (pas
  • Délétion du gène chez la souris
  • Arrêt de la différenciation
  • ostéoblastique et absence de tissu ossifié
  • (Cell 1997)

sauvage
Runx 2-/-
37
  • Runx2
  • est exprimé par les cellules stromales, les
    précurseurs ostéoblastiques et les
    chondroblastes.
  • son expression augmente avec la différenciation
    ostéoblastique.
  • induit lexpression des gènes de la matrice
    extra-cellulaire.

?1 collagène I ostéocalcine ostéopontine bone
sialoprotéine TGF-?
Runx 2
OSE1 OSE2
38
ostéoblastes
  • Deux gènes  clefs 
  • Runx2 facteur de transcription indispensable à
    la différenciation
  • LRP5 co récepteur de la voie wnt dont
    lactivation (en inhibant GSK) induit le passage
    de la b-caténine dans le noyau et laugmentation
    de plusieurs gènes de prolifération dont ceux des
    ostéoblastes

39
inactif
actif
Krishnan et al JCI 2006
40
Syndrome ostéoporose pseudogliome (OPPG)
Gong et coll., Cell, Nov 2001, 107 513-523
41
Des mutations  activatrices  dans le gène de
LRP5 sont responsables dune masse osseuse élevée
par augmentation de la formation osseuse
Boyden et coll, NEJM, Mai 2002, 346 1516
42
Lrp -5 Low-density lipoprotein Receptor-related
Protein 5
  • Données de clinique humaine
  • Inactivation du gène Lrp-5
  • ? syndrome ostéoporose pseudogliome (maladie
    récessive )
  • Mutation du gène Lrp-5 empêchant sa liaison à
    son inhibiteur naturel Dkk
  • ? Syndrome de masse osseuse élevée dans une
    famille
  • Données expérimentales
  • Invalidation chez la souris ostéoporose avec
    formation osseuse diminuées

43
LRP5 et formation osseuse
Signal intermittent jamais toujours
Ostéoporose pas de liaison De wnt à lrp5
Osteosclérose Pas de liaison de lrp5 à Dkk
normal
44
Le tissu osseux
  • Les ostéoblastes et la matrice osseuse
  • Les ostéocytes
  • Les ostéoclastes
  • Le remodelage osseux et ses implications
  • La perte osseuse du vieillissement

45
Ostéocytes
  • Représentant 90 des cellules osseuses, emmurés
    dans le minéral et reliées par des canalicules
  • Moyens détude une lignée cellulaire MLO-Y4 et
    des souris invalidés pour certains gènes
    spécifiquement dans le ostéocytes
  • Stade terminale de différenciation des
    ostéoblastes, marqueurs particuliers

46
Les marqeurs ostéocytaires
47
Viabilité et Apoptose des ostéocytes
  • Mécano-senseurs Effet positif des contraintes
    mécaniques
  • Régulateurs du métabolisme phosphocalcique (FGF23
    et PTH-R)
  • et du remodelage osseux (RANKL et sclérostine)

48
Canalicules ostéocytaire et surface osseuse
49
Les ostéocytes cellules sécrétrices
  • FGF-23
  • Sclérostine
  • RANK-L

50
Sclerostin and bone formation
  • Protein expressed only in bone
  • Localized only in osteocytes
  • inhibit bone formation
  • Inhibit LRP5
  • Similar to protein that inhibits
  • BMP

51
inactif
actif
Krishnan et al JCI 2006
52
Mutations inactivatrices de Sost
Homozygotes
Phénotype uniquement osseux ? masse
osseuse Développement Pharmacologique
dinhibiteur pour le traitement de
lostéoporose
Heterozygotes
53
AMG 685 Anti-Sclerostin Monoclonal Antibody
54
Le tissu osseux
  • Les ostéoblastes et la matrice osseuse
  • Les ostéocytes
  • Les ostéoclastes
  • Le remodelage osseux et ses implications
  • La perte osseuse du vieillissement

55
ostéoclastes
56
Ostéoclaste résorption
Compartiment de résorption
matrice osseuse
57
Ostéoclastes
  • Cellule très différenciée
  • Fonction de dégradation extracellulaire dans un
    compartiment entre la bordure plissé et los
    (lysosome secondaire)
  • - Adhésion au tissu osseux
  • - Acidification extracellulaire
  • Sécrétion de protéases actives à PH acide
  • (Cathepsine K)

58
la Resorption Osteoclastique
Cl-
HCO3-
calcitonine
Na
RANKL
H

CAII
H2O CO2 -gt H HCO3-
K
RANK
Na
H
Cl-
Lysosomes
Zone claire
K
aVb3
aVb3
RGD
RGD
Cathepsine K
H
Cl-
matrice osseuse
59
Ostéopétrose densité osseuse élevée due à
déficit de résorption ostéoclastiqueDéfaut de
fonction ostéoclastique ostéopétrose bénigne
Défaut dacidification Absence de canal chlore
Défaut de synthèse de protéase cathepsine K
60
Ostéopétrose humaine récessive maligne
Défaut de resorption ostéoclastique
sévére Insuffisance médullaire Léthale
Coccia et al NEJM 1979
61
Différenciation ostéoclastique
CFU- M
Autres tissus
Tissu osseux
Macrophage phagocytose
Ostéoclaste Résorption extracellulaire
62
Différenciation osteoclastiques
précurseur hématopoïétique
microenvirrnement
ostéoblastes
CFU-M
?
Macrophage Ostéoclaste
63
précurseur ostéoclastique
ostéoclaste
différenciation et fusion
recepteur MCS-F (c-Fms)
RANK
OPG
MCS-F
RANK-L
Hormones et facteurs locaux ?? résorption?
ostéoblaste et leur précurseurs
Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1998
64
Souris transgéniques RANK-/-
RANK-/-
RANK/
Li et al, PNAS 2000
65
Ostéoprotégérine chez lhomme déficience et
traitement
Ostéoporose sévère due à une mutation
inactivatrice dans le gène de lostéoprotégérine
nbreux ostéoclastes
Injection sous cutanée dostéoprotégérine
? Augmentation de la masse osseuse
66
La balance OPG/RANK-L régule la résorption osseuse
TGF-b Estradiol
IL-1b, TNF-a , IL-11 PGE2, PTH, 1,25(OH)2D3
-

OPG
RANK-L
Corticoides PGE2
TGF-b
Différenciation et activité des ostéoclastes
Hofbauer, JBMR, 2000
67
RANKL produit par les ostéocytes contribue à
lostéoclastogénéses
Nakashima et al Nature Med 2011
68
Le tissu osseux
  • Les ostéoblastes et la matrice osseuse
  • Les ostéocytes
  • Les ostéoclastes
  • Le remodelage osseux et ses implications
  • La perte osseuse du vieillissement

69
Tissu osseux
Cortical Trabéculaire Cortical
70
Le tissu osseux est formé de multiples  unités
fonctionnelles 
Os trabéculaire Os cortical
71
Le remodellage dune unité fonctionelle
osseuse dure environ 3 mois
72
Os trabéculaire et cortical activation
différente des unités de remodelage
Renouvellé
Masse
chaque année
Surface
trabéculaire
20
80
25
cortical
80
20
3
Tr
Fréquence dactivation plus grande dans los
trabéculaire que cortical ? os trabéculaire
renouvellement plus important et plus réactif au
changement de la balance
73
Remodellage osseux dépend de communications
entre ostéoblastes et ostéoclastes
  • Activation du remodellage
  • Sécrétion par les ostéoblastes/ostéocytes dun
    facteur (RANK-L) induisant la différenciation des
    ostéoclastes
  • Couplage formation / résorption
  • Libération de la matrice osseuse par les
    ostéoclastes de facteurs de croissance activant
    prolifération et différenciation ostéoblastique

74
Remodellage osseux/communication cellulaire
cellules bordantes préostéoblastes
QUIESCENCE
ostéoblastes
pré-ostéoclastes
RANK-L
FORMATION
ostéoclastes
Pré- ostéoblastes
RESORPTION
INVERSION
?
75
Facteurs de croissance et os
  • Ne sont pas spécifiques du tissu osseux
  • IGF-I, TGF-ß, FGFs, GM-CSF, TGF-ß,, BMPs, (bone
    morphogenic protein)
  • Facteurs solubles produits localement par les
    ostéoblastes et inclus dans la matrice osseuse
  • Maintiennent leur activité biologique par leur
    liaison à des protéines de support
  • Augmentent la prolifération et/ou la
    différenciation et des ostéoblastes

76
Principales cytokines et facteurs de croissance
impliqués dans le remodelage osseux
CFU-M
RANK-L M-CSF
Cellules précurseurs des ostéoblaste
TGFß activé
IGF FGFb BMP
Précurseurs ostéoclastiques
Ostéoblastes
Ostéoclaste
TGFß latent, IGF, FGFb, BMP
77
Le tissu osseux
  • Les ostéoblastes et la matrice osseuse
  • Les ostéocytes
  • Les ostéoclastes
  • Le remodelage osseux et ses implications
  • La perte osseuse du vieillissement

78
Perte osseuse du vieillissement
79
Perte osseuse du vieillissement
  • Débute vers 50 ans et persiste au cours du
    vieillissement
  • Est due à une résorption est plus importante que
    la formation (déséquilibre du remodelage)
  • Les femmes ont un capital osseux plus bas et
    perdent plus que les hommes lors du
    vieillissement (50 vs 30 dos trabéculaire)
  • La perte osseuse nest pas symptomatique

80
Physiopathologie de la perte osseuse du
vieillissement
  • Facteurs endocriniens
  • Hyperparathyroïdie secondaire
  • Carence en estrogènes
  • Diminution des stimulations mécaniques osseuses
    (ostéocytes)
  • masse musculaire diminuée
  • activité physique moindre
  • Diminution de lactivité des ostéoblastes

81
(No Transcript)
82
Vieillissement
83
Communication inter cellulaire dans le tissu
osseux implications
  • Traitement par inhibiteurs de résorption
  • Cercle vicieux des métastases osseuses

84
cellules bordantes préostéoblastes
QUIESCENCE
ostéoblastes
pré-ostéoclastes
Médicament inhibant les ostéoclastes
FORMATION
ostéoclastes
ostéoblastes
RESORPTION
INVERSION
Pas de gain de masse osseuse continu Pas de
renouvellement de la matrice
85
Evolution de la densité osseuse après utilisation
dun inhibiteur de la résorption osseuse durant 3
ans
Contrôle
Ris 5 mg
9
8

7

n 158

6

5
p 0,05 vs. valeur initiale p 0,05 vs.
contrôle

4
Variation moyenne par rapport líinclusion ()
3

2

n 134
1
0
-1
0
6
12
18
24
30
36
Mois
A 6 mois Ris 5 mg vs contrôle 4 (p lt
0,001) A 36 mois, Ris 5 mg vs contrôle 6 (p
lt 0,001)
86
Ostéolyse dun cancer
87
Cellule cancéreuses dans le tissu osseux cercle
vicieux
? Prolifération des cellules cancéreuses
RANK-L cytokines
?

? TGFß activé
IGF FGFb BMP
TGFß latent, IGF, FGFb, BMP
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