BIYOTRANSFORMASYON

1
BIYOTRANSFORMASYON

• Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAG

2
Ders Plani

• Tanim
• Biyotransformasyonun sonuçlari
• Siniflandirma
• CYP Adlandirma sistemi
• Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu
• Biyotransformasyonun gerçeklestigi yapilar

3
Tanim

• Biyotransformasyon, vücut için yabanci maddelerin
  yapilarinin degisiklige ugratilmasidir.

4
FARMAKOLOJIK SONUÇLARI

1. INAKTIF BIR ÜRÜN OLUSABILIR

Fenobarbital
Hidroksifenobarbital
B. AKTIF BIR ÜRÜN OLUSABILIR
1. Ön Ilaç (pro-drug) (inaktif ilaç aktif
metabolit)
Prednizon Prednizolon Kortizon Hidrokortizon Enala
pril Enalaprilat Ramipril Ramiprilat Silazapril Si
lazaprilat
5
B. AKTIF BIR ÜRÜN OLUSABILIR

1. Ön Ilaç
2. Aktif Metabolit (aktif ilaç aktif metabolit)

Kodein Morfin (F) Imipramin Desmetilimipramin
(F) Tioridazin Mezoridazin (F) Diazepam Desmeti
ldiazepam (E) Klordiazepoksit Desmetilklordiazepo
ksit (E) Prokainamid NAPA (E) Fenilbutazon Oksif
enbutazon (E) Propranolol 4-Hidroksipropranolol
(E) Meperidin Normeperidin (A) Aspirin Salisili
k asit (A) Klorpromazin 7-Hidroksiklorpromazin
(A) Lidokain Deetillidokain (A)
6
B. AKTIF BIR ÜRÜN OLUSABILIR

1. Ön Ilaç
2. Aktif Metabolit (aktif ilaç aktif metabolit)

3. Toksik Metabolit
Halotan Trifluoroasetik asit Sulfonamidler Aseti
lli türevler Metoksifluran Florid Asetaminofen
N-asetil-p-benzokinonimin Isoniazid Monoasetilhid
razin Metil alkol Formaldehid formik asit
7
Siniflandirma

• Faz I reaksiyonlari
• oksidasyon
• redüksiyon
• hidroliz
• Faz II reaksiyonlari
• konjugasyon

8
Faz I
Faz II
Eliminasyon
Absorbsiyon
Ilaç
Ilaç
Ilaç
IlaçM
IlaçM
IlaçM-K
IlaçM-K
Ilaç
IlaçK
IlaçK
9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
(No Transcript)
12
Polar Gruplar -OH -NH2 -SH Polar
Baglar CO N-H C-N
13
EPOKSID OLUSUMU VE YAZGISI
Ksenobiyotik
Epoksid redüktaz (seyrek)
KcME
Benzopiren-7,8-diol-9,10-epoksid
EPOKSID TÜREVI
hücredeki makromoleküller(DNA, RNA, proteinler)
enzimatikolmayan yollar
GSH transferaz (glutatyon S-epoksid transferaz)
Epoksid hidrolaz(epoksid hidrataz)
GSH
atilim
yeniden epoksidlenme
glutatyon konjugati
trans-dihidrodiol türevi
atilim
atilim
14
SITOKROM P450 (CYP450) SISTEMI

• Ksenobiyotiklerin yarisindan fazlasi karacigerde
  CYP450 sistemi ile metabolize edilir.
• Endoplazmik retikulumda yerlesmistir.
• Mikrozomal enzimler, karma fonksiyonlu oksidazlar
  diye de adlandirilir.
• Vücutta yaygin dagilim gösterir.

15
(No Transcript)
16
CYP450 ADLANDIRMA SISTEMI
Nelson et al. DNA Cell Biology 121-51, 1993.
CYP3A4
CYP Sitokrom P450 3 Familya (gt 40
sekans benzerligi) A Alt-familya (gt 55
sekans benzerligi) 4 Spesifik gen/enzim
(izozim, izoenzim) CYP mRNA veya protein CYP
gen (italik)
CYP1A1 Sitokrom P450 1A1e ait bilgiyi kodlayan
gen
17
(No Transcript)
18
Biyotransformasyonda en fazla rol oynayan enzimler

• Klinikte kullanilan ilaçlarin
• CYP3A4 55inin
• CYP2D6 25inin
• CYP2C (8, 9, 10, 18 ve 19) 15inin
• CYP1A2 ve CYP2E1 toplam 5inin
  biyotransformasyonunu gerçeklestirir.

19
Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu

• Karaciger mikrozomal enzimlerinin aktivitesinin
  ilaçlar tarafindan artirilmasina enzim
  indüksiyonu, baskilanmasina ise enzim inhibisyonu
  adi verilir.
• Ilaç etkilesimlerine yol açabilen önemli
  mekanizmalardir.

20
Biyotransformasyonun Gerçeklestigi Yapilar

1. Karaciger
2. Gastrointestinal sistem mukozasi ve lümeniMAO,
   mikrozomal ve mikrozomal olmayan enzimler,
   konjugasyon
3. AkcigerlerMAO, KOMT, ADE, enzim çesitliligi
   karacigere yakin, ancak kapasite sinirli
4. Böbreklertubulus epitel hücrelerisülfatla
   konjugasyon