LE ULCERE DI PERTINENZA INTERNISTICA

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LE ULCERE DI PERTINENZA INTERNISTICA

• Agostino Gnasso

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Definizione

• Lulcera è definita come unarea di discontinuità
  della superficie epiteliale
• Lulcera degli arti inferiori è una discontinuità
  dellepitelio squamoso della pelle, generalmente
  localizzata intorno alla caviglia o al piede

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Ulcera cronica

• Lulcera cronica degli arti inferiori è più
  difficile da definire ma in genere si ritiene che
  unulcera persistente per più di 4-6 settimane
  debba essere considerata cronica
• Lulcera diventa cronica quando il processo di
  riparazione è in qualche modo disturbato
  (infiammazione, proliferazione,
  riepitelizzazione, rimodellamento)
• St. aureus, Str. pyogenes, Str. fecalis ed E.
  coli sono micro-organismi che comunemente
  colonizzano le ulcere

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BACKGROUND

• Le ulcere agli arti inferiori sono presenti nel
  3-4 della popolazione oltre i 65 anni di età
• Rapporto MF12
• Croniche
• Ricorrenti

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Eziologia

• 1. Ulcere arteriose - PVD
• 2. Ulcere diabetiche
• 3. Ulcere venose Insufficienza venosa cronica
• 4. Ulcere pressorie
• 5. Ulcere neoplastiche
• 6. Ulcere infettive - TBC, sifilide, HIV
• 7. Ulcere tropicali - leishmaniasi, funghi
• 8. Ulcere ematologiche - Talassemia, leucemia
• 9. Ulcere metaboliche/nutrizionali Def. vit.,
  uremia
• 10. Allergia - farmaci, fotosensibilità, agenti
  chimici
• 11. Puntura dinsetto
• 12. Vasculiti - RA, SLE, poliarterite
• 13. Altro - Pioderma gangrenoso, malattie
  infiammatorie croniche intestinali

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ULCERE DIABETICHE

• Lincidenza di ulcere diabetiche è del 3-7
• Leziologia è
• Neuropatica (45-60)
• Ischemica (10)
• Mista neuroischemica (25-45).

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Epidemiologia

• Il Diabete Mellito è la più comune causa di
  neuropatia
• Le ulcere del piede sono la più comune causa di
  ospedalizzazione nei soggetti diabetici
• Il piede diabetico è difficile da trattare,
  spesso porta ad amputazione ed alla necessità di
  lunghi ricoveri

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Epidemiologia

• Costo 30.000 euro per anno (tra cure e costi
  sociali) nei soggetti amputati
• Dopo lamputazione il 30 perde laltro arto
  entro 3 anni
• Il DM Tipo 2 ha unevoluzione più sfavorevole

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Epidemiologia
Insorgenza dopo circa 10 anni dalla diagnosi di
diabete, sia DM Tipo 1 che DM Tipo 2 Incidenza
circa il 25 dei pz con DM sviluppa una lesione
al piede Incidenza amputazione circa il 5-15
- Amputazione dellarto controlaterale entro 5
anni nella quasi totalità degli
amputati Mortalità dal 45 al 76 dopo 1-4 anni
dallintervento chirurgico
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ULCERE

• Regola del 15
• 15 dei diabetici Ulcera nel corso della
  vita
• 15 delle ulcere Osteomielite
• 15 delle ulcere Amputazione
• Clinical Care of the Diabetic Foot, 2005

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AMPUTAZIONI

• Regola del 50
• 50 delle amputazioni a livello
  transfemorale o transtibiale
• 50 dei pazienti 2a amputazione in ? 5
  anni
• 50 dei pazienti Muoiono in ? 5 anni
• Clinical Care of the Diabetic Foot, 2005

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Ulcere Diabetiche - Eziologia

• 1. Neuropatia diabetica - sensitiva, motoria,
  autonomica
• 2. PVD
• 3. Anomalie della microcircolazione
• 4. Aspetti biomeccanici aumentata pressione
  plantare, callosità, alterazioni morfologiche dei
  piedi
• 5. Altro - ipovisione, immobilità, alterata
  funzione dei neutrofili.

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Ulcere Diabetiche - Eziologia

• Neuropatia diabetica
• Ipotesi
• 1. Microvasculopatia che causa ipossia dei nervi
• 2. Effetto diretto della iperglicemia sul
  metabolismo neuronale
• 3. Alterazione del metabolismo del NO
  vasocostrizione perineurale e danno neuronale.

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Ulcere Diabetiche - Eziologia

1. Neuropatia sensitiva - distale, perdita sensitiva
   simmetrica (dolore, vibrazione, temperatura,
   riflessi),
2. Neuropatia motoria ipotrofia dei muscoli
3. Neuropatia autonomica ridotta idratazione,
   shunt AV che causano aumento del flusso di
   sangue, cute prona a trauma e infezioni

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Neuropatia

• Alterazione dei vasa nervorum?
• Aumento del sorbitolo
• Accumulo intraneurale di AGE (advanced
  glycosylation end products)
• Alterazioni di tutti e tre i sistemi neurologici
  contribuiscono alle ulcerazioni

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Neuropatia diabeticaPossibili meccanismi
patogenetici
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Neuropatia motoria

• Influenza soprattutto le ulcere dellavampiede
• Ipotrofia della muscolatura intrinseca dita ad
  artiglio
• Contratture

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Neuropatia sensitiva

• Inizia distalmente diffondendosi poi con
  distribuzione a calza
• Perdita di grandi fibre sensibilità tattile e
  propriocettiva
• Perdita di piccole fibre sensibilità termica e
  dolorifica
• Solitamente si ha perdita di entrambi i tipi di
  fibra

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Neuropatia autonomica

• La perdita del controllo autonomico inibisce le
  funzioni termoregolatorie e di sudorazione
• Di conseguenza la cute diventa secca, squamosa,
  dura e prona alle lesioni di continuità con
  ingresso di batteri

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Vasculopatia

• 30 volte più frequente nei diabetici
• Calcificazioni della media
• Spesso aumento del flusso ematico con riduzione
  delle proprietà elastiche delle arteriole
• Non è considerata una causa principale di ulcere
  al piede

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Patogenesi 1
Macroangiopatia simmetrica (comparsa precoce e
rapida) Arteria poplitea e rami terminali,
arterie pedidie e tibiali
Polineuropatia Sensitiva Motoria
Autonomica
?
Traumatismi ripetuti
Perdita tono vasomotore con s. da iperafflusso
Microangiopatia (mancanza di circoli collaterali)
?
Alterato carico del peso corporeo
Alterata viscosità ematica
Ipossia tissutale
Ischemia cronica periferica
?
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Patogenesi 2
?

• Immunodepressione
• Capacità fagocitiche cellulari
• Chemiotassi leucocitaria
• In caso di chetoacidosi completa paralisi
  macrofagi e neutrofili

Dermopatia diabetica Diminuzione fibre
elastiche Diminuzione attacco fibrillare alle
membrane basali Aumento processi di
fibrosi-cheratosi
Fragilità cutanea
Lesioni cutanee
Infezioni cutanee
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Caratteristiche cliniche 1

• Piede diabetico prevalentemente vasculopatico
• Claudicatio intermittens
• Dolore a riposo
• Estremità fredde
• Atrofia cutanea
• Atrofia tessuti sottocutanei
• Assenza o ? polsi tibiali e pedidii

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Caratteristiche cliniche 2

• Piede diabetico prevalentemente neuropatico
• Estremità calde e ben irrorate, ma sindrome da
  iperafflusso
• Vene turgide
• Presenza dei polsi
• Deformità articolari distali (dita ad artiglio o
  a martello)
• Osteoartropatia di Charcot
• Pes cavus
• Assenza o ? di tutte le sensibilità
• Anidrosi

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Funzione autonomica nel piede normale
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Disfunzione autonomica e piede diabetico
neuropatico
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Quadri clinici 1
Piede diabetico prevalentemente vasculopatico
Gangrena secca
Ulcera arteritica
Gangrena umida
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Quadri clinici 2
Piede diabetico prevalentemente neuropatico
Ulcera neuropatica o mal perforante plantare
Artropatia neuropatica o osteoartropatia di
Charcot
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Classificazione di Wagner 1
Grado 0 Cute integra. Non lesioni aperte.
Deformità ossee e/o articolari
Grado 2 Lesione estesa ai tendini, ossa ed
articolazioni
Grado 1 Perdita di sostanza superficiale
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Classificazione di Wagner 2
Grado 3 Lesione profonda con infezione dei tessuti
Grado 4 Gangrena secca o umida limitata in
estensione con o senza cellulite
Grado 5 Gangrena tanto estesa da amputare
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Errori comuni nel trattamento del Piede Diabetico
Ischemico

• Sollevare i piedi
• Bagni caldi o bollenti (il calore aumenta la
  richiesta di flusso)
• Effettuare unarteriografia in un paziente
  inoperabile
• Medicazioni poco frequenti (con il rischio di
  crescita batterica nelle medicazioni)
• Bendaggi troppo stretti, tanto da ridurre il
  flusso ematico
• Iperglicemia incontrollata

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Approccio diagnostico-terapeutico infettivologico
Lipsky BA Clinical Infectious Diseases 1997
Pz con piede diabetico
Osso visibile o sondabile?
Rx piede
SI
NO
Negativo
Compatibile con osteomielite
Forte sospetto clinico?
Neuropatia grave?
NO
SI
SI
NO
RMN Leucoscan
Diagnosi di osteomielite
Negativa per osteomielite
Osteomielite probabile

• 2W terapia
• Terapia locale
• Follow up rx per ecludere ev. osteomielite
  misconosciuta

• Biopsia per esame colturale
• Resezione ossea poi atb per 2W
• Atb mirata long term SE non resezione

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Diagnosi eziologica

• Non strettamente necessaria nelle forme lievi
• Molto importante nelle lesioni a rischio di
  amputazione

Tampone superficiale Sensibilità paragonabile
alla biopsia profonda nellapproccio diagnostico
iniziale
Pellizzer G et al, Diabetic Medicine 2001
Biopsia profonda Maggiore sensibilità rispetto al
tampone nelle ulcere di lunga durata (es.
lesioni ancora attive dopo 30 gg di terapia
adeguata)
IL GOAL DELLO STUDIO MICROBIOLOGICO NON E LA
DIAGNOSI MA LIDENTIFICAZIONE DI PATOGENI
RESISTENTI
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Approccio terapeutico 1
Trattamento locale
Trattamento sistemico
Terapia antibiotica
Controllo glicemico Mantenere HbA1c non oltre
7,5-8
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Approccio terapeutico 2
Trattamento sistemico

• Terapia iperbarica
• Ossigenazione diretta dei tessuti
• Vasocostrizione con beneficio su s. da
  iperafflusso e edema neuropatico
• Attività battericida e/o batteriostatica
• diretta sui germi anaerobi attraverso produzione
  di radicali liberi dellO2
• indiretta sugli aerobi attraverso la
  riattivazione dei PMN e dei macrofagi
• Stimolazione dei processi riparativi
• ? proliferazione fibroblasti ? ripristino normale
  collagenosintesi
• Angiogenesi ? neovascolarizzazione
• ? difese contro le infezioni
• demarcazione delle zone necrotiche ? chirurgia
  meno demolitiva
• osteogenesi

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PIODERMA GANGRENOSO
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PIODERMA GANGRENOSO CLINICA

• È una dermatosi ulcerativa cronica, ad eziologia
  sconosciuta, caratterizzata da
• Dolore
• Localizzazione pretibiale
• Papulo-pustola con margini eritematosi ? necrosi
  ? ulcera ? bordi scuri, irregolari, che si
  estendono centrifugamente ? ri-epitelizzazione
  (lulcera guarisce lasciando una cicatrice)
• Lesione singola o multipla, che si espande e può
  confluire

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PIODERMA GANGRENOSO CLINICA

• Quattro forme principali
• Ulcerativa
• Bollosa
• Pustolosa
• Granulomatosa superficiale
• La lesione iniziale è spesso rappresentata da una
  pustola su una base eritematoso-violacea, da un
  nodulo eritematoso o da una bolla
• Successivamente si forma unulcera con bordi
  necrotici

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PIODERMA GANGRENOSO

• Non è frequente
• È cronico
• È ricorrente
• Colpisce soprattutto donne di 20-50 anni
• Il 50 dei pazienti ha una malattia sottostante

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MALATTIE ASSOCIATE CON PIODERMA GANGRENOSO

• 50-70
• Malattie infiammatorie croniche intestinali
  (rettocolite ulcerosa, m. di Crohn)
• Artriti infiammatorie (artriti sieronegative)
• Tumori ematologici (leucemia mieloide acuta e
  cronica, leucemia a cellule capellute, gammapatia
  monoclonale)

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PIODERMA GANGRENOSO PATOGENESI

• Alterazioni immunologiche
• Patergia (la patergia è presente se dopo 24-48
  ore da una iniezione intradermica di soluzione
  fisiologica si forma, nella sede di iniezione,
  una papula o una pustola di diametro gt 5 mm)
• Lesioni iniziali infiltrato neutrofilico
• Ulcera marcata necrosi tissutale con circostante
  infiltrato di cellule mononucleate

42
PIODERMA GANGRENOSO

• Lesione iniziale

43
PIODERMA GANGRENOSO

• Lesione ulcerativa

44
PIODERMA GANGRENSOSO

• Sclerosi tardiva

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VALUTAZIONE DEL PAZIENTE CON SEGNI SUGGESTIVI DI
PIODERMA GANGRENOSO

• Anamnesi ed esame fisico dettagliati
• Biopsia cutanea sterile sufficientemente profonda
  (panniculite)
• Studio gastroenterico ricerca sangue occulto,
  colonscopia
• Studio ematologico emocromo, striscio, se
  necessario biopsia midollare
• Studio sierologico ANA, ANCA, anticorpi
  antifosfolipidi, VDRL

46
PIODERMA GANGRENOSO TRATTAMENTO

• Obbiettivo ridurre linfiammazione
  (corticosteroidi per via locale o sistemica)
• Lesione iniziale terapia locale, tacrolimus o
  triamcinolone al margine della lesione
• Evitare il debridement! Patergia
• A regime prednisone 1gr x 3-5 giorni, valutare
  dopo una settimana ? nessuna variazione ? secondo
  farmaco
• Ciclosporina 10mg/kg/giorno o tacrolimus
• Forme refrattarie terapia steroidea sistemica
  continuata, infliximab 5 mg/kg (ogni 3 settimane)
• Azatioprina 100-300 mg/die

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LICHEN PLANUS
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Lichen Planus
Il Lichen Planus è una reazione di
ipersensibilità che presenta un importante
infiltrato linfocitario nella giunzione
dermo-epidermica. Leziologia è sconosciuta.
Sembra comunque che nella patogenesi del LP sia
importante un meccanismo di tipo immunologico.
49
Meccanismi patogenetici del Lichen Planus. La
malattia è scatenata da un danno dellepidermide.
Questo danno fa sì che alcune cellule
dellepidermide vengano riconosciute come
estranee. Gli antigeni di queste cellule sono
metabolizzati dalle cellule di Langerhans. Gli
antigeni processati inducono la proliferazione
dei linfociti e lattivazione dei macrofagi. I
macrofagi, insieme ai linfociti T, causano la
necrosi delle cellule basali con conseguente
proliferazione dellepidermide e formazione di
corpi fibrillari.
50
B
Il Lichen Planus è uneruzione cutanea cronica
caratterizzata da papule piane, violacee, poste
di solito sulle superfici flessorie dei polsi
(A). Placche o strie biancastre possono anche
presentarsi sulla mucosa orale (B).
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Da un punto di vista istologico, il LP mostra
unipercheratosi compatta, iperplasia
dellepidermide e ipergranulosi a cuneo (A). Lo
strato granuloso è ispessito. Lo strato basale è
distrutto da un infiltrato linfocitario a banda
riccamente cellulato. I linfociti sono
principalmente del fenotipo helper/inducer. I
cunei di cheratinociti appuntiti (a dente di
sega) si addentrano nellinfiltrato
infiammatorio. La sede del danno cellulare è la
giunzione dermo-epidermica. Frammisti
allinfiltrato sono presenti di solito globuli
eosinofili fibrillari che rappresentano
cheratinociti apoptotici (B). Questi corpi si
chiamano in vario modo (apoptotici, colloidi,
Civatte o corpi fibrillari). Le fibrille presenti
allinterno dei corpi apoptotici sono filamenti
di cheratina.
52
POLIARTERITE NODOSA
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POLIARTERITE NODOSA(incidenza 0.6 x 105,
prevalenza 6 x 105 )

• Arterite necrotizzante delle arterie di medio
  calibro, talora di arteriole
• Patogenesi immunocomplessi
• Età media 40-45 anni
• 10-30 associata a HBsAg e/o HCV
• Casi sporadici insorti dopo vaccini o altre
  infezioni
• Non predisposizione genetica nota

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POLIARTERITE NODOSA(criteri classificativi,
almeno 3)

• Calo ponderale gt 4 Kg
• Livedo reticularis
• Dolore testicolare
• Mialgie, astenia, dolore alle gambe
• Mono o polineuropatia

• PA diast gt 90 mmHg
• ? creatinina
• HBsAg
• Arteriografia anomala
• Biopsia arteriosa (PMN nella parete)

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PN vasculite di arteria di medio calibro
56
Livedo reticularis
57
PN dilatazioni aneurismatiche allangiografia
mesenterica
58
CRIOGLOBULINEMIA
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CRIOGLOBULINEMIA MISTA
La Crioglobulinemia mista (CM) è una vasculite
dei vasi di piccolo e medio calibro descritta
come malattia autonoma per la prima volta da
Meltzer e Franklin nel 1966
60

• La Crioglobulinemia deve il nome alla presenza in
  circolo di CRIOGLOBULINE
• Le Crioglobuline sono immunoglobuline sieriche
  che precipitano a temperature inferiori ai 37C e
  si risolubilizzano allaumentare della
  temperatura
• In base alla loro composizione si distinguono tre
  tipi di Crioglobuline
• Tipo I crioprecipitato composto da una sola Ig
  (IgG, o IgA, o IgM)
• Tipo II IgG (autoantigene) IgM monoclonale
  (autoanticorpo con attività di fattore
  reumatoide)
• Tipo III IgG (autoantigene) IgM policlonale
  (autoanticorpo con attività di fattore
  reumatoide)

61
(No Transcript)
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CRIOPRECIPITATO

• DEFINIZIONE
• presenza nel siero conservato a 4C per almeno
  48 ore di precipitato composto da una o più Ig
  che scompare riportando il siero a 37C
• METODO DI RICERCA CRIOGLOBULINE
• separazione siero da sangue (prelevato a caldo) a
  37C per 1-2 h
• conservazione del siero in provetta per 7 giorni
  a freddo ( 4 C)
• precipitazione nel siero di una o più Ig (IgG,
  IgA, IgM)
• valutazione criocrito (percentuale di
  crioglobuline impaccate rispetto al siero totale
  centrifugato a freddo)
• caratterizzazione crioglobuline (ID semplice,
  immunoelettroforesi, immunofissazione ecc.)

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CM ETIOPATOGENESI

• La CM è correlata allinfezione da HCV
• 1989 scoperta dellHCV principale
  responsabile epatite nonA-non B e carcinoma
  epatico
• 1990 Anti-HCV nel 30-54 delle CM
• 1991 HCV RNA nell 86 delle CM

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HCV E MALATTIE

• A) Associazioni sicure
• crioglobulinemia mista
• porfiria cutanea tarda
• B) Associazioni significative
• epatite autoimmune
• linfoma a cellule B
• gammopatie monoclonali

C) Associazioni possibili poliartrite
sindrome sicca polidermatomiosite
fibrosi polmonare diabete mellito
tireopatie carcinoma tiroide
65
CM CLINICA

• TRIADE CLASSICA
• porpora
• astenia
• artralgie

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CM CLINICA
Accanto allimpegno vasculitico cutaneo, la
malattia può colpire tutti gli organi interni ed
in particolare il SNP (multinevrite
sensitivo-motoria), il rene (GNF
membranoproliferativa) e il distretto mesenterico
(vasculite addominale)
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CM TERAPIA

• Asintomatica Nessuna terapia
• Manifestazioni lievi/ moderate Basse dosi di CS
  e/o dieta
• LAC
• porpora, astenia, artralgie, artrite,
• neuropatia periferica sensitiva
• Manifestazioni gravi CS e/o plasmaferesi, e/o
  CFX
• nefropatia, ulcere, neuropatia
• sensitivo-motoria, vasculite
• epatite attiva alfa-INF ribavirina
• Linfoma chemioterapia, eradicazione

NB Tentare di eradicare HCV in tutti i casi