Development of QMMM approaches

1
(No Transcript)
2
Méthodes hybrides QM/MM
Grande Motte, Mai 2008

• Xavier.Assfeld_at_cbt.uhp-nancy.fr

3
Combined QM/MM calculations in Chemistry and
Biochemistry Theochem, Special Issue, 632 (2003)
Theoretical treatment of large molecular
systems Theochem, Special Issue, (2008)
4

• Review articles
• Gao J., Methods and Applications of Combined
  Quantum Mechanical and Molecular Mechanical
  Potentials, Lipkowitz K.B Boyd D.B., Eds.
  Reviews in Computational Chemistry Vol. 7 VCH,
  1996 119-185
• P. Amara and M. Field Combined Quantum
  Mechanics and Molecular Mechanics Potentials,
  Encyclopedia of Computational Chemistry, Vol. 1,
  Ed. P.v.R. Schleyer, Wiley sons, 1998, Pg
  431-437
• M. F. Ruiz-López and J.L. Rivail, Combined
  Quantum Mechanics and Molecular Mechanics
  Approaches to Chemical and Biochemical
  Reactivity., Encyclopedia of Computational
  Chemistry, Vol. 1, Ed. P.v.R. Schleyer, Wiley
  sons, 1998, Pg 437-448
• G. Monard and K.M. Merz Jr. , Combined Quantum
  Mechanics and Molecular Mechanics Methodologies
  Applied toBiomolecular Systems, Acc. Chem. Res.
  1999, 32, 904-911

5
Plan

• Introduction
• QM
• MM
• Pourquoi QM/MM ?
• QM/MM
• Atome de saturation
• Atome de connexion
• Orbitales (densités) gelées.

6
Mécanique Quantique
Molécule noyaux électrons

• Tout système est complètement décrit par sa
  fonction donde Y

7
Mécanique Quantique

• Méthode Taille Coût Précision
• Semi-empirique 300 1 10
• H-F ab initio 100 20 5
• DFT 100 21 3
• Post HF MP2 50 50 2
• CCSD 10 200 1

8
Mécanique Moléculaire
Molécule atomes liaisons

• On définit des potentiels empiriques
• Liés (élongation, déformation, torsion)
• Non-liés (van der Waals, électrostatique)

9
Mécanique Moléculaire
Avantages Inconvénients Grande
taille Paramètres Rapide Précision Structure
Réaction
10
QM/MM

• Chimie
•  Science de la constitution des divers corps,
• de leurs transformations et de leurs
  propriétés. 
• 1. Comment traiter la réactivité
• des macromolécules?
• 2. Est-ce important davoir
• une représentation réaliste?

11
Que faire ?

• attendre loi de moore (!?)

système 1000 atomes temps 1 ns (107
pas) Temps CPU 106 ans ! en fait 30 ans
(2(30/1.5))
12
Que faire ?

• 2. Croissance linéaire ?
• Certainement utile pour les systèmes
  électroniques conjugués (nanotubes)
• Simuler vs. Modéliser

13
Que faire ?
3. Diminuer la taille !?

• environnement (site actif)
• interactions spécifiques anisotropes

14
Que faire ?
4. Modèles QM MM !

• Phénomènes chimiques sont localisés
• interactions intermoléculaires sont plus
  "physiques" que "chimiques"

15
QM/MM

• On divise en 2 parties
• Petite partie décrite par QM
• Grande partie qui influence la petite (MM)

16
Partition générale QM/MM

• Site réactionnel
• petite taille
• grande précision
• difficile à définir

17
Partition générale QM/MM
18
Partition générale QM/MM
19
Interactions QM/MM

• Termes énergétiques
• énergie cinétique des noyaux (B.O.)
• énergie cinétique des électrons
• attraction électrons-noyaux
• répulsion électrons-électrons
• répulsion noyaux-noyaux
• énergie des termes liés (élong., défor., torsion)
• énergie des termes non-liés (vdW, élect.)
• vdW atome MM-atome MM
• électrostatique charges-charges
• interaction électrostatique électrons-charges
• interaction électrostatique noyaux-charges
• interaction vdW atome QM-atome MM

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Interactions QM/MM

• Termes énergétiques QM
• énergie cinétique des noyaux (B.O.)
• énergie cinétique des électrons
• attraction électrons-noyaux
• répulsion électrons-électrons
• répulsion noyaux-noyaux
• énergie des termes liés (élong., défor., torsion)
• énergie des termes non-liés (vdW, élect.)
• vdW atome MM-atome MM
• électrostatique charges-charges
• interaction électrostatique électrons-charges
• interaction électrostatique noyaux-charges
• interaction vdW atome QM-atome MM

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Interactions QM/MM

• Termes énergétiques MM
• énergie cinétique des noyaux (B.O.)
• énergie cinétique des électrons
• attraction électrons-noyaux
• répulsion électrons-électrons
• répulsion noyaux-noyaux
• énergie des termes liés (élong., défor., torsion)
• énergie des termes non-liés (vdW, élect.)
• vdW atome MM-atome MM
• électrostatique charges-charges
• interaction électrostatique électrons-charges
• interaction électrostatique noyaux-charges
• interaction vdW atome QM-atome MM

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Interactions QM/MM

• Termes énergétiques QM/MM
• énergie cinétique des noyaux (B.O.)
• énergie cinétique des électrons
• attraction électrons-noyaux
• répulsion électrons-électrons
• répulsion noyaux-noyaux
• énergie des termes liés (élong., défor., torsion)
• énergie des termes non-liés (vdW, élect.)
• vdW atome MM-atome MM
• électrostatique charges-charges
• interaction électrostatique électrons-charges
• interaction électrostatique noyaux-charges
• interaction vdW atome QM-atome MM

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Interactions QM/MM
interaction électrostatique électrons-charges
modification du Fockien !
24
Interactions QM/MM

• interaction électrostatique électrons-charges
• Polarisation de la fonction donde !
• élément essentiel des calculs QM/MM.

Faut-il que lenvironnement soit lui aussi
polarisable?
25
Interactions QM/MM
Normalement, les charges ponctuelles MM
reproduisent bien les phases condensées (ou les
macromolécules). Les atomes MM sont donc déjà
polarisés.
Faut-il que lenvironnement immédiat sadapte
aux variations QM?
Ce serait bien mais cest une autre histoire!
26
Méthodes QM/MM
Diffèrent bien sûr par - QM (SE, HF, DFT,
) - MM (Amber, UFF, ) - ?ax QM/MM (ME, EE,
pola.) Mais surtout par - la jonction QM/MM !
27
Connexions QM/MM
MM
QM
Que faire des 2 électrons de la liaison X-Y ?
28
Méthodes QM/MM
3 grandes familles - atome de saturation
(Link Atom) - atome de connexion (Pseudo-bond,
Connection Atom, Capping Potential,) - liaisons
 gelées  (LSCF, GHO, EFP)
29
Atome de saturation

• Méthode sans polarisation directe (ONIOM)
• Maseras, Morokuma, J Comp Chem 16 (1995) 1170
• - saturation des valences libres avec atomes H
• - ? interaction électrons-charges !
• interaction entre les parties est traitée en MM

EQM/MM(Total) EMM(complet) EMM(petit)
EQM(petit)
30
Avantages - dérivées sont évidentes (ou
presque) Inconvénients a. seulement des
fragments MM non-polaires b. pas de réactions
chimiques (dépend de la connectivité) C2C1YH
XQ1 Q2Q3 C2C1YHXQ1Q2 Q3
non-liés
1-4
31
Remèdes a.  Electronic embedding  
b. prendre un grand système QM
EQM/MM(Total) EMM(complet) EMM(petit)
EQM(petit) E petit entouré des charges
ponctuelles de complet
Autres problèmes les mêmes que les méthodes
 Link atom  usuelles
32
Atome de saturation
Link atom. M. J. Field, P. A. Bash M. Karplus J
Comp Chem 11 1990 700 - atome dhydrogène H -
la partie QM est polarisée par MM Avantage -
simple Questions - H ressent MM ? - où est
placé H ? - quels termes liés ? C1Q1Q2
33
Atome de saturation
- H ressent MM ? si non, la fonction donde est
instable Ferré, Olivucci THEOCHEM 632 (2003)
71 si oui, surpolarisation non physique, due à la
proximité des charges ? annulation progressive
des charges pour tous les QM (charge nette de
la partie MM ?!)
34
Atome de saturation
- Où est placé H ? si contraint avec Y-X-H
énorme, instabilité en dynamique moléculaire si
X-H proportionnel à X-Y, introduction dun
Jacobien
35
Atome de saturation
Inconvénients - fausse hypersurface de
potentiel - polarité de la liaison -
instabilité de la fonction donde - fausses
charges
36
Atome de saturation
Dummy group Ranganathan, Gready, J. Phys.
Chem. B 101 (1997) 5614 - H remplacé par CH3 -
CH3 est invisible à MM ! Interconversion du
pyruvate en L-lactate par la L-lactate
déhydrogénase avec NAD AM1/AMBER dabord H?
limitant, puis H, désaccord avec tout QM sur
modèle.
37
Atome de saturation
Pseudohalogen - H Cummins, Gready, J. Phys.
Chem. B 104 (2000) 4503 remplacé par F avec cur
modifié
Profonde influence de la charge partielle du Link
Atom sur la structure électronique (énergie). J
Comp Chem 19 (1998) 977. Link atom doit être
adapté à chaque nouveau système.
38
Double Link Atom Brooks B. J Chem Phys 117
(2002) 10534 Partie QM et parties MM terminées
par H ! - H maintenus avec SHAKE - charges MM
proches représentées par des "spreading
functions" Avantages - pas de dipôle
artificiel sur MM - pas de surpolarization Inconv
énients - encore plus de degrés de liberté
39
AddRemove Swart Int J Quant Chem 91 (2003)
177 dans link atome, latome MM frontière suit
le link atome, dans addremove cest linverse!
Avantages - MM contrôle la géométrie de la
frontière Inconvénients - cest du link atom
40
Redistributed Charges Lin et Truhlar J Phys Chem
A 109 (2005) 3991 Zhang, Y. Lin, H. Truhlar, D.
G. J. Chem. Theory and Comput.2007 3(4)
1378-1398 La charge MM de Y est divisée en 3 et
placée aux centres des liaisons YC1 Avantages
- pas de surpolarisation Inconvénients -
cest du link atom
41
Atome de connexion Méthodes sans ajout datome
Pseudo-bond Zhang J Chem Phys 112 (1999)
3483 Adjusted Connection Atoms Antes, Thiel J
Phys Chem A 103 (1999) 9290 Quantum
Capping Christiansen J Chem Phys 116 (2002)
9578 Martinez J Chem Phys 124 (2006) 084107
Y (1 ou 7 électrons)
Pseudo potentiel paramétré
Doit être rapproché du travail de Poteau (EGP)
Poteau et al. J Phys Chem A 105 (2001) 293
42
Atome de connexion
Pseudo-bond 7 é, pseudo-pot de cur pour HF et
DFT, 3-21G et 6-31G Adjusted Connection Atoms
modification MNDO, AM1 et PM3, 1 seule OA 2s et
1 électron Quantum Capping 1 é, pseudo-pot
sphérique pour HF/6-31G. Atome de C
uniquement (pour linstant)
43
Atome de connexion
Avantages - pas de paramètre géométrique
additionnel - pas de problème de
polarisation Inconvénients - nouveaux
paramètres pour chaque nouvel atome - nouveaux
paramètres pour chaque nouvelle base - nouveaux
paramètres pour chaque nouvelle méthode
44
Liaisons gelées Méthodes à orbitales gelées
Vieille histoire1976 avec Warshel ! Warshel
Levitt J. Mol. Biol., 103 (1976) 227 utilise une
orbitale atomique hybride gelée sur X. Le reste
nest pas très clair pour moi
1992 Ferenczy "fragment SCF" J Comp Chem
(1992) NáraySzabó, Surján Chem Phys Let
(1983) NáraySzabó Comp Chem (2000) - niveau
semi empirique - énormément de SLBO 1994
Rivail "Local SCF" J Comp Chem (1994) - niveau
semi empirique - orbitale atomique hybride gelée
sur X
45
Méthodes à orbitales gelées
1998 Gao "Generalized Hybrid orbital J Phys
Chem (1998) - LSCF avec 3 orbitales hybrides sur
Y 2000 Jensen  Frozen LMO for EFP  J Phys
Chem A (2000) - QM/FLMO/EFP, un tampon sépare la
partie QM de la partie EFP. FLMO localisées sur
le tampon. - tampon fixe
46
LSCF semi empirique
MM
QM
47

• LSCF semi empirique
• Transformation locale (LSCF)
• rotation pour aligner pz avec la liaison X-Y
• hybridation mélange de s et de pz
• orthogonalisation des AOs de X
• Potentiel spécifique de liaison (r0 modifié)
• paramètres aX, PX et r0.
• souvent aX 0.5 (sp3) et PX 1 (covalent).

48
Generalized Hybrid orbital
C1
X
Y
C1
C1
Y
La charge dans les OA aux. dépend de la charge MM
de Y
49
Generalized Hybrid orbital
50
LSCF et GHO semi empiriques

• Avantages
• - comme les méthodes à pseudo-pot
• Inconvénients
• - beaucoup de paramètres
• nombre délectrons nest pas entier
• alpha population beta population dans OA
  auxiliaires ?
• direction de lOA active vraiment vers X ?

51
Méthodes à orbitales gelées
Niveau ab initio 1996 "Local SCF" Assfeld,
Rivail Chem Phys Let (1996) - SLBO entre X et
Y 2000 Friesner J Comp Chem (2000) LSCF avec
une tonne de paramètres spécifiques 2004
"GHO" Truhlar J Phys Chem A (2004) - ajustement
des intégrales
52
GHO ab initio

• Avantages
• - comme les méthodes à pseudo-pot
• Inconvénients
• beaucoup de paramètres
• densité gelée
• gho nombre délectrons nest pas entier
• gho alpha population beta population dans OA
  auxiliaires ?
• gho direction de lOA active vraiment vers X ?

53
Ab initio LSCF. Hypothèses - propriété des
liaisons sont transférables - chaque liaison
coupée est remplacée par une SLBO gelée - SLBO
ne doit pas perturber le site réactionnel(réciproc
ité!) - SLBO obtenues sur des molécules
modèles - Les MO restantes doivent être
orthogonales aux SLBO
MM
MM
QM
54
LSCF purement quantique
remarques - FO de nimporte quel type -
nimporte quel nombre doccupation (0, 1, or
2) - formalisme restreint ou non - toutes les
méthodes post-HF (MPn, CI, CC, ...) - si OK pour
HF, alors OK pour KS (r rQ rF) Dérivées
Inconnues pour des FO quelconques
Si FOSLBO, relativement facile rotation dans
lespace!
55
Application de LSCF en QM/MM

• latome Y possède une charge nucléaire de 1
  puisquil donne 1 électron à la SLBO (ou 0 ou 2
  pour les liaisons datives)
• La charge électrique de la partie MM doit être
  un entier
• Les éléments de la matrice associée au Fockien
  sont modifiés
• Lénerie totale sobtient par

56
Définition des SLBO

• molécule modèle aussi simple que possible
• ex pour une liaison C-N, on prend la molécule
  CH3-NH2
• Le coût de calcul est négligeable devant le reste
  des calculs.

• Choix du critère de localisation
• global ou local ?
• interne ou externe ?
• Allons au plus simple! critère externe et local.
• Weinstein-Pauncz
  coeff. sur atomes autres
• Magnasco-Perico
  que X et Y sont annulés.

57
LSCF/MM
Avantages - nimporte quelle liaison
 localisable  - covalent, polaire,
ionique - simple, double, triple, - partiel
(peptide) - délocalisé sur plus de 2 atomes
58
LSCF/MM
Avantages - partie QM polarisée par le
fragment MM - pas datomes additionnels - pas
de paramêtres en extra - uniquement besoin des
SLBO (ou autre LMO) !
59
Conclusions générales.

• Oniom pas de pol ou pas le bon système non
• Link atom C-C, stabilité de Y, pas le bon syst
  non
• Pseudo-pot oui, mais un peu trop dép de tout
  (sphérique)
• Orbitales oui, mais paramètres spécifiques

FIN
60
Diastéréosélectivité des réactions de Diels-Alder
asymétriques
61
Diastéréosélectivité des réactions de Diels-Alder
asymétriques
62
Etats de transition
CP attaque endo ou exo Face daddition Re ou
Si Conformation de lacrylate s-cis ou
s-trans Conformation du Menthyle syn or
anti Conformation de lisopropyle
48 !!!
63
Etat des lieux

• 1. Assfeld et al. JACS 1993.
• menthyle représenté par methyle ! ? 4 TS au lieu
  de 48
• effets de solvant avec un modèle de continuum
• MP2/6-31G//RHF/6-31G
• Conclusion (parmi dautres)
• le solvant stabilise préférentiellement les TS
  endo par rapport aux exo.

64
Etat des lieux

• 2. Salvatella et al, JOC 1998
• - menthyle décrit en MM
• pas deffet de solvant

Conclusion (parmi dautres) Le menthyle tourne.
Explique pourquoi il y a si peu de
diastéréosélectivité.
AM1
Orbitale hybride
MM3
65
Etat des lieux

• 3. Assfeld et al., TCA 2004
• - menthyle en MM (MP2/6-31GDREIDING)
• solvant avec continuum

MM
Conclusion Solvant favorise endo uniquement
quand il ny A pas de gène stérique
QM
Cavité
Continuum
66
Combien de temps reste-t-il?

• VERSION COURTE

• VERSION LONGUE

67
Potentiel de Liaison Frontière
Example model molecule C2H6 for a Csp3Csp3 bond
QM/MM atom Z1 C basis set MM parameters
SLBO
J. Comp. Chem (2002)
68
Potentiel de Liaison Frontière
Error analysis

• Variation of AO overlap with bond length is
  neglected

69
Potentiel de Liaison Frontière
(r)
Error analysis
- core-nuclei repulsion is missing
70
LSCF/MM

• Low applicability need to define the 5
  parameters for each type of chemical bond !

• Only 1 parameter (E/r) is important for bond
  length !

• What about explicitly taking the core electrons
  into acount?
• Frozen Core Orbital (FCO)
• Chem. Phys. Lett. 427 (2006) 236.

71
LSCF/MM FCO
Frontier bond length error lt 0.05 Å
72
LSCF/MM

• Improved applicability no need to define
  parameters for each type of chemical bond !

• Just give the core orbitals to freeze
• Is it compulsory ?
• Self-Consistent Core Orbital (SCCO)
• Computing Lett. 3, 2007 , 473-486

73
LSCF/MM SCCO
Frontier bond length error lt 0.03 Å
74
Peptide
Ca-Cb
Ca-CO
Too close or asymetric Sq ??
75
Peptide
Sq is an integer
Peptide bonds
76
Peptide

• Partial double bond character!

- Possible fluctuation during chemical reaction!
77
Peptide
QM
QM/MM
N
C
(Z 3 1 electron for the SLBO 2 core electrons)

• delocalization of the N lone pair allowed since
  some AOs remain on C

• NC bond length error lt 0.04 Å

78
Peptide
QM
QM/MM
C
N
(Z 5 1 electron for the SLBO 2 core electrons 2
valence electrons)

• explicit description of the N lone pair !

• CN bond length error lt 0.08 Å for ZN 3
• CN bond length error lt 0.04 Å for ZN 5

79
LSCF/MM
Advantages - each type of  localizable 
chemical bond - QM part polarized by the MM
fragment - no additional atoms - no need for
extra parameters - apart from the SLBO, it is
parameter free!
80
Conclusions générales.

• Oniom pas de pol ou pas le bon système non
• Link atom C-C, stabilité de Y, pas le bon syst
  non
• Pseudo-pot oui, mais un peu trop dép de tout
  (sphérique)
• Orbitales oui, mais paramètres spécifiques

FIN