Richtlijnen voor het vaststellen van werkplekgrenswaarden voor stoffen met weinig gegevens

1
Richtlijnen voor het vaststellen van
werkplekgrenswaarden voor stoffen met weinig
gegevens

• Wil ten Berge

2
ECETOC Scientific Committee

• H. Greim, Duitse MAK-commissie
• C. Money, ExxonMobile
• B. van Ravenzwaay, BASF
• G. Swaen Dow Chemical

3
ECETOC TF members

• W. ten Berge (Chairman) DSM/Consultant
• N. Banduhn Henkel
• D. Caldwell JNJCorus
• J. Dobbie (part-time) Innovene
• P. Dollenmeier Ciba Specialty Chemicals
• A. Flückiger F. Hoffmann-La Roche
• M. Haag-Grönlund AstraZeneca
• R. Jäckh BASF
• M. Newell Bayer CropScience
• J. Rombouts (part-time) Janssen Pharmaceutica
• H. Vrijhof (Secretary) ECETOC

4
Achtergronden

• REACH vraagt om gezondheidskundige grenswaarde
  voor alle te registreren stoffen
• Afleiden MAC-waarde alleen mogelijk in geval van
  uitgebreide dataset.
• Veel stoffen hebben geen uitgebreide data set
• Enige consistentie in de afleiding van
  MAC-waarden is gewenst
• Rekening te houden met beschikbare gegevens en de
  daarbij behorende onzekerheden.

5
Voor wie is advies bedoeld?

• Opstellers van de TGD voor REACH, die de
  afleiding van MAC-waarden aanbevelen
• Industrievertegenwoordigers, die betrokken zijn
  bij de discussie over de inhoud van de TGD

6
Doelstellingen

• Overzicht van bestaande methodes, waarover
  consensus bestaat
• Aanbeveling van simpele methodes als een nieuw
  voorbeeld voor het opstellen van grenswaarden
• Wetenschappelijke onderbouwing

7
Twee categoriën van stoffen

• Data rijke stoffen
• Voldoende gegevens voor afleiden MAC of OEL
  (Europese SCOEL 1999)
• REACH Annex VIII t/m X (gt 10 ton per jaar)
• Data arme stoffen
• Beperkte of geen experimentele toxicologische
  gegevens
• Reach Annex VII

8
MAC voor data rijke stoffen

• Bestaande methodes hebben betrekking op
  enkelvoudige stoffen of simpele mengsels
• Gebaseerd op hoogste waargenomen dosis zonder
  nadelig effect
• Veiligheidsfactoren (RIP 3.2 TGD)
• Interspecies Allometrische schaal (x2.5)
• Intraspecies Beroep (5) AlgBev (10)
• Blootstellingsduur 28 dagen levenslang
  (6) 90 dagen levenslang (2)

9
Grenswaarde voor data arme stoffen

• REACH minimum set van gegevens (Annex VII)
• Huid- en oogirritatie in vitro
• Huidsensibilisatie
• Bacteriële genmutatie in vitro
• Maar?
• Wat te doen met acute toxiciteitsgegevens?

10
Grenswaarde-afleiding data arme stoffen

• Europese gevaarsetikettering
• LD50 en log(Kow) via maximaal te verdragen
  levenslange dosis naar MAC
• LC50 rat 4 uur, relatie met MAC-waarde
• Kwantitatieve relatie tussen slijmvlies irritatie
  en de octanol/lucht verdelingscoefficient
• Structuur en verwaarloosbare dosis (TTC)
• Op basis van structuur van stof met bekende
  toxiciteit

11
Stoffen met MAC, gevaarscategorie

• Op grond van EU-gevaarsaanduidingen (R-zinnen)
  stoffen met MAC onderverdeeld in 5
  gevaarscategoriën
• Onderscheid in dampen en vaste stoffen
• Wijde verdeling van MAC-waarden binnen een
  gevaarscategorie
• 10-percentielwaarde van MAC binnen
  gevaarscategorie als voorlopige grenswaarde

12
(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
Aanbevolen grenswaarde (10 perc)
Gevaars-categorie Dampen/ gassen Vaste stoffen
Zeer gering 18 ppm 3,1 mg/m3
Gering 2,4 ppm 1,2 mg/m3
Matig 0,31 ppm 0,16 mg/m3
Hoog 0,018 ppm 0,020 mg/m3
15
Statistiek van LD50s/LC50s in de RTECS
Parameterverhouding Aantal Rekenkundig gemiddelde
LD50 muis ip/or 5937 0,32
LD50 rat ip/or 2461 0,29
LD50 muis/rat ip 3179 0,98
LD50 muis/rat or 5027 0,85
LC50 muis/rat 256 0,66
16
Afleiding van grenswaarde uit LD50 en LogKow

• MTD uit 315 NTP-carcinogeniteits onderzoeken
• LD50 uit RTECS
• LogKow uit Episuit 3.12
• Regressie voor 58 verklaard
• Geschatte MTD is 5 percentiel
• Onzekerheidsfactor 10 voor MTD
• Interspeciesfactor 4 en interspeciesfactor 3

17
Afleiding grenswaarde uit LC50 4 uur rat

• LC50 afkomstig uit RTECS
• MAC-waarden afkomstig van UK of NL(laagste
  waarde)
• 98 data sets
• Regressie voor 68 verklaard
• De 5 percentiel van de schatting is de aanbevolen
  grenswaarde.

18
Grenswaarde en Alarie RD50

• Alleen van toepassing in afwezigheid van
  systemische toxiciteit
• RD50 is inhalatoire concentratie waarbij de
  ademfrequentie in de muis met 50 afneemt
• Parameters als dimensieloze log(Henry) en
  log(Kow) voorspellen RD50
• 75 data sets
• Regressie voor 75 verklaard
• Structuurvergelijking en/of 5 percentielschatting

19
Verwaarloosbare dosis (TTC)

• Threshold of Toxicological Concern
• Gekoppeld aan structuren van natuurlijke
  voedselcontaminanten en additieven
• Structuur wijst toe aan Cramer Klasse I, II of
  III (met 1800, 540 en 90 microgram/pers/dag als
  TTC)
• TTC alleen bruikbaar als maat voor grens-waarde,
  als deze waarde met een factor 100 vergroot wordt.

20
Resultaat voor 10 stoffen
Substance OEL (mg/m3) OEL (mg/m3) OEL (mg/m3) OEL (mg/m3) OEL (mg/m3) OEL (mg/m3)
Substance Existing Hazard banding MTD LD50 LC50 RD50 TTC
Acrylic acid 5.9 0.92 6.7 4.7 80 5.4
Aniline 1 0.069 3.2 5.2 100 0.9
sec-Butanol 450 7.2 16 52 860 18
p-tert-Butylphenol 0.5 0.16 11 7.1 6.1 18
Caprolactam 10 1.2 7.8 10 6.0 0.9 / 18
Cyclohexanone 25 9.5 8.3 13 1000 5.4
Ethylenediamine 18 0.044 6.5 5.2 70 0.9 / 18
Glutaraldehyde 0.25 0.074 1.7 0.12 87 18
Isoprene 5.7 0.05 7.9 160 7500 18
Melamine 10 3.1 17 4.2 0.038 0.9 / 18
21
Evaluatie op basis van 10 stoffen

• MAC op basis van R-zinnen onnodig conservatief
  voor systemisch en lokaal effect
• LD50 en Kow redelijk voor systemisch effect
• LC50 systemisch en lokaal verrassend goed met
  missers door bv huidsensibilisatie
• RD50 niet goed te beoordelen met deze stoffen
• Verwaarloosbare dosis (TTC) alleen bruikbaar, als
  TTC met een factor 100 vergroot wordt.

22
Aanbeveling 1

• Identificeer stof
• Naam
• CAS-nummer
• Welke gegevens beschikbaar
• Molecuul structuur
• Huid- en oogirritatie
• Huidsensibilisatie
• Ames test
• Acute toxiciteit

23
Aanbeveling 2

• Pas methode 1 tot 6 toe rekeninghoudend met
  locale of systemische effecten
• Bepaal gevaarscategorie op basis van R-zinnen
• MTD uit LD50 en LogKow
• LC50
• TTC
• RD50
• Vergelijk structuur

24
Aanbeveling 3

• Integreer de resultaten
• Selecteer de laagste grenswaarde zonder gebruik
  te maken van de R-zinnen
• Vergelijk deze laagste grenswaarde met die op
  basis van R-zinnen
• Stel een voorlopige grenswaarde vast