Abiraterone et cancers de la prostate Ier MACA Soci

1
Abiraterone et cancers de la prostateIer MACA
Société Française de Cancérologie Privé
Stéphane OUDARD, Oncologie Médicale Hôpital
Georges Pompidou Georges, Paris Université René
Descartes, Paris 5, France
2
Evolution des nouveaux traitements dans le cancer
de la prostate résistant à la castration
Docetaxel
Cabazitaxel
Zoledronic Acid
Sipuleucel-T
Mitoxantrone
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
2012
Symptom benefit SRE benefit Overall survival
benefit /- symptom/SRE benefit
Denosumab Abiraterone Acetate Radium-223 MDV
-3100
3
Prostate un cancer hormono-dépendant
Dans le cancer de la prostate
Les cellules du cancer de la prostate ont besoin
des ANDROGÈNES et de LACTIVATION DE LA VOIE DE
SIGNALISATION DES ANDROGÈNES pour proliférer et
se développer.
Vis et Schröder. B J U International 2009 104
438-48
4
Les besoins non satisfaits dans le cancer de la
prostate avancé hormono-résistant
Chemotherapy
Volume tumoral et activité
REMARQUE  Ce diagramme représente une
progression typique de la maladie. Certains
patients présentent des métastases lors du
diagnostic, et leur maladie est hormono-sensible.
5
Traitement à visée hormonale du cancer de la
prostate
Extratumoral
Intratumoral
Chen et al. Lancet Oncol 2009 10(10) 981-9
Attard et al, Clin Cancer Res 200915(10)3251-55
6
Traitement à visée hormonale du cancer de la
prostate
Extratumoral
Intratumoral
Chen et al. Lancet Oncol 2009 10(10) 981-9
Attar et al, Clin Cancer Res 200915(10)3251-55
Prostate Cancer Trialists Collaborative Group,
The Lancet 2000, 355 (9214)1491 1498.
7
Mécanismes de résistance à la castration du
cancer de la prostate
Analyse quantitative de lexpression des
récepteurs des Androgènes dans les cancers de la
Prostate récidivants () et dans lhypertrophie
bénigne de la Prostate ()
Taux dAndrogènes tissulaires dans les cancers
de la Prostate récidivants() et dans
lhypertrophie bénigne de la Prostate ()
Maintien, dans la cellule tumorale, dune voie
de signalisationA-AR fonctionnelle
Maintien dune très grande sensibilité de la
cellule tumorale aux taux dAndrogènes résiduels
intra-tissulaires
Mohler et al., Clin Cancer Res 2004
10(2)440-448
8
Concept et mécanismes de résistance à la
castration du cancer de la prostate
Les mécanismes INTRACELLULAIRES de la résistance
à la castration

• Surexpression des AR
• Modifications des AR (mutations)
• Augmentation du co-activateur (GTF)
• Activation parallèle du complexe
  ligand/AR/co-activateur
• Augmentation des enzymes de la BIOSYNTHESE
  des ANDROGENES

Attar et al, Clin Cancer Res
200915(10)3251-55
9
Lacétate dabiraterone

• Inhibiteur oral et irréversible de CYP17
  (P450c17)
• 17ahydroxylase
• C17,20-lyase
• Bloque la production de testostérone dans les
  testicules, les glandes surrénaliennes et la
  tumeur

3ß-Acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-5,16-diene MW
391.55
Barrie SE et al, J Steroid Biochem Mol Biol, 1994
10
Abiraterone Inhibition irréversible de CYP17
Low-dose steroid replacement decreases ACTHand
minimizes mineralocorticoid-related toxicity
Cholesterol
Desmolase
Pregnenolone
Progesterone
Deoxy-corticosterone
Corticosterone
Aldosterone
CYP1717ahydroxilase

17a-OH-Pregnenolone
17-Deoxy-corticol
Cortisol
17a-OH-Progesterone
ACTH x6reducedby low-dosesteroids
CYP17C17, 20-lyase
5a-reductase
DHEA
Androstenedione
Testosterone
DHT
CYP19 aromatase
Estradiol
Inhibits testosterone production in testis,
adrenal glands and prostate
Attard et al. J. Clin. Oncol. 2008, 26 4563-71
11
Schéma de létude COU-AA-301
Étude multinationale, multicentrique, randomisée,
en double aveugle, contrôlée par placebo de
phase 3 (147 sites dans 13 pays  États-Unis,
Europe, Australie, Canada)

• 1 195 patients atteints de CPRCm évolutif
• Échec dune ou deux chimiothérapies, dont lune à
  base de docétaxel
• Randomisation 21
• Stratification par 
• Statut de performance ECOG (0-1 contre 2)
• Douleur maximale au cours des 24 heures
  précédentes (BPI abrégé  0-3 absente contre
  4-10 présente)
• Chimiothérapie antérieure
• (1 contre 2)
• Type de progression (PSA uniquement contre
  progression radiographique avec ou sans
  progression du PSA)

TRA I TER JUSQU À PROGRESS I ON
Acétate dabiratérone1 000 mg une fois par jour
Prednisone 5 mg deux fois par jour
Placebo une fois par jour
Prednisone 5 mg deux fois par jour
Survie globale (OS) (amélioration de 25   RR 
0,8)
Critère principal 
de Bono et al. Ann Oncol 2010 Abstract LBA5
(Oral presentation at ESMO) De Bono N Engl J Med.
2011 May 26364(21)1995-2005
12
Caractéristiques démographiques initiales COUGAR
301
AAPred (n 797) PlaceboPred (n 398) Total (n 1195)
Âge médian, ans (intervalle) 69.0 (42-95) 69.0 (39-90) 69.0(39-95)
Race
Blanche 93.3 92.7 93.1
Noire 3.5 3.8 3.6
Asiatique 1.4 2.3 1.7
IP ECOG 2 10.7 11.1 10.8
Douleur significative présente 44.3 44.0 44.2
Deux chimiothérapies antérieures 28.2 28.4 28.3
Progression radiographique 70.1 68.6 69.6
de Bono et al. N Engl J Med 2011 346(21)
1995-2005
13
COUGAR 301 Survie globale analyse finale
100
HR (CI 95 CI) 0,74 (0,64-0,86) p lt 0,0001
80
OS médiane AA Pred (95 CI) 15,8 mois
(14,8-17,0)
60
Survie ()
40
OS médiane placebo Pred (95 CI) 11,2 mois
(10,4-13,1)
20
AA Placebo
0
0
6
12
18
24
30
Délai avant décès (mois)
797 398
657 306
473 183
273 100
15 6
0 0
AAP PlaceboP

• Durée médiane du suivi 20,2 mois
• Durée médiane traitement 8 mois avec AAP vs 4
  mois avec placeboP

de Bono et al. N Engl J Med 2011 346(21)
1995-2005
14
Le bénéfice de survie observé avec lAA est
constant pour la majorité des sous-groupes
de Bono et al. N Engl J Med 2011 346(21)
1995-2005
15
Survival by Baseline ECOG Status Favors AA for
ECOG 0-1, but not for ECOG 2 May be Attributed
by the Small Sample Size
Median OS AA vs. Placebo ECOG 0-1 17 vs. 12.3
months (HR0.74 95 CI 0.63-0.86) ECOG 2 7.3
vs. 7 months (HR0.77 95 CI 0.50-1.17)
Fizazi et al. ECCO 2011 Abstract 7000 (oral
presentation)
16
Survival Benefit Observed With AA for Subgroups
With and Without Pain at Study Entry
Median OS AA vs. Placebo Pain absent 18.4 vs.
13.9 months (HR0.69 95 CI 0.56-0.85) Pain
present 13.3 vs. 9.3 months (HR0.78 95 CI
0.63-0.96)
Fizazi et al. ECCO 2011 Abstract 7000 (oral
presentation)
17
Survival Benefit Observed With AA for Subgroups
with 1 or 2 Prior Lines of Chemotherapy at Study
Entry
Median OS AA vs. Placebo 1 prior line of
chemotherapy 17.1 vs. 11.7 months (HR0.71 95
CI0.59-0.85) 2 prior lines of chemotherapy 14.2
vs. 10.4 months (HR0.80 95 CI 0.61-1.03)
Fizazi et al. ECCO 2011 Abstract 7000 (oral
presentation)
18
Survival Benefit Observed With AA for Subgroups
With and Without Visceral Disease at Study Entry
Median OS AA vs. Placebo Without visceral
disease 17.1 vs. 12.3 months (HR 0.69 95 CI
0.58-0.82) With visceral disease 12.9 vs. 8.3
months (HR 0.79 95 CI 0.59-1.05)
Fizazi et al. ECCO 2011 Abstract 7000 (oral
presentation)
19
Survival Benefit Observed With AA for Subgroups
With PSA Progression Only or Radiographic
Progression at Study Entry
Median OS AA vs. Placebo PSA only 18.3 vs.
13.6 months (HR0.63 95 CI 0.47-0.84) Radiograp
hic 14.8 vs. 10.5 months (HR0.78 95 CI
0.65-0.93)
Fizazi et al. ECCO 2011 Abstract 7000 (oral
presentation)
20
Bénéfice de survie observé avec lAA dans tous
les groupes dâge
OS médiane AAP contre PlaceboP lt 65 ans
15,0 contre 11,2 mois (HR0,69 95 CI
0,53-0,91) 65 ans 16,2 contre 11,1 mois
(HR0,76 95 CI 0,63-0,90) 75 ans 15,6
contre 9,3 mois (HR0,64 95 CI 0,48-0,85)
Fizazi et al. ECCO 2011 Abstract 7000
(présentation orale)
21
Survie sans progression (PFS) radiographique et
délai avant progression du PSA en faveur de AA
de Bono et al. N Engl J Med 2011 346(21)
1995-2005
22
COUGAR 301 Réponse PSA confirmée
p lt 0,0001
38,5
p lt 0,0001
29,5
Taux de réponse du PSA ()
10,1
5,5

de Bono et al. N Engl J Med 2011 346(21)
1995-2005
23
COUGAR 301 Tolérance Abiraterone
AAPred (n 791) AAPred (n 791) PlaceboPred (n 394) PlaceboPred (n 394)
Tous les grades Grades 3/4 Tous les grades Grades 3/4
Rétention hydrique 30.5 2.3 22.3 1.0
Hypokaliémie 17.1 3.8 8.4 0.8
Anomalies des TFH 10.4 3.5 8.1 3.0
Hypertension 9.7 1.3 7.9 0.3
Troubles cardiaques 13.3 4.1 10.4 2.3
de Bono et al. N Engl J Med 2011 346(21)
1995-2005
24
AE observés plus fréquemment avec lAA cohérents
avec le mécanisme du médicament
Grades 3/4
Tous Grades
8
40
35
33
6
30
5
25
24
4
4
4
4
20
Incidence ()
Incidence ()
18
16
3
15
12
11
11
2
9
9
2
8
10
1
1
1
5
0
0
0
AE gérables et bien tolérés
de Bono et al. N Engl J Med 2011 346(21)
1995-2005
25
AA-301 Abiraterone Plus Prednisone améliore les
symptômes osseux

• Evaluation des symptômes osseux parmi les
  patients traités par abiraterone plus prednisone
  comparé à prednisone plus placebo.
• Questionnaire BPI à baseline, J.15 du cycle 1
  puis J.1 des cycles suivants.

Amélioration des symptômes Abiraterone Prednisone (n797) Placebo Prednisone (n398) p
Intensité de la douleur Intensité de la douleur Intensité de la douleur Intensité de la douleur
Atténuation, 44,4 27,0 0,0002
Temps médian jusquà atténuation, mois 5,55 10,25 0,001
TTP (25è percentile), mois 7,39 4,67 0,0056
Interférence de la douleur Interférence de la douleur Interférence de la douleur Interférence de la douleur
Atténuation, 59,2 38,0 0,0004
Temps médian jusquà atténuation, mois 1,02 3,72 0,0009
TTP (25è percentile), mois 9,27 4,57 0,0019

Temps jusquà 1er événement osseux (SRE) 301 jours 150 jours lt0.0001
SRE fracture pathologique, compression
médullaire, irradiation palliative, chirurgie
Logothetis ASCO 2011 abstract 4520, présentation
orale
26
Plan de létude COU-AA-301
Etude de phase 3, multinationale, multicentrique,
randomisée, en double aveugle, contre
placebo (147 sites dans 13 pays Etats-Unis,
Europe, Australie, Canada)
Critères defficacité

• Critère dévaluation primaire
• OS
• Critères dévaluation secondaires
• Réponse PSA
• rPFS
• TTPP
• Etat fonctionnel (évalué par FACT-P)
• Douleur
• Fatigue

Acétate d abiratérone 1000 mg par jour
1195 patients mCRPC
Prednisone 5 mg 2x/j
Placebo tous les jours
Prednisone 5mg 2x/j
Questionnaire FACT-P
Recueil de données prospectives Jour 1 des
Cycles 1, 4, 7, 10, puis tous les 6 cycles
jusquà la fin du traitement à létude
Harland et al. ECCO 2011 Abstract 7001
(présentation orale)
27
Evaluation de la Qualité de vie FACT-P
Harland et al. ECCO 2011 Abstract 7001
(présentation orale)
28
FACT-P Les scores moyens ajustés au cours du
temps sont en faveur du bras AA
Harland et al. ECCO 2011 Abstract 7001
(présentation orale)
29
COU-AA-301 Efficacité de lAbiraterone en
fonction du niveau de castration de la
testosterone

• Dichotomize Androgens by Median
• High Hormones (HH) Above Median
• Low Hormones (LH) - Below Median
• Explore effects of these levels in Univariate and
  Multivariate Analysis
• Determine the Hazard Ratio for Overall Survival
  based on HH vs LH

Ryan C et al Proc AACR 2012
30
Cougar 301 Distribution du taux dAndrogène en
Baseline
Eligibility Cutoff
30
50
25
40
Median residual level of testosterone 5 ngdL
20
30
Patients ()
Patients ()
15
20
10
10
5
0
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
10
30
50
70
90
110
130
150
170
190
210
230
250
270
290
310
Androstenedione (ng/dL)
Testosterone (ng/dL)
35
30
25
20
Patients ()
15
10
5
0
0
15
30
45
60
75
90
105
120
135
150
165
180
195
210
225
DHEA (µg/dL)

• Although eligibility criterion for serum
  testosterone levels was lt50 ng/dL, most patients
  had lt15 ng/dL

Ryan C et al Proc AACR 2012
31
Coding Laboratory Variables as High Versus Low
Parameter Median
LDH (IU/L) 227
Hgb (g/dL) 11.8
ALP (IU/L) 134
PSA (ng/mL) 131.4
Testosterone (ng/dL) 5.0
Androstenedione (ng/dL) 23.7
DHEA (µg/dL) 16
The analysis of covariates on subsequent slides
is dichotomized by high vs low hormone level.
High hormone and low hormone on subsequent
slides refer to androgen levels above and below
median values.
Ryan C et al Proc AACR 2012
32
OS Significantly Longer in HH Versus LH Groups in
AA P and Placebo P Arms Testosterone
AA HH vs AA LH AA HH vs PL HH AA LH vs PL LH PL HH vs PL LH
HR (95 CI) 0.64 (0.53-0.77) 0.81 (0.64-1.03) 0.69 (0.56-0.85) 0.51 (0.39-0.67)
HH, high hormone LH, low hormone PL, placebo.
Ryan C et al Proc AACR 2012
33
OS Significantly Longer in HH Versus LH Groups in
Both AA P and Placebo P Arms Greatest
Benefit With AA in HH Group
Treatment Effects
Prognostic Value
Predictive Value
Median OS (Months) Median OS (Months) Median OS (Months) Median OS (Months) HR (95 CI) p Value HR (95 CI) p Value HR (95 CI) p Value HR (95 CI) p Value
AA HH AA LH PL HH PL LH AA HH vs AA LH AA HH vs PL HH AA LH vs PL LH PL HH vs PL LH
T 17.8 13.6 15.8 9.3 0.64 (0.53-0.77) lt 0.0001 0.81 (0.64-1.03) 0.0834 0.69 (0.56-0.85) 0.0003 0.51 (0.39-0.67) 0.0004
A4 17.5 14.4 15.3 10.3 0.68 (0.56-0.82) lt 0.0001 0.80 (0.63-1.02) 0.0737 0.72 (0.58-0.89) 0.0019 0.62 (0.47-0.81) 0.0004
DHEA 17.9 14.2 15.1 8.8 0.67 (0.56-0.81) lt 0.0001 0.78 (0.62-0.98) 0.0343 0.72 (0.58-0.88) 0.0015 0.62 (0.48-0.80) 0.0002
T, testosterone A4, androstenedione.
Ryan C et al Proc AACR 2012
34
Conclusions COU-AA-301 (1)

• Avec un suivi prolongé, augmentation de la SURVIE
  GLOBALE chez les patients avec mCRPC dont la
  maladie avait progressé après le docetaxel
• OS médiane a augmenté de 3,8 à 4,6 mois
• Réduction du risque de décès de 26 (HR 0,74)
• Le bénéfice de survie observé dans la plupart des
  sous-groupes de patients (sauf Gleason 8-10)
• Le bénéfice clinique maintenu dans les
  sous-groupes difficiles à traiter
• Patients plus âgés et Patients avec maladie
  viscérale

35
Conclusions COU-AA-301 (2)

• Toxicité acceptable avec suivi plus prolongé
• AE les plus fréquents de lAA ont été
• la rétention liquidienne
• lhypokaliémie
• les anomalies de LFT
• lhypertension
• AE gérables même chez les patients âgés
• Linhibition de la biosynthèse persistante des
  androgènes et de la signalisation médiée par les
  AR obtenue avec lAA améliore la survie et
  confirme à nouveau le bénéfice de lAA chez les
  patients avec mCRPC

36
Les besoins non satisfaits dans le cancer de la
prostate avancé hormono-résistant
Chemotherapy
Volume tumoral et activité
REMARQUE  Ce diagramme représente une
progression typique de la maladie. Certains
patients présentent des métastases lors du
diagnostic, et leur maladie est par conséquent
toujours hormonosensible.
37
Schéma de létude COU-AA-302
Étude internationale, multicentrique, contrôlée
par placebo, randomisée, en double aveugle de
phase III
TRA I TER JUSQUÀ UNE PROGRESS ION

• 1 000 patients atteints de CPRC métastatique
  asymptomatiques ou légèrement symptomatiques
• Naïfs à la chimiothérapie
• Randomisation 21
• Stratifiés par  statut de performance ECOG (0
  contre 1)

Acétate dabiratérone1 000 mg une fois par jour
Prednisone 5 mg deux fois par jour
Placebo une fois par jour
Prednisone 5 mg deux fois par jour
Amélioration de 50  de la survie sans
progression radiologique et amélioration de 25 
de la survie globale
Critère principal 
ClinicalTrials.gov Identifier NCT00887198
38
De nouvelles molécules dans le cancer de la
prostate pour nos patients
Agent (trial, year) Disease State Comparator Hazard Ratio P value
Docetaxel/Taxotere1 (TAX327 2004) Chemo-naive CRPC Mitoxantrone Prednisone 0.76 0.009
Cabazitaxel/Jevtana2 (TROPIC 2010) Post-docetaxel CRPC Mitoxantrone Prednisone 0.70 lt0.0001
Sipuleucel-T/Provenge3 (IMPACT 2010) Chemo-naive CRPC Placebo 0.775 0.032
Abiraterone/Zytiga4 (COU-AA-301 2010) Post-docetaxel CRPC Placebo Prednisone 0.65 lt0.001
Radium-223/Alpharadin5 (ALSYMPCA 2011) Bone metastases CRPC Placebo best standard of care 0.695 0.00185

1. Tannock et al. N Engl J Med. 20043511502. de
   Bono. Lancet. 20103761147 3. Kantoff et al. N
   Engl J Med. 2010363411. 4. de Bono. N Engl J
   Med. 20113641995. 5. Parker C ESMO 2011

39
Paysage thérapeutique dans le cancer de la
prostate Questions en suspens
Could abiraterone and cabazitaxel move earlier
in the timeline?
Will other vaccines fit in this niche
(Prostvac)?
Could combinations supplant docetaxel alone?
M 2nd line
M 1st line
Asymptomatic pts
Docetaxel
Cabazitaxel
Sipuleucel-T
Denosumab
Abiraterone
Alpharadine
Ac Zoledronique
Could biomarkers individualize therapy for the
agents?
Will others agents complete in this space?