Title: Les bonnes pratiques de laboratoires: Le pour et le contre dans les dcisions publiques
1Les bonnes pratiques de laboratoires Le pour
et le contre dans les décisions publiques
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E
- P.L. Toutain
- 24 avril 2009
2La remise en cause des conclusions des agences
(FDA, EFSA) sur le bisphénolUne attaque
frontale des BPL
Environ Health Perspect 117309315 (2009).
3La saga du bisphénol tous les ingrédients pour
avoir une polémique sur la sécurité sanitaire des
aliments sont réunis
4Le Bisphénol un strogène
code d'identification du bisphénol Autres
plastiques, incluant le polycarbonate,
lacrylique et le nylon.
5Le Bisphénol Une production mondiale annuelle
de 3 millions de tonnes
6Les résines contenant du bisphénol A sont très
utilisées comme revêtement intérieur des boîtes
de conserves
Le bisphénol A peut se libérer progressivement
des plastiques et de façon plus importante en
présence de détergents ou de chauffage du
contenu liquide
7En France (2008) les bisphénols sont présents
dans 90 des biberons
les nourrissons sont les plus à risque (leur
exposition pouvant être 12 fois plus élevée que
celle des adultes).
8Avis de lEFSA sur le bisphénol 29 novembre 2006
The Panel established a full TDI of 0.05 mg
BPA/kg bw, derived by applying a 100-fold
uncertainty factor to the overall NOAEL of 5
mg/kg bw/day.
9La communication de lindustrie du plastique sur
la sécurité du bisphénol
10(No Transcript)
11Evaluation de la sécurité du bisphénol par la
FDA(document provisoire du 14 août 2008)
12Opinion du sous-comité consultatif de la FDA sur
le document provisoire du 14 août 2008
- Accuse l'agence de ne retenir que les données et
arguments avancés par les études financées par
l'industrie du plastique, créant un faux
sentiment de sécurité , alors que d'autres
rapports ou de nombreuses études issues du monde
académique alertent sur les risques liés à ce
produit.
13Le soutien de lEndocrine Society à la remise en
cause du document FDA
14Réponse de la FDA aux inquiétudes levées par le
rapport de son sous-comité consultatif (28
octobre 2008)
Consumers should know that, based on all
available evidence, the present consensus among
regulatory agencies in the United States, Canada,
Europe, and Japan is that current levels of
exposure to BPA through food packaging do not
pose an immediate health risk to the general
population, including infants and babies
15Que reproche le monde académique aux agences
- De refuser de considérer dans leur évaluation du
risque les études non BPL qui rapportaient des
effets délétères
16(No Transcript)
17Le 17 octobre 2008, le Canada est devenu le
premier pays dans le monde à interdire les
biberons contenant du Bisphénol A
18Bisphénol opinion de lAFSSA du 13 novembre
2008
- lAFSSA saligne sur les conclusions de
l'Autorité Européenne de Sécurité des Aliments
(AESA) selon lesquelles l'exposition des
nourrissons au Bisphénol A est largement
inférieure à la dose journalière tolérable (DJT)
et ce, même en cas de chauffage au micro-ondes.
19Les prises de positions politiques
20Tous les ingrédients dune crise sont réunis
- Un problème de sécurité alimentaire
- Un strogène
- Lexposition de toute la population
- Les risques accrus chez le bébé
- Des effets socialement sensibles
- Un produit industriel majeur
- Des propos discordants entre scientifiques et
agences - Des politiques qui nont rien appris depuis
Tchernobyl.
21Danger et perception des dangers
Dangers
Acceptés Médicaments (THS) bénéfice /
risque Tabac (60 000 morts/an) plaisir /
risque
Moins tolérés risques professionnels (amiante)
Refusés par usagers/clients viande aux hormones
/ ESB (1 mort/an)
22Danger / risque et niveau de préoccupation
Niveau de préoccupation
Dangers
Tabac
-
Risques professionnels (amiante)
-
ESST (vache folle)
23Volonté du public à payer (VPP)
- Les études du coût prévisible des règles mises en
place pour limiter l'exposition du personnel à
diverses substances chimiques toxiques suggère un
chiffre compris entre 1.5 et 15 millions deuros
par vie épargnée pour justifier la traduction des
règles sous forme de législation.
24Pourquoi les agences ont-elles refusé de prendre
en compte les études non BPL pour évaluer le
bisphénol?
Place de la science dans les décisions
réglementaires
25Il y a consensus pour dire que la science doit
jouer un rôle darbitre dans les décisions
réglementaires à caractère technique
Universelle, impartiale, juste, équitable Elle
est neutre sur le plan des valeurs Elle peut
minimiser les biais issus de Religions Politique
s Éthique Opinions publiques Etc.
26Ce que ne peut pas faire la Science
- Prendre un décision
- Choisir entre des intérêts compétitifs
- Réconcilier des valeurs opposées
- La science peut décrire le monde, elle na pas à
le prescrire
Séparation de lappréciation du risque et de la
gestion du risque
27La Science comme arbitre
- Oui mais quelle sorte de science ?
28(No Transcript)
29Science
Pure science Curiosity driven
Translational applied Mission driven
Policy science Issue driven
Generates results with a regulatory impact Should
be reliable (digne de confiance)
Advancement of knowledge
Commercial gains
Drug discovery
Drug development
Drug licensing
CRO
Firmes
Université
30la science à visée réglementaire les objectifs
assignés
- Maintenir la qualité scientifique de La décision
- La légitimité de la procédure
- Léquité entre les soumissionnaires
- Harmonisation favoriser les échanges
- La confiance des citoyens
- est essentielle au bon fonctionnement
institutionnel - Les citoyens et non les pairs évaluent la qualité
du dispositif réglementaire.
31Evaluation et validation de la qualité de la
science
32Validation de la recherche
Recherche industrielle motivation les parts de
marché Soumission dun Dossier Evaluation par
des agences et experts Contrôle des modalités
dobtention des données (BPL/BPC) Priorité
confidentialité, propriété intellectuelle,
brevet Autorisation de mise sur le
marché Surveillance post AMM ,
pharmacovigilance, plan de surveillance
Recherche académique motivation
curiosité (Mertonian governance of
science) Soumission de Publications Evaluation
par les pairs Priorité partage des
résultats Publication (rendre
public) Réplication des résultats important
(procédure lente mais efficace)
33Validation de la recherche
Université Réplication des résultats Jugement
par lhistoire (lépreuve du temps)
Industrie Evaluation par des agences et
experts Contrôle des modalités dobtention des
données (BPL/BPC) Jugement par des
juges Jugesexperts
34Exemple de validation de la recherche académique
35Fraude médicale chien OGM
36Un exemple de duperie innocente corrigée par le
système mertonien de gouvernance de la science
Rétractation de larticle en 1997
37Validation de la recherche
Université Réplication des résultats Jugement
par lhistoire (lépreuve du temps)
Industrie Evaluation par des agences et
experts Contrôle des modalités dobtention des
données (BPL/BPC) Jugement par des
juges Jugesexperts
38Evaluation par les pairs vs. par les experts
39Quest-ce quun expert
- au sens de la norme AFNOR, personne dont la
compétence, l'indépendance et la probité lui
valent d'être formellement reconnue apte à
effectuer des travaux d'expertise . - la compétence intègre des savoirs au sens large
- savoir (connaissance)
- savoir-faire (expérience)
- savoir-être (dimension éthique)
Connaissanceexpérienceéthiqueexpert
40Les différents types dexpertise
Modèle AFSSA
Modèle judiciaire
Modèle médiatique
Transfuge (notoriété dans un autre domaine)
Emettent des avis Séparation fonctionnelle de
lappréciation du risque et de sa gestion
Prescripteurs dopinion
Recommandations prise de décisions
41Le modèle dominant actuel de lexpertise
réglementaire
- Doit être
- Collective
- Contradictoire
- Transparente
42Choix des experts, expertise et conflit dintérêt
43Article du 19 novembre 2008
- Conflit dintérêts et expertise
- Biais daffiliation
44Biais institutionnel
- La science na pas de patrie mais les savants en
ont une
- Pasteur Discours dinauguration de lInstitut
Pasteur 14 nov. 1888
- EU vs US Hormone dans la viande, OGM..
- Industrie vs secteur académique Bisphénol
- DGS vs. DGAL
- OIE vs. OMS antibiorésistance
45Pourquoi les agences refusent-elles des études
non BPL
46A cause du caractère obligatoire des BPL pour
tout ce qui est en relation avec lévaluation
réglementaire de la sécurité (OCDE)
- Sauf exemption expressément prévue dans la
législation nationale, les présents Principes de
BPL sappliquent à toutes les études de sécurité
non cliniques ayant trait à la santé et à
lenvironnement, requises par la réglementation à
des fins dhomologation ou dautorisation - produits pharmaceutiques, pesticides, additifs
pour lalimentation humaine et animale,
cosmétiques, médicaments vétérinaires, ainsi
quaux fins de la réglementation de produits
chimiques industriels
47Champ dapplication des BPL
- Les présents Principes relatifs aux bonnes
pratiques de laboratoire devront sappliquer aux
essais de sécurité non cliniques pratiqués sur
des éléments contenus dans des produits
pharmaceutiques, des pesticides, des cosmétiques,
des médicaments vétérinaires, des additifs pour
lalimentation humaine et animale et des produits
chimiques industriels.
48Pourquoi les agences sont-elles frileuses pour
prendre en compte des études non BPL
- Selon les standard des agences, la recherche
académique est une activité non contrôlable et
indisciplinée qui nécessite lépreuve du temps - Nombreux exemples de fraudes, de falsifications,
de massage des données - Mauvaises statistiques, surinterprétation.
- Plagiat
- Nombreux exemples de résultats contradictoires,
de recherche militante,
49Les résultats de la recherche académique sont
rarement prêts à lemploi et/ou utilisables par
les agences
50Promouvoir la toxicologie basée sur les faits
prouvés (évidences)
51Pourquoi la recherche académique nutilise-t-elle
pas les BPL
52Pourquoi la recherche académique nutilise-t-elle
pas les BPL
- Trop chères
- Trop contraignantes
- Ne laisse aucune place à la sérendipité
- Risque de robotisation des chercheurs
53Valeur vs. validité des études BPL
54Validité des BPL
55Les bonnes pratiques de laboratoire (OCDE)
- Les principes de bonnes pratiques de laboratoire
(BPL) ont été mis au point pour promouvoir la
qualité et la validité des données dessai
servant à établir la sûreté des produits
chimiques. - Il sagit dun concept de gestion recouvrant tout
le processus de lorganisation ainsi que les
conditions dans lesquelles les études de
laboratoire sont planifiées, mises en uvre,
vérifiées, enregistrées et rapportées.
56Pourquoi les BPL ont-elles été rendues
obligatoires
- Dans les années 70, découverte de nombreux cas de
fraudes ou de mauvaises pratiques aux USA dans
les laboratoires prestataires
57Petite duperie alimentaire peut-elle conduire à
grosse amende ?
58BPL et échanges internationauxacceptation
mutuelle des données.
- La qualité des données est une question qui a une
importante dimension internationale. - Si les autorités réglementaires dun pays peuvent
faire confiance à des données issues dun autre
pays, la duplication, tant des essais que des
frais, pourra être épargnée aux gouvernements
ainsi quaux industries. - Par ailleurs, des principes de BPL communs
facilitent léchange dinformations et empêchent
lapparition dobstacles non tarifaires aux
échanges, tout en contribuant à la protection de
la santé et de lenvironnement.
59Les biais en toxicologie
- Sélection des problèmes à étudier
- Ex REACH
- Protocole et choix des outils
- In vitro/In vivo espèces et souches sensibles
- Poids des lignes directrices
- Réalisation de lessai
- Pas daveugle obligatoire en histologie
- Analyse et interprétation de lessai
- Statistiques/ formulation des hypothèses
Essorage de données - Expert effet affiliation
- Communication sur les résultats
- Biais de publication/de soumission
60De la toxicologie de droite à la toxicologie de
gauche
61La Toxicologie de droite
1493-1541
Effet toxique (mortalité)
- Dose forte
- la dose fait le poison
- Médicament
- Danger professionnel
- Risque individuel
- Déclaration (pharmacovigilance, centre
antipoison) - Certitudes scientifiques bien établies
Dose
DL50
62Toxicologie de gauche (alimentaire et
environnementale)
- Exposition faible (traces)
- (plutôt que forte dose)
- Danger
- (plutôt queffet toxique)
- Le temps (durée) fait le risque
- (plutôt que la dose)
- Cocktails (mélanges) non identifiés
- (plutôt que produit isolé)
- Risques collectifs (plutôt quindividuel)
- épidémiologie prospective
- Incertitudes
- Analyse de risques
- Principe de précaution
- Confiance transparence - expertise
Effets indésirables (adverses effects)
Exposition les analystes remplacent les
toxicologues
Biomarqueurs les sciences de lOMIC
??
Temps (mois, années)
0
Délai Biomarqueurs
Effets indésirables
63Valeur des BPL
64Ce que ne sont pas et ne garantissent pas les BPL
65Valeur et validité
- Validité (fiabilité, sincérité) des données
brutes et valeur (authenticité, justesse) des
résultats et conclusions sont deux dimensions
différentes dune problématique scientifique. - La fiabilité requiert une bonne
reproductibilité à obtenir les mêmes données dans
un contexte donné. - La validité se réfère à la justesse , la
recherche de la vérité
66Valeur des études BPL place dans le niveau des
preuves
Meta-analysis of original data Systematic revue
of RCTs RCT Cohort Case-control Analyses using
computer databases Series with literature
control Cases series case reports Expert
opinion Animal research / in vitro studies
Evidence pyramid
Olkin J Clin Epidemiol 48133 1995
67Lhistoire du Vioxx (rofecoxib)
- Le Vioxx a obtenu son AMM par la FDA en 1989 sur
la base détudes portant sur plus de 5000 sujets
ayant participé à 8 études contrôlées (Langman
JAMA 1989) - Retrait du marché du Vioxx en 2004 à cause de
risques inacceptables sur le plan
cardiovasculaire - Pourquoi les études BPL et BPC nont-elles pas
identifié les risques cardiovasculaires?
68Pourquoi les études BPL et BPC nont-elles pas
identifié les risques cardiovasculaires?
- Risque individuel plutôt faible (il faut 1 an de
traitement pour avoir 1 mort supplémentaire pour
556 patients) - Les effectifs des essais cliniques initiaux sont
trop faibles pour le mettre en évidence avec un
risque 5 - Risque collectif élevé compte-tenu du nombre de
patients traités
69Vioxx la validation par lépreuve du temps
70Les BPL ne garantissent la valeur des résultats
mais simplement la validité des données
- Les BPL ne disent rien sur la pertinence des
plans expérimentaux, les compétences des
opérateurs, la sensibilité des systèmes retenus
(méthodes, animaux.) ou encore sur léventuel
caractère obsolète des méthodes
71Impossibilité pour les CRO commerciales davoir
les techniques de pointe qui nécessitent des
équipements lourds et des personnels spécialisés
72- Each of the four main industry-funded GLP studies
of BPA is flawed and not appropriate for use in
setting health standards. - Clearly, meeting GLP standards is not a guarantee
of reliable or valid science. - It is of great concern that the U.S. and EU
regulatory communities are willing to accept
these industry-funded, antiquated, and flawed
studies as proof of the safety of BPA while
rejecting as invalid for regulatory purposes the
findings from a very large number of academic and
government investigators using 21st-century
scientific approaches.
73Autres critiques adressées aux BPL
74Attrition des disciplines réglementées
75Conclusion