pPNET e DSRCT ENTIT

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pPNET e DSRCT ENTITÀ ANATOMO-CLINICHE AUTONOME
MEDITERRANEAN SCHOOL OF ONCOLOGY I TUMORI DEI
TESSUTI MOLLI ROMA 24-25 OTTOBRE 2005

• ALEXIA BERTUZZI
• DIPARTIMENTO ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA
• ISTITUTO CLINICO HUMANITAS

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SMALL ROUND CELL TUMOURS.small round cells
with regular round nuclei containing finely
dispersed chromatin and inconspicuous nucleoli
and a narrow rim of clear or
pale cytoplasm

• SARCOMA EWING/pPNET (peripheral primitive
  neuroectodermal tumor)
• DSRCT (desmoplastic small round cell tumor)

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pPNET e DSRCT

• specifiche e ricorrenti traslocazioni geniche
• ruolo diagnostico della traslocazione
• presenza costante del gene EWS
• significato oncogenetico e/o patogenetico dei
  prodotti chimerici

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pPNET e DSRCT IMMUNOFENOTIPO

• pPNET/EWING
• CD99
• CITOKERATINE-
• DESMINA rare
• MARKERS NEURALI

• DSRCT
• CD99 rare
• CITOKERATINE
• DESMINA
• MARKERS NEURALI -

COLORAZIONE PAS POSITIVA IN pPNET/EWING
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CARATTERISTICHE CITOGENETICHE

• pPNET t (1122)(q24q12) EWS /FLI1 85
• t (2122)(q22q12) EWS /ERG 10
• t (722)(p22q12) EWS /ETV1 (rara)
• t(1722)(q12q12) EWS /E1AF (rara)
• t(222)(q33q12) EWS /FEV (rara)
• DSRCT t (1122)(q13q12) EWS /WT1 93
• CLEAR CELL SARCOMA t(1222)(q13q12) EWS/AFT1
• MYXOID CONDROSARCOMA t(922)(q22q12) EWS/CHN
• MYXOID LIPOSARCOMA t(1222)(q13q12)
  EWS/CHOP

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pPNET e DSRCTEWS GENE

• CROMOSOMA 22q12
• TRASCRITTO DI FUSIONE EWS/FLI1 TRASFORMA IN VITRO
  LE CELLULE NIH3T3
• EWS/ets MODULAZIONE TRSCRIZIONALE E POST
  TRASCRIZIONALE
• TRASCRITTO DI FUSIONE EWS/WT1 INDUCE
  LESPRESSIONE DI PDGF-A
• EWS/WT1 RESPONSABILE DELLA FIBROSI CARATTERISTICA
  DEL DSRCT

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CARATTERISTICHE CLINICHE

• GIOVANI ADULTI
• RAPIDA CRESCITA
• SEDE
• pPNET parete toracica (Askin), paravertebrale,
  parete addominale, testa collo, estremità
• DSRCT addome profondo
• SINTOMATICI
• DIAGNOSI SPESSO TARDIVA
• PROGNOSI INFAUSTA

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APPROCCIO TERAPEUTICO

• MALATTIA SISTEMICA
• TRATTAMENTO MULTIMODALE INTEGRATO
  (CHIRURGIA/RADIOTERAPIA/CHEMIOTERAPIA)
• POSSIBILE RUOLO DELLE ALTE DOSI
• TERAPIA MOLECOLARE/IMMUNOTERAPIA

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pPNET
10
GOOD PROGNOSIS pPNET
Malattia localizzata, periferica, con volume
tumorale lt100 ml
11
POOR-PROGNOSIS

• MALATTIA METASTATICA
• MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA
• SEDE ASSIALE
• MALATTIA REFRATTARIA
• RECIDIVE PRECOCI (lt 24 mesi)
• MARKERS MOLECOLARI ??????
  

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poor-prognosis OS a 2 anni 2-10
BURDACH S, JCO 1993
TERAPIA CONVENZIONALE
CON HD-CT?
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• CARATTERISTICHE BIOLOGICHE ?

ESISTE UN BIAS DI SELEZIONE ?
CHE ANALOGIE CON I PAZIENTI LONG SURVIVAL
RIPORTATI IN LETTERATURA?
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HD-CT nei pPNET/Ewing a cattiva prognosi
Morti tox
OS
Condizionamento
Età
M
Npz
Autore
-
1,5 aa 50
VADRIAC/TBI (8Gy)
18(2-33)
8/17
17
Miser, 1987
6 (23)
4 aa 47 RC
HyperME /-Carbo TBI (13 auto/4 allo)
15(8-31)
7/17
17
Burdach, 1993
2 aa 77 RC (local)
Protocollo P6
17(1.5-36)
12/36
36
Kushner 1995
1/18
2 aa 72 RC
Busulfano/ Melphalan
14(2-30)
11/18
18
Atra, 1997
-
4 aa 27
ME/-Carbo/-TBI
15(0-44)
100
36
Paulussen, 1998
25
7 aaa 25
Auto 26/36 Allo 10/36
15 (4-30)
17/36
36
Burdach 2000
4
5 aa 32 RC
TANDEM ME
19(3-45)
17/28
28
Burdach 2003
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• HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY IN POOR-PROGNOSIS ADULT
  SMALL ROUND-CELL TUMORS
• CLINICAL AND MOLECULAR RESULTS FROM A PROSPECTIVE
  STUDY

Bertuzzi, JCO 2002
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RISULTATI

• RISPOSTA GLOBALE 86 (12/14)
• CR 72 (10/14)
• PR 14 (2/14)
• PD 14 (2/14)
• mediana di sopravvivenza 18 mesi
• mediana di osservazione 83 mesi
• 5/14 (36) RC persistenti

17
(No Transcript)
18
5 LONG-TERM SURVIVORS

• RC pre HDCT

20-25 dei pts trapiantati in I remissione
Kushner BH, 2001
19
CONCLUSIONI

• HDCT miglior trattamento in termini di RR e OS
• nei poor prognosis pPNET (malattia localmente
  avanzata , recidive locali o metastasi polmonari)
• HDCT non indicata nei RMS e DSRCT
• Assenza di correlazione tra detezione del
  trascritto e outcome

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• NESSUN VANTAGGIO DELLA CT ALTE DOSI NEI
  PAZIENTI METASTATICI MIDOLLO E/O OSSO
• Kushner, JCO 2001

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COMPLICANZE TRATTAMENTI HD

• ACUTE
• OSPEDALIZZAZIONE/SUPPORTO TRASFUSIONALE/
• MUCOSITE/INFEZIONI/QUALITÀ DI VITA
• TARDIVE
• LEUCEMIE E MIELODISPLASIE CHEMIO-INDOTTE/
• STERILITÀ/FIBROSI POLMONARE

22
30th Annual Meeting of the European Group for
Blood and Marrow Transplantation Barcelona,
Spain, March 28-31, 2004

• Retrospective analysis on pPNET

Armando Santoro Alexia Bertuzzi Dipartimento
Oncologia ed Ematologia Istituto Clinico
Humanitas
23
DSRCT
24
DSRCT

• PROGNOSI INFAUSTA
• MASSIVA FIBROSI REATTIVA
• SCARSA CHEMIOSENSIBILITA
• ESPRESSIONE di PDGFA INDOTTO da EWS/WT1

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• PROSPECTIVE STUDY OF HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY AND
  AUTOLOGOUS PERIPHERAL STEM CELL TRANSPLANTATION
  IN ADULT PATIENTS WITH ADVANCED DESMOPLASTIC
  SMALL ROUND-CELL TUMOR

Bertuzzi, Br J Cancer, 2003
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APPROCCIO TERAPEUTICO

• SCARSA RISPOSTA ALLA CT CONVENZIONALE
• Farhat, 1996
• TERAPIA INTEGRATA MULTIMODALE INTENSIFICATA
• (ALCHILANTI CHIRURGIA AGGRESSIVA)
• NON UNIVOCO SIGNIFICATO DELLA CHEMIOTERAPIA
  MIELOABLATIVA
• Kushner, 1996
• NESSUNA RP CONVERTITA IN RC DOPO HD-CT
• Bertuzzi, 2003

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PROGETTO SRCT
POOR PROGNOSIS pPNET e DSRCT
28
L E U C A F E R E S I
LOCAL THERAPY
LOCAL THERAPY
LOCAL THERAPY
LPAM BUSULPHANO PBSC
G-CSF
settimana 1 3 6 9 12
16 24
IVE ifosfamide 9000 mg/mq ev, vincristina 2 mg
ev, epirubicina 90 mg/mq Cciclofosfamide 4.5
g/mq L-PAM e Busulphano Melphalan 140 mg/mq e
Busulphano 12 mg/Kg
29
LOCAL THERAPY ??
L E U C A F E R E S I
RANDOMIZZAZIONE GENETICA
G-CSF
1 3 6 9 12
16 24 settimane
IVE ifosfamide 9000 mg/mq ev, vincristina 2 mg
ev, epirubicina 90 mg/mq Cciclofosfamide 4.5
g/mq miniCAPEC ciclofosfamide 4.5 g/mq,
Etoposide 900 mg/mq, Carboplatino 10
AUC L-PAMMelphalan 200 mg/mq Busulphano e
Endoxan Busulphano 12 mg/Kg e Endoxan 120 mg/Kg
30
PROGETTO MOLECOLARE
31
EWS/etsalla dg detettato nel sangue periferico
e midollare nel 25 di pazienti con malattia
localizzata e nel 50 dei casi di malattia
metastaticavalore prognostico (type 1 vs type
2)non esiste una correlazione significativa
tra ricaduta e persistenza del trascritto di
fusione in pazienti in RC persistente
32
BASELINE
LK DISEASE PATIENT STATUS STATUS
PB
BM
1
NA
PD
dead
2
NA
NA
CR
alive 84 months
3
NA
NA
CR alive 90 months
4
NA
PD dead
5
NA
CR alive 67 months
6
NA
CR alive 80 months
PATIENTS
7
NA
CR alive 69 months
8
NA
NA
PD dead
9
PR toxic death
10
PD dead
11
PR toxic death
TIME
positive RT-PCR
negative RT-PCR
33
BASELINE
DISEASE PATIENT STATUS STATUS
FU
PB BM
1
NA
PD
dead
2
NA
NA
CR
alive 84 months
3
CR
NA
alive 90 months
NA
4
PD
dead
NA
PATIENTS
5
CR
alive 67 months
NA
6
CR
alive 80 months
NA
7
CR
alive 69months
NA
8
PD
dead
NA
NA
9
PR
toxic death
10
PD
dead
11
PR
toxic death
TIME
positive RT-PCR
negative RT-PCR
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TARGET THERAPY

• IMMUNOTERAPIA ADOTTIVA
• presenza di un neo-antigene (EWS/ets o EWS/WT1)
• legame alle molecole HLA di I classe
• attivazione della risposta immune specifica
• cellule dendritiche pulsate
• trapianto allogenico
• immunoterapia adottiva non specifica
• espansione di cellule NK
• c-KIT/PDGFR

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TARGET THERAPY DSRCT/PDGFA

• t(1122)(p13q12)
• gene di fusione EWS-WT1
• proteina chimerica attivatore
  trascrizionale di PDGFA
• (massiva fibrosi
  reattiva del DSRCT)

LOOP AUTOCRINO e PARACRINO
STI571
PDFG-R ? e ?
crescita, proliferazione e differenziazione
cellulare
36
Protocol No. CSTI571BIT06 OPEN-LABEL TRIAL OF
GLIVEC (IMATINIB MESYLATE) IN PATIENTS WITH
REFRACTORY DESMOPLASTIC SMALL ROUND CELL TUMORS
(DSRCT) EXPRESSING A MOLECULAR TARGET OF GLIVEC
(PDGF-R AND/OR C-KIT)

OBJECTIVES PRIMARY DEFINE THE TOLERABILITY
AND ACTIVITY OF STI-571
IN TERMS OF OBJECTIVE RESPONSE RATES.
SECONDARY IMPROVEMENT OF OVERALL SURVIVAL
EVALUATION OF C-KIT EXPRESSION ON NEOPLASTIC
CELLS BY
IMMUNOISTOCHEMISTRY
AUTHOR(S) A. SANTORO, A. BERTUZZI
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MINIALLOGENEIC PBSC IN DSRCT
100
Full donor chimerism d 30 50 70
80
aGvHD grade III
extensive cGvHD
60
Tumour volume
40
PBSC miniallo
HDCT
20
SURGERY
Taper CsA
0
months
0
6
8
10
13
16
17
19