Symposium (unterst

1
Symposium (unterstützt durch Novartis) Neue
Therapieoptionen für alte Volkskrankheiten
23. Grazer Fortbildungstage, 8.- 9.10. 2012
Diabetikestherapie in der täglichen Praxis -
Wirksamkeit und Interaktionspotential im Fokus

• Peter Fasching
• Wien

2
(No Transcript)
3
The natural history of type 2 diabetes is
characterized by insulin resistance and ß-cell
dysfunction
Natural history of type 2 diabetes mellitus
1. Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care.
199926(4)771-789. 2. Piya MK, et al. Br J Clin
Pharmacol. 201070(5)631-634. 3. DeFronzo RA.
Med Clin N Am. 200488(4)787-835.4. Stratton
IM, et al. BMJ. 2000321(7258)405-412.
4
(No Transcript)
5
Leitlinien für die Praxis ÖDG 2009
Das HbA1c stellt die primäre Richtgröße des
Stoffwechsels dar. HbA1c lt 6.5 BG Nü lt 110
mg/dl BG pp lt 135 mg/dl (kapilläre
Selbstmessung) Das sollte unter Vermeidung
schwerer Hypoglykämien und/oder deutlicher
Zunahme des Körpergewichtes erreicht
werden. Individuelle Therapieziele Wenn auf
Grund der individuellen Situation des Pat. (z.B.
Alter, Multimorbidität, geringe Lebenserwartung)
eine max. Prävention nicht mehr im Vordergrund
steht, können individuell höhere Zielwerte
vereinbart werden (auch KHK, Diab.dau gt 15a,
max. ausgeschöpfte orale Therapie plus Insulin)
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
Prävalenz Diabetes und chronische
NierenerkrankungFast jeder 2. Patient mit
Diabetes ist zugleich chronisch nierenkrank

• Verteilung der Patienten über die Stadien der
  chronischen Nierenerkrankung (CKD)1

CKD Stadium eGFR (ml/min) Patienten
keine CKD 90 55
1 90 10
2 6089 12
3 3059 20
45 lt29 3
CKD2
CKD3
CKD1
CKD45
KeineCKD
Keine Albuminurie Albuminurie

• Basierend auf den Daten der NHANES IV, 1999
  2004 CKD, Chronic Kidney Disease, chronische
  Nierenerkrankung eGFR, errechnete glomeruläre
  Filtrationsrate1. Koro CE, et al. Clin Ther
  200931260817.

12
Nicht albuminurische Nephropathie bei Typ 2

• Schwedisches Diabetesregister
• 62 661 Patienten mit Typ 2 Diabetes
• 30-80 Jahre
• Albuminurie bestimmt
• GFR nach MDRD berechnet
• Niereninsuffizienz 15 (GFR lt 60 ml/min)
• 56 ohne Albuminurie (gt20 µg/min)
• Diabetesdauer ?, Cholesterin ?, TG ?, SBP ?,
  HbA1c ?, Frauen ?, Rauchen ?

13
Viele Antidiabetika sind bei abnehmender
Nierenfunktion limitiert
Liraglutid
Injectables
Linagliptin
Dosisreduktion
Dosisreduktion
OAD
Dosisreduktion
Repaglinid
Glimepirid
Dosisreduktion
Dosisreduktion
Gliclazid
Hämodialyse
30 60
lt30
gt60
abnehmendeGFR
Adapted from Schernthaner G, et al. Nephrol Dial
Transplant. 201126(2)4547 (in press) and
respective EMEA SmPCs
14
RelevanzMit abnehmender Nierenfunktion steigt
das kardiovaskuläre Risiko
Altersstandardisierte Rate kardiovaskulärer
Ereignisse (pro 100 Personenjahre)
Errechnete GFR (ml/min/1,73m2)
Ein kardiovaskuläres Ereignis wurde als
Spitalsaufenthalt aufgrund koronarer
Herzkrankheit, Herzversagen, ischämischem
Schlaganfall oder periphärer arterieller
Verschlusskrankheit definiert. 1. Go AS, et al. N
Engl J Med 20043511296305.
15
Relevanz Eine abnehmende Nierenfunktion erhöht
das Risiko schwerer Hypoglykämien13
Circa 74 aller Sulfonylharnstoff-induzierten
schweren hypoglykämischen Episoden
(Bewusstlosigkeit) ereignen sich bei Patienten
mit Niereninsuffizienz3
Verhältnis der Ereignisrate für Hypoglykämien
(gesund 1)


Glukose lt50 mg/dl
gesund kein DM2, keine CKD DM2 Typ 2
Diabetes mellitus1. Davis TIME, et al. J Clin
Endocrinol Metab 201095224047. 2. Moen M, et
al. Clin J Am Soc Nephrol 2009411227. 3.
Haneda M, Morikawa A. Nephrol Dial Transplant
200924(2)33841.
16
Hypoglykämie unter der Therapie mit
Sulfonylharnstoffen
25
21.3
20
15.3
14
15
11
Inzidenz der Hypoglykämie ()
10
5
2.9
5
0
Glipizide5
Gliclazide4
Chlorpropamide2
Glyburide1
Glibenclamide3
Glimepiride3
Sulfonylharnstoffe

• Hypoglykämie kapillär ?50 mg/dL (2.75 mmol/L)
• 1. Glucovance package insert. Princeton, NJ
  Bristol-Myers Squibb Company 2004. 2. UKPDS
  Group. Lancet1998 352 837853. 3. Draeger KE,
  et al. Horm Metab Res. 1996 28 419425. 4.
  McGavin JK, et al. Drugs 200262 13571364. 5.
  Metaglip package insert. Princeton, NJ
  Bristol-Myers Squibb Company 2002

17
Major hypoglcemia

• The lower rate of hypoglycemia

Number of patients () in intensive arm
CONTROL Group. Diabetologia. 2009, August 6. Epub
ahead of print.
18
DPP4-Hemmer I

• Vertreter Sitagliptin (Januvia) 100mg
• Vildagliptin (Galvus) 2x50mg
• Saxagliptin (Onglyza) 1x5mg
  oder 1x2,5mg
• Linagliptin (Trajenta ) 5mg

• Wirkung
• - Hemmt den Abbau des körpereigenen GLP 1
• - glukoseabhängige Insulinsekretion,
• - Verstärkt Hypoglykämiegefahr der
  Basaltherapien nicht
• Regeneration der Betazellen möglich
• Reduktion der Aktivität der alpha-Zellen und
  damitReduktion der Glukoneogenese

• Gewichtskonstanz oder -reduktion, HbA1c- Senkung
  um 0.6 - 1

19
DPP4-Hemmer II

• Nebenwirkungen
• Hypoglykämiegefahr in Kombination mit SH
• Selten GI-Symptome (Übelkeit, Erbrechen,
  Diarrhoe)
• Cephalea
• Vaskulitis
• Pankreatits (?)
• Tumore ? (Pankreas ? SD ?)
• Angioödem (eher nein)

??

• Kontraindikationen
• Allergie, Unverträglichkeit

In entsprechender Dosis auch bei GFR lt 50 ml/min
einsetzbar. Jeweiligen Zulassungstext
beachten. Cave bei Kombi-Präparaten.
20
Hemmung von DPP-4 erhöht das aktiv wirksame GLP-1
Mahlzeit
GLP-1 Freisetzung im Darm
GLP-1 t½12 min
ActivesGLP-1
DPP-4
Inaktives GLP-1
DPP-4dipeptidyl peptidase-4 GLP-1glucagon-like
peptide-1Adaptiert von Rothenberg P, et al.
Diabetes. 2000 49(suppl 1) A39. Abstract
160-OR.Adaptiert von Deacon CF, et al. Diabetes.
1995 44 1126-1131.
DPP-4inhibitor
21
Vildagliptin Erhöht GLP-1 Spiegel
Orale Einzeldosis von Vildagliptin 100 mg vor
Abendessen
meal
dose













Study LAF2346, data on file
22
Wirkstärke von DPP-4 Inhibitoren in
Monotherapie-Studien (indirekte Auflistung von
Ergebnissen)
Placebo-korrigierte, adjustierte Mittlere
Veränderung vom Ausgangs- HbA1c
Sitagliptin3 100 mg QD 8.0
Saxagliptin2 5 mg QD 7 to 10
Linagliptin1 5 mg QD 8.1
Sitagliptin3 100 mg QD 8.0
Vildagliptin4 50 mg BID 8.6
Vildagliptin4 50 mg BID 8.4
Saxagliptin2 5 mg QD 8.0
Linagliptin1 5 mg QD 8.0
Dosierung Ausgangs HbA1c
-0.4
-0.5
-0.6
-0.6
-0.6
-0.7
-0.7
-0.8
272
147
103
69
229
193
79
90
n
p-value
lt0.0001
lt0.0001
lt0.0001
0.0059
lt0.0001
lt0.0001
lt0.05
lt0.05

• 18 weeks treatment duration, 24 weeks otherwise
• Between group difference versus placebo
• Sources
• 1 4, EU SmPC for linagliptin, saxagliptin,
  sitagliptin, vildagliptin

23
Vildagliptin (Galvus) - effektive HbA1c-Senkung
in Monotherapie
Gepoolte Analyse 24 Wochen
Gesamt
HbA1c
gt 8
gt 9
n 1301 838 449
BL () 8,7 9,3 9,9
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
HbA1c-Reduktion ab BL ()
-1,0
-1,2
-1,1

-1,4
-1,3

-1,6
-1,8
-1,7

-2,0
p lt 0,01 ab BL, Gepoolte Analyse aus
LAF237A2301, 2309 (über 24 Wochen), 2327, 2355
primäre Wirksamkeit in der ITT-Population,
Nathwani A. Präsentiert auf ADA Annual Meeting,
9.13. Juni 2006 Washington, DC. Summary of
Clinical Efficacy, 22. Juni 2006. Tabellen 92,
95, 112 S. 49, 52, 58. Novartis
Pharmaceuticals.
23
24
Wirkstärke von DPP-4 Inhibitoren in Add-on zu
Metformin-Studien (indirekter Auflistung von
Ergebnissen)
Placebo-korrigierte, adjustierte mittlere
Veränderung vom Ausgangs- HbA1c
Linagliptin2
Linagliptin1
Saxagliptin3
Sitagliptin4
Vildagliptin5
Dosierung
8.1
5 mg QD
5 mg QD
5 mg QD
100 mg QD
50 mg BID
Ausgangs- HbA1c ()
8.1
8.4
8.0
8.1
513
209
453
186
143
n
p-value
lt0.0001
lt 0.0001
lt0.0001
lt0.0001
lt0.05
12 weeks treatment duration, 24 weeks
otherwise Sources 1. Linagliptin data on
file 2 5 EU SmPC for linagliptin, saxagliptin,
sitagliptin, vildagliptin
25
Vildagliptin (Galvus) vs. Sitagliptin
(Januvia)Untersuchung zu akuten
Glukose-Schwankungen
Studienziel Studie zur Untersuchung der akuten
Glukose-Schwankungen im direkten Vergleich zweier
DPP-4-Inhibitoren Vildagliptin vs. Sitagliptin
(CSGM, MAGE, Glukagon, Insulin, GLP-1, HbA1c,
weitere Parameter des Glucose-Stoffwechsels)
Patientengruppe T2DM Patienten unter einer
Metformin-Therapie (bis zu 3,0 g/d) mit einem
HbA1c von gt 7,0
n18 Vildagliptin 2 x 50 mg Metformin
n38
Metformin
n20 Sitagliptin 1 x 100 mg Metformin
gt 24 Monate Metformin
3 Monate
CSGM continuous subcutaneous glucose
monitoring, MAGE mean amplitude of glycemic
excursions Marfella et al. Journal of Diabetes
and Its Complications 2009
25
26
Vildagliptin vs. Sitagliptin Starke Reduktion
des HbA1c-Wertes
(n 38) über einen Zeitraum von 3 Monaten
26
Marfella R et al. Journ. Of Diabetes and its
Complications 1056-8727/09 2009 article in
press.
27
Vildagliptin vs. Sitagliptin Signifikant
geringere Glukose-Schwankungen unter Vildagliptin
48-Stunden-Glukose-Monitoring (n38)
27
Marfella R et al. Journ. Of Diabetes and its
Complications 1056-8727/09 2009 article in
press.
28
Vildagliptin vs. Sitagliptin Plasma-Glukagon
GLP-1-Spiegel im Vergleich
Plasma-Glukagon Sitagliptin ? O Vildagliptin ?
nach 3 Standard-Mahlzeiten
GLP-1-Spiegel O Vildagliptin ? Sitagliptin ?
nach 3 Standard-Mahlzeiten P lt 0,05
Frühstück Mittagessen
Abendessen
28
Marfella et al. Journal of Diabetes and Its
Complications 2009
29
Retrospektive und indirekte Vergleichsstudien
Vildagliptin vs. andere Gliptine

• Pscherer et al. Perfusion 24 206-211, 2011
• Disease Analyzer, IMS Health. (retrospective)
• HbA1c Vilda -1.1 vs. GLP-1M -1.2 (n.s.)
• vs. other Gliptins -0.9 zero -0.2 (s. ?)
• Signorovitch et al. Clin Drug Invest 31665-674,
  2011. Comparative Efficacy of Vilda. vs Sita. In
  Japanese patientes (indirect)
• HbA1c Vilda (2x50 mg) -0.28 vs Sita 50 mg
  plt0.001
• - 0.35 vs. Sita 100 mg plt 0.013

30
Metaanalyse zur Wirkung von GLP-1 Analoga und
DPP-4 Hemmern
Aroda R. et al. Clinical Therapeutics Vol. 34,
Nr. 6, 2012
31
Ergebnis Mittlere Senkung der
Nüchternblutzuckerspiegel (mmol/L)
Mittlere NBZ Änderung (95 CI)
NBZ Senkung vs. Ausgangswert (mmol/L)
BID 2 x täglich, QW 1 x wöchentlich, NBZ
Nüchternblutzucker Aroda R. et al. Clinical
Therapeutics Vol. 34, Nr. 6, 2012
32
Ergebnis Mittlere HbA1c Senkung ()
Mittlere HbA1c Änderung (95 CI)
HbA1c Senkung vs. Ausgangswert ()
BID 2 x täglich, QW 1 x wöchentlich Aroda R.
et al. Clinical Therapeutics Vol. 34, Nr. 6, 2012
33
Vildagliptin add-on Metforminzusätzliche
HbA1c-Senkung um 1,1
8,6
8,4
8,2
Mittlerer HbA1c ()
8,0
1,1
7,8
7,6
Vildagliptin 50 mg 1 x tgl. Metformin
Vildagliptin 50 mg 2 x tgl. Metformin
7,4
Placebo Metformin
7,2
-4
0
4
8
12
16
20
24
Zeit (Behandlungswochen)
HbA1c Hämoglobin A1c Anzahl der Patienten
bezieht sich auf die primäre ITT-Population
(Intention-To-Treat). Bosi E. et al. Diabetes
Care. 2007 30 890-895).
34
Vildagliptin Met genauso wirksam wie
Glimepirid Met nach 52 Wochen
Add-on-Therapie über 52 Wochen zu Metformin (1,9
g/Tag)
7,5
7,3
7,1
6,9
-0.4
6,7
-0.5
6,5
-8
-4
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
56
Zeit (Wochen)
52-Wochen Interim-Analyse. Ferrannini E, et al.
Diabetes Obes Metab 2009 11 157-166.
35
Vildagliptin add on Metformin vs Glimepirid
(Amaryl) add on Metformin - Auftreten von
Hypoglykämien
Anzahl von hypoglykämischen Ereignissen
Schwere Ereignisse (Grad 2 oder vermuteter Grad 2)
Patienten mitgt1 Hypos ()
1389
1383
1389
1383
1389
1383
n
20
600
554
12
16,2
10
500
10
16
400
8
12
Inzidenz()
Anzahl der Ereignisse
Anzahl der Ereignisse
300
6
8
200
4
4
100
2
1,7
39
0
0
0
0
Vildagliptin 2x50 mg tgl. Metformin
52-Wochen Interim-Analyse. Ferrannini E, et al.
Diabetes Obes Metab 2009 11 157-166.
Glimepirid lt 6 mg täglich Metformin
35
36
(No Transcript)
37
Vildagliptin Signifikanter Abfall von HbA1c
gegenüber Ausgangswert bei sehr alten Menschen
Nach 24 Behandlungswochen mit 2 x tgl. 50 mg
Vildagliptin
Add-on Metformin
Monotherapie
n Ausgangsw.
2303 8,7 62 8,3
910 8,4 25 8,5
Novartis Pharma GmbH, Stella Klein Löw Weg 17,
1020 Wien, Tel. [phone], Fax [phone]
6249, Nummer AT1109013299, Datum der Erstellung
September 2011
Veränderung von HbA1c () gegenüber Ausgangswert
-0,9
-1,2




lt0,05 vs. Ausgangswert (innerhalb der Gruppe)
Wirksamkeitspool Alle randomisierten,
doppelblinden, kontrollierten Studien mit
parallelen Gruppen und einer Dauer von 24
Wochen und Patienten 75 Jahre. Nur Studien mit
der zugelassenen Dosis von 2 x tgl. 50 mg.
Einschließlich 7 Studien mit Monotherapie und 3
Studien Add-on zu Metformin.
Schweizer A et al. Diab Obes Metab
201113(1)5564
38
Vildagliptin Keine schwere Hypoglykämie bei sehr
alten Menschen
Monotherapie Monotherapie Add-on Metformin Add-on Metformin
Alter lt 75 75 lt 75 75
N 2553 71 2990 31
Alle Ereignisse 8 (0,3) 0(0,0) 23(0,8) 0(0,0)
Schwere Ereignisse 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0)
Novartis Pharma GmbH, Stella Klein Löw Weg 17,
1020 Wien, Tel. [phone], Fax [phone]
6249, Nummer AT1109013299, Datum der Erstellung
September 2011
Schweizer A et al. Diab Obes Metab
201113(1)5564
39
(No Transcript)
40
Polypharmacy in octonarians and older acutely
hospitalized patients 2010 Medication and
co-morbidity data stratified by age groups.
80-84 yrs. 85-89 yrs. 90-94 yrs. 95 or more years p-value
Number of admission medications 7,13,4 6,73,4 6,12,9 5,42,9 lt 0.0001
Number of discharge medications 7,13,1 6,93,2 5,82,7 4,82,3 lt 0.0001
Polypharmacy () (gt 5drugs) 77.5 71,0 73,0 61,0
Excessive Polypharmacy () (gt 10 drugs) 25,3 ? 22,4 ß 10,8 6,5
Charlson Index Score 2,231,68 2,151,67 1,961,60 1,701,14 0.04 O
Number of patients 289 397 185 77
P-valuelt0.05 in group 80-84 vs. 90-94,
group 80-84 vs. 95, group 85-89 vs 95
p0.03 vs. group 95, p0.007 vs. group 90-94,
p0.001 vs. group 90-94, ? p0.004 vs. group
95, ß p0.01 vs. group 95 O Kruskal-Wallis test
for the differences in charlson score proved to
be significant, but after correction for multiple
testing, no differences between the groups could
be identified.
41
Arzneimittelinteraktionen Vildagliptin - keine
Interaktion mit CYP450

• Kein Wechselwirkungspotenzial
• Vildagliptin ist kein Substrat für das Enzym
  Cytochrom P (CYP) 450
• Keine Hemmung oder Induktion von CYP-450-Enzymen
  unter Vildagliptin
• Keine Interaktion mit gleichzeitig gegebenen
  Arzneimitteln, die über dieses System
  verstoffwechselt werden.

Januvia Fachinformation, Onglyza
Fachinformation, Trajenta Fachinformation,
Actos Fachinformation, Galvus
Fachinformation,
42
Glucose-lowering medications and weight profile
Range of weight change (kg) in response to
diabetes edications
10 8 6 4 2 0 -2 -4 -6
Range of weight change (kg)
Sulphonylureas
Glinides
Thiazolidinediones
Insulin
DPP-4 inhibitor (sitagliptin)
Metformin
GLP-1 receptor agonist (exenatide)
Amylin agonist (pramlintide)
Diabetes medications
Mitri J, Hamdy O. Expert Opin Drug Saf.
20098573-84.
43
Ergebnis Mittlere Gewichtsänderung (kg)
Mittlere Gewichtsreduktion (95 CI)
Geweichtsreduktion vs. Ausgangswert (kg)
BID 2 x täglich, QW 1 x wöchentlich Aroda R.
et al. Clinical Therapeutics Vol. 34, Nr. 6, 2012
44
CV Sicherheit ist vielversprechend bei DPP4i,
daher verschiedene CV Outcome Studien (Resultate
bis 2015)
6
Kein erhöhtes CV Risiko bei Patienten, die mit
DPP-4 Inhibitoren behandelt wurden
Patienten in Analyse
Primärer Endpunkt
Kommentar
Pre-specified/ independent adjudication
CV death, MI, stroke, hospitalisation due to
angina pectoris (CAROLINA)
5,239
MI, stroke, CV death, Aktuelle Enpunkt-StudieSAVOR
-TIMI53, 16,500 Pt geplant, prospective)
4,607
Pre-specified/ Independent adjudication
No formal adjudication Post-hoc analysis
Med DRA terms for MACE,
10,246
Acute coronary syndrome, transient ischaemic
attack, stroke, CV death
Pre-specified/ Independent adjudication
10,988
Non-fatal MI, non-fatal stroke, CV death
Pre-specified/ Independent adjudication
3,489
Risk ratio für CV Events1-5
1. Johansen O-E., et al. ADA 2011 Late breaker
30-LB 2. Frederich R, et al. Postgrad Med.
2010122(3)1627 3. Williams-Herman D, et al.
BMC Endocr Disord. 2010107. 4. Schweizer A, et
al. Diabetes Obes Metab. 201012(6)485494 5.
White et al. 2010, ADA Scientific Sessions.
Abstract 391-PP
45
Zusammenfassung

• Gliptine sind eine neue (aber mittlerweile
  etablierte) Gruppe oraler Antidiabetika.
• Vildagliptin ist in einer Standarddosis (2x50
  mg/Tag) in Kombination mit SU oder Metformin
  zugelassen.
• Bei Niereninsuffizienz (GFRlt 50 ml/min) bis zur
  Dialysepflichtigkeit ist Vildagliptin in einer
  Dosis von 50 mg/Tag zugelassen.
• Das Hypoglykämierisiko ist in Kombination mit
  Metformin bzw. in Monotherapie sehr gering (z.B.
  viel geringer als mit dem Sulfonylharnstoffe
  Glimepiride).
• Vildagliptin wird nicht über das Cytochrom
  P450-System verstoffwechselt.
• Die glukose-senkende Wirkung von Vildagliptin
  erscheint robust und klinisch relevant.