A

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VIEILLISSEMENT NORMAL
POLE C Mars 2009
R. Gonthier
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1. QUELQUES DEFINITIONS 2. THEORIES DU
VIEILLISSEMENT 3. VIEILLISSEMENT
DES GRANDES FONCTIONS 4. STRATEGIES POUR
RALENTIR LE VIEILLISSEMENT 5. VERS LE
VIEILLISSEMENT REUSSI
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• 1. QUELQUES
• DEFINITIONS

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(No Transcript)
5
(No Transcript)
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
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• 2. THEORIES
• DU
• VIEILLISSEMENT

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THEORIE GENETIQUE(déterminées de manière
constante et immuable par le génome)

• ? La plus ancienne description de la sénescence
  cellulaire par Hayflick en 1966 gt Apoptose
• ? Modèle expérimental animal gène de longévité
  de Drosophile (surexpression aiguë ? ? longévité)
• ? Etude généalogique Ex J Calmant, Etude des
  Centenaires
• ? Etude de la capacité à réparer l'ADN
  raccourcissement des télomères non réparés par la
  télomérase (enzyme réparatrice) ? Ex Progéria,
  Trisomie 21, Syndrome de Werner
• ? Etude de polymorphisme de l'apoliprotéine
  Ex forme E2 centenaire, forme E4 DTA,
  maladie CV

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THEORIE DES RADICAUX LIBRES(stochastique
erreurs dues au hasard et non dues au génome)

• ? Décrite dès 1955 par Harmann, l'utilisation de
  l'oxygène génère des radicaux libres qui altèrent
  les structures macromoléculaires de la cellule
  ADN (surtout mitochondrial, erreurs de
  réplication, cassure), protéines (pontage,
  altération), lipides (oxydation des acides gras
  polyinsaturés constituant les membranes
  cellulaires ? modification de la perméabilité).
• ? Cutler en 1972 décrit la relation directe entre
  espérance de vie maximale des primates et leur
  teneur tissulaire en superoxyde dismutase (SOD).
• ? Etude chez souris et drosophiles des effets de
  la surexpression de la catalase obtenue par
  manipulation génique ? augmentation de 30 de la
  longévité.

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THEORIE DE LA GLYCATION NON ENZYMATIQUE

• ? Réaction chimique très lente entre les radicaux
  glucidiques (glucose, pentose) et les acides
  aminés des protéines et des macromolécules à
  demi-vie longue (comme le collagène) réaction
  de Maillard.
• ? Verzar (1957) prouve que l'augmentation des
  pontages (cross-link) entre les fibres de
  collagène provoque une rigidité croissante et une
  résistance à la protéolyse.
• ? L'accumulation de composés terminaux de la
  glycation (advanced glycation end-products ou
  AGE1) entraîne des dysfonctions (cristallin,
  membrane basale) - Ex du diabète.

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THEORIES DU VIEILLISSEMENT

• Glycation Stress oxydatif
• (Radicaux libres)
• VIEILLISSEMENT
• Changement dans
• l'expression des gènes

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AUTRE THEORIE AVEC ROLE SECONDAIRE
NEURO-ENDOCRINIENNE

• ? L'hypophysectomie précoce chez le rat augmente
  la longévité Walford 1969.
• ? Le rôle des grands événements hormonaux
  (puberté, ménopause) sur le cycle de vie.
• ? La théorie du vieillissement hypothalamique
  susceptible de libérer une hormone de mort
  n'a plus cours.

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AUTRE THEORIE AVEC ROLE SECONDAIRE IMMUNOLOGIQUE

• ? Déclin de la surveillance immunitaire assurée
  par les lymphocytes T helper
• ? Augmentation des phénomènes d'auto-immunisation
  et de cancer
• ? Déséquilibre dans la mise en jeu des
  interleukines (? IL2, ? IL6)
• ? Théorie dite du "suicide de rejet"

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AINSI, LE VIEILLISSEMENT PROCESSUS
COMPLEXE ET MULTIFACTORIEL

• Les théories permettent de
• ? Comprendre les raisons de la longévité maximale
  très différente d'une espèce à l'autre
• ? Comprendre le processus de vieillissement très
  inégal d'un individu à un autre
• ? Comprendre le processus de vieillissement très
  inégal d'une capacité fonctionnelle à une autre
  (rein ? absorption digestive)
• ? Comprendre le poids respectif des facteurs
  intrinsèques et des facteurs extrinsèques
  (environnement, mode de vie)
• ? Comprendre l'absence de marqueur biologique
  universel, dégénératif pur, progressif dans le
  temps et purement intrinsèque

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3. VIEILLISSEMENT DES GRANDES FONCTIONS
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Vieillissement cardiaque Vieillissement
artériel Vieillissement pulmonaire Vieillissement
rénal Vieillissement digestif Vieillissement
osseux Vieillissement articulaire Vieillissement
musculaire Vieillissement cognitif Vieillissement
sensoriel et de l'équilibre Vieillissement du
tissu hématopoïétique
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ETUDE DU VIEILLISSEMENT CARDIOVASCULAIRE
DIFFICILE, CAR
? Biais méthodologique confusion entre le
vieillissement physiologique et des
situations très prévalentes avec l'avance en
âge HTA, athérosclérose, facteurs de
risques CV, sédentarité ? Etude
transversale biais de sélection ? Etude
longitudinale rare Baltimore Longitudinal
Study on Aging (BLSA) Framingham Heart Study (?
Facteurs de risques CV)
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VIEILLISSEMENT MACROSCOPIQUE DU COEUR
? Le poids du cœur augmente régulièrement
avec l'âge - ? masse myocardique ?
hypertrophie myocardique concentrique -
Surtout au niveau du VG ? 1 g à 1,5 g/an -
Conséquence de l'élévation de la TA (? de la
précharge) ? Autres modifications -
Dilatation progressive de l'OG - ? racine de
l'Ao - Calcification des sigmoïdes Ao
et de l'anneau mitral
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VIEILLISSEMENT MICROSCOPIQUE DU COEUR
? Réduction du nombre de myocytes fonctionnels
avec dégénérescence basophile de certains
myocytes ? ? de la qualité de collagène (?
de l'interconnexion des fibres de collagènes)
et de la fibrose ? Présence de dépôts
intracellulaires lipofuscine extracellu
laires calcium
substance amyloïde ?
Dégénérescence des voies de conduction (gt ECG
modifié)
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EFFETS DU VIEILLISSEMENT SUR LE CYCLE CARDIAQUE
? ? du temps de relaxation diastolique - Décroi
ssance des capacités de transport du calcium
ionisé (? interaction Ca Troponine) - ? de la
dépense d'énergie en lien avec la rigidité et
l'épaississement du myocarde (en dépit de la
réduction de l'oxydoréduction
mitochondriale) ? ? du seuil ischémique du
myocarde - Décroissance de la densité en
capillaire - Décroissance de la réserve en
oxygène (dysfonction des coronaires en lien
avec l'augmentation de la compliance) ? ?
de l'efficacité des catécholamines
intracardiaques
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EFFETS DU VIEILLISSEMENT SUR L'HEMODYNAMIQUE
CARDIAQUE
1 - Au repos ? Réduction modérée de l'index
cardiaque en lien avec ? masse maigre et ?
consommation d'oxygène au repos ? Stabilité de
la fraction d'éjection Baltimore Longitudinal
Study on Aging Fley. J Appl Physiol
1995 D'où stabilité de la fonction systolique
au repos ? Altération progressive de la
fonction diastolique de repos () - ?
remplissage ventriculaire rapide (protodiastole
- 50 avec avance en âge) - ? contribution
atriale (télédiastole 15 à 30 à 30 ans ?
40 à 45 à 80 ans Miller. Am J Cardiol 1985
- Swinine. Am J Cardiol 1992
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EFFETS DU VIEILLISSEMENT SUR L'HEMODYNAMIQUE
CARDIAQUE
2 - A l'effort ? ? fréquence cardiaque
maximum (- 10 battements / mn / 10 ans gt 30
ans) - Compensation partielle par ? fraction
d'éjection systolique - ? de la sensibilité
avec simulation bêta- adrénergique Davies.
Cardiovasc Res 1996 ? ? compliance VG gt ?
volume télédiastolique - ? pression pulmonaire
avec en // - ? résistances du lit artériel
pulmonaire ? ? vasodilatation artérielle
périphérique d'effort, car - ? élasticité
vasculaire (sédentaire) - ? épaisseur des
vaisseaux
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CONSEQUENCES SUR L'ACTIVITE PHYSIQUE DE LA ? VO2
max
? Réduction dans la capacité à réaliser des
efforts soutenus répétés et de longue durée
(endurance) - Surtout si sujet en bonne santé,
mais antérieurement sédentaire
Schulman. Circulation 1996 ? Réduction dans la
capacité à réaliser des efforts très intenses
(résistance) ? Capacité d'adaptation à une
activité physique intense longue avec
palier progressif
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CONSEQUENCES SUR L'ACTIVITE PHYSIQUE DE LA
DYSFONCTION DIASTOLIQUE
? ? Stase dans l'OG Dyspnée d'effort de
en précoce Fatigabilité à l'effort
crampes Récupération plus longue après
l'effort ? Dilatation de l'OG Risque élevé
de passage en FA à l'effort - rôle
favorisant de l'alcool, de la chaleur
et du stress
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Vieillissement cardiaque Vieillissement
artériel Vieillissement pulmonaire Vieillissement
rénal Vieillissement digestif Vieillissement
osseux Vieillissement articulaire Vieillissement
musculaire Vieillissement cognitif Vieillissement
sensoriel et de l'équilibre Vieillissement du
tissu hématopoïétique
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VIEILLISSEMENT ARTERIEL MORPHOLOGIQUE
? Macroscopiques Dilatation des artères de
gros calibre de type élastique - ? de la
longueur (dolicho artère) ? Microscopiques - E
paississement de la paroi ? média et espace
sous-endothélial - Fibres élastiques de la
média fragmentées et désorganisées - Matric
e extracellulaire ? (collagène) - Epaisseur de
l'intima x par 4 à 10 avec perte de
l'élasticité
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VIEILLISSEMENT ARTERIEL
La courbe de pression artérielle associe deux
composantes essentielles 1 - La pression
artérielle moyenne (PAM) ? P. diastolique 1
/ 3 P. différentielle ? Produit du débit
cardiaque par résistances périphériques ? PAM
augmente jusqu'à 75 - 80 ans, puis décroît
légèrement Landahl. Hypertension
1986
29
(No Transcript)
30
VIEILLISSEMENT ARTERIEL
2 - La pression pulsée (PP) ou différentielle ?
Différence entre pic de pression systolique
(PAS) et pression de fin de diastole ? Dépend
- de la vitesse d'éjection ventriculaire -
de la rigidité aortique - des ondes de
réflexion ? La PP témoin de la rigidité ou
compliance des gros troncs ? surtout aorte
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Augmentation index
Distal compliance (oscillatory)
Older
Younger
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VIEILLISSEMENT ARTERIEL
? La pression pulsée facteurs de
risques CV indépendants de la PAM car
elle traduit - ? PAS source d'HVG - ?
PAD source d'ischémie myocardique ? La PP se
mesure par la vitesse de l'onde de pouls