HYPOTHESES RETROVIRALES DANS LA SCHIZOPHRENIE

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HYPOTHESES RETROVIRALES DANS LA SCHIZOPHRENIE 

• Nora Hamdani,
• CHU Albert Chenevier

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Généralités

• Pathologie neuropsychiatrique graves et
  fréquente
• dysfonctionement social et cognitif
• influence des facteurs génétiques et
  environementaux
• héritable
• Risque augmente avec degré de parenté
• ni une cause nécessaire ni une cause suffisante,
  environnement
• facteurs environmentaux (intra-uterine
  malnutrition, viral illnesses, perinatal insults,
  drug exposure, urban birth, household crowding)

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Saison de naissance et schizophrénie
BP, SZ Multiple sclerosis
BP,SZ Multiple sclerosis
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Lhypothèse virale

• 1845 Esquirol laliénation mentale est
  épidemique
• 1874 la théorie du microbe
• 1911 Bleuler lien schizophrénie et
  processus infectieux
• 1918 Pandémies de virus (Schizophrénie et
  encéphalite)
• 1970 Gadjusek et al virus latents et maladies
  mentales
• 1984 Crow Onset of disease is due to the
  expression of a 'provirus', which is integrated
  in the genome, having been acquired either by
  prenatal infection or in the germ-line from an
  affected parent this could explain why the
  season of birth effect (Br J Psy)

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Grippe et schizophrénie

• ? saisonnières hivernales
• Épidémies de grippe début siècle et sz (variance
  faible)
• Registres Finlandais stade gestationnel et
  risque
• Maturation cérébrale, atrophie

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Schizophrénie à lâge adulte et Infections au
cours du développement foetal
6.00
4.80
3.60
Odds Ratio
2.40
1.20
0.00
CMV IgG
CMV IgM
Rub IgG
Rub IgM
Toxo IgG
Toxo IgM
HSV1 IgG
HSV2 IgG
Herv W
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Antécédents de Schizophrénie264 Cas/528 Contrôles
Fever in Pregnancy
Pregnancy Complications
Delivery Complications
Urban Birth
Developmental Delay
Family Cat
Family Dog
1
2
3
4
Odds Ratio (95 Conf)
Scz Research 4617-23, 2000
8
Infections et risque de psychose
H. Influenzae CMV HSV 12 EBV HHV6 BVDV Mumps Vari
cellae Toxoplasma
Symptômes spécifiques?
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Déficit cognitif

• Présent lors des premiers épisodes, sans TT
• Corrélation troubles cognitifs (episodic memory,
  working memory, vigilance, executive functions)
  et dysfonctionnement social
• déficit cognitif résiduel malgré amélioration,
• endophénotype

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HSV1, déficits cognitifs et schizophrénie
Dickerson et al., 2007 (Biological Psy, Arch Gen
Psy)
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Les taux de CRP sont associés au degré de
sévérité des troubles cognitifsn400(Dickerson
et al., 2007)
68.3 13.9
R B A N S
64.1 13.7
?
CRPlt 5mg/µl
CRP gt 5mg/µl

p0.0047
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Des souris et des hommes Immune activation
during pregnancy leads to cognitive impairment in
the offspring

• administration virale prénatale
• Anomalies du système dopaminergique
• Déficit du PPI
• Déficit cognitif plus marqué chez adultes vs
  juvénile
• Amélioration sous CLZ

Ozawa et al., Biol Psy, 2006
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Retrovirus Endogènes Borderland Between Viruses
and Genes

• Empreintes dinfections rétrovirales antérieures
  virus fossiles
• Transmission Mendélienne
• Amplification et transposition au cours du temps
  plusieurs copies ADN
• 8 du génome humain
• Organisation génomique équivalente aux rétrovirus
  éxogènes (HIV, HTLV)
• Association maladies auto-immunes. HERV-W
• Gènes GAG et Env codent protéines denveloppe et
  capside

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Retrovirus Endogènes Activation et Transcription
DNA
5LTR
Viral Proteins
3LTR
Gène-environnement
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Rétrovirus EndogènesSchizophrénie vs Contrôles
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HERV-W et schizophrénie

• Prévalence chez sujet sain 8.9 6.2
• GAG et Env 50 SZ
• GAG sz vs C 0.0001
• Env sz vs C 0.001

Perron et al., 2008, Biol Psy
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HERV-W et schizophrénie

• Corrélation Env et GAG
• avec CRP
• Immunotoxicité, troubles cognitifs?
• Activation facteurs environnementaux

Perron et al., 2008, Biol Psy
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Implications Thérapeutiques
Valcyclovir therapy (Dickerson et al., 2003)
Antiviral après minimum 3 semaines TT
Neuroleptique 16 semaines de TT, Patients () CMV
amélioration PANSS tot, G, neg,
positive Anti-réplication (état quiescent,
neurotropisme)
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AINS et schizophrénie

• Anti-cox2
• Randomisée, double aveugle,
• n25 risperdal
• n25 risperdalcelecoxib
• TT 5 semaines,
• Effet significatif 2ème semaine
• Effets anti-inflammatoires, et immunitaires,
  action sur les NT

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Conclusions

• Dans la schizophrénie, on retrouve
• augmentation transcription des HERV-W
• augmentation taux danticorps (CMV)
• Traces dinfection HSV-1 et Toxoplasma gondii
  associées aux troubles cognitifs dans la
  schizophrénie.
• Exposition maternelle aux agents infectieux
  associée à un risque ultérieur de schizophrenia
  à lâge adulte.
• Ladministration dantiviraux ou dAINS pourrait
  réduire les symptômes chez certains patients
  schizophrènes.

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(No Transcript)