La recherche de lHLAB5701

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La recherche de lHLA-B5701

• Pr Ch RABAUD,
• Service de Maladies Infectieuses, CHU de Nancy
• SFLS, Strasbourg le 12/10/2007

2
HYPERSENSIBILITE à lABACAVIR

• Réaction idiosyncrasique
• rare survient dans environ 5 des cas
• indépendante de la dose
• aggravation progressive des symptômes si le
  traitement est poursuivi
• disparition des symptômes en moins de 48 heures à
  larrêt de lABC
• Réapparition rapide et plus sévère en cas de
  réintroduction
• (NE PAS RE-INTRODUIRE)

Naisbitt DJ et al. Current Allergy and Asthma
Reports 2003 322-29. Shapiro LE, et al.
Seminars in Cutaneous Medical Surgery 1996
15217227. DeShazo RD, Kemp SF. Journal of the
American Medical Association 1997 27818951906.
Park BK, et al. Chemical Research in Toxicology
1998 11969988. Pohl LR. Annual Review of
Pharmacology and Toxicology 1988 28367387
3
Description de la réaction dhypersensibilité

• Syndrome clinique multiviscéral se caractérisant
  par au moins 2 ou plus des signes ou symptômes
  (par classe dorganes) suivants
• Fièvre
• Éruption (habituellement maculo-papuleuse ou
  urticarienne)
• 3) Troubles digestifs (nausées, vomissements,
  diarrhée, douleurs abdominales)
• Malaise général, fatigue - léthargie
• 5) Troubles respiratoires (dyspnée, toux, ou
  pharyngite)

Quasi-systématiques
4
Marqueurs génétiques Cohorte rétrospective de
Perth (2)
Contribution de lhaplotype ancestral 57.1 à
lhypersensibilité à lABC
Mallal S. et al., The Lancet 2002 359
5
Marqueurs génétiques Cohorte rétrospective de
Perth (1)

• 200 patients ont reçu de labacavir
• 18 patients ont développé une HSR
• tous caucasiens
• 16 hommes / 2 femmes
• Groupe contrôle 167 patients traités pendant gt
  6 semaines et nayant pas présenté dHSR
• Objectif lien entre les allèles CMH et HSR à
  lABC

CMH complexe majeur dhistocompatibilité /
système HLA
Mallal S. et al., The Lancet 2002 359
6
Moins darrêts de traitements après mise en
place du screening génétique
Avant le screening génétique
Après screening génétique
0,20
22
Arrêts de traitement pour EI possiblement reliés
à lABC
11
0,15
de patients naïfs dABC Arrêtant le traitement
dans les 6 sem
0,10
11
Arrêts de traitement pour HSR à lABC
7
5
0,05
2
1
2
0,0
1998/1999
2000/2001
2002/2003
2004 à 7/2005
n 68
n 131
n 107
n 60
Mallal S. et al., EACS 2005, PS6/2
7

Étude PREDICT-1 Etude prospective, randomisée
pour déterminer lutilité clinique du dépistage
du HLA-B5701 afin de réduire le risque
dhypersensibilité à labacavir chez des patients
VIH-1 (étude CNA106030)
Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina J-M,
Workman C, Tomaic J, Jägel-Guedes E, Rugina S,
Kozyrev O, Flores Cid J, Hay P, Nolan D, Hughes
S, Hughes A, Thorborn D Benbow A on behalf of
the PREDICT-1 study team.
IAS 25/07/07
8
Critères déligibilité

• Principaux critères dinclusion
• Patients naïfs dabacavir
• Patients justifiant cliniquement dun traitement
  par labacavir avant linclusion dans létude
• Principaux critères de non-inclusion
• Contre-indication à labacavir
• Connaissance du statut HLA-B5701 du patient

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Screening
Accord ABC
SUIVI 6 SEM
SOC
Patients Naïfs dABC, nécessitant la mise
sous ABC
Suivi en aveugle Selon les recommandations
Dépistage génétique
HLA B5701 -
HLA B5701
EXCLUSION
10
Critères principaux dévaluation

• Incidence de lHSR à labacavir cliniquement
  suspectée au cours de la période dobservation de
  6 semaines
• Incidence de lHSR à labacavir immunologiquement
  confirmée (diagnostic clinique test épicutané
  positif 1) dans les 6 premières semaines de
  traitement

1. Évaluation centralisée par un comité
dévaluation clinique indépendant.
11
Lecture du test épicutané en aveugle par un
centre indépendant
Surface adhésive
Abacavir 1
Contôle Vaseline
Abacavir 10
Contrôle excipient

• Réaction immunitaire à médiation cellulaire
• Outil de recherche pour identifier les patients
  ayant développé une réaction immunitaire
  cellulaire dHSR à labacavir

Phillips et al. AIDS 2002 and 2005 Phillips et
al. IAS 2007 Abstract MOPEB001
Lectures 24 heures
48 heures
12
Spécificité du test épicutanédevant une HSR
cliniquement suspectée

• Spécificité 100/100 100 IC 95 96,4
  100

Les 100 premiers patients aprés 6 semaines de
traitement par abacavir bien toléré
13
 Rappel 

• Sensibilité A/AB
• Spécificité D/ CD
• Pourcentage de patients ayant un test cutané
  négatif
• parmi les patient nayant pas développé une HSR à
  labacavir
• VPP A/ AC
• VPN D/BD

14
Spécificité du test épicutanédevant une HSR
cliniquement suspectée

• Spécificité 100/100 100 IC 95 96,4
  100

Les 100 premiers patients aprés 6 semaines de
traitement par abacavir bien toléré
15
Population analysée

• ITT (n 1956) nombre de patients randomisés
• ITT exposé (n 1772) nombre de patients ayant
  pris au moins une dose dabacavir

• ITT évaluable (n 1650) tous les patients
  randomisés ayant débuté labacavir sans
  interruption pendant toute la période
  dobservation de 6 semaines ou ayant interrompu
  précocement le traitement dû à lHSR.

Population analysée
16
Caractéristiques démographiques à linclusion
17
HSR cliniquement suspectée et HSR
immunologiquement confirmée Analyse en ITT de la
population évaluable
OR 0,40 P lt 0,0001
9
8
Bras contrôle
7
Bras dépistage prospectif HLA-B5701
6
5
OR 0,03 P lt 0,0001
Incidence ()
4
3
3,4 (27/803)
7,8 (66/847)
2
2,7 (23/842)
0,0 (0/802)
1
0
HSR cliniquement suspectée
HSR immunologiquement confirmée
18
Analyse multivariée des facteurs associés à
lHSR (Odds Ratio)
19
Caractéristiques de la performance du dépistage
HLA-B5701
HSR cliniquement suspectée 1 HLA-B5701
HSR immunologiquement confirmée 1 HLA-B5701
Pos
Neg
30
36
Sens 46
19
762
Spec 98
VPP
VPN
62
96
1. Données du bras contrôle uniquement
20
 Rappel 

• Sensibilité A/AB
• Pourcentage de patients ayant lallèle
  HLA-B5701
• parmi les patients ayant développé une HSR à
  labacavir
• Spécificité D/ CD
• VPP A/ AC
• VPN D/BD
• Probabilité de ne pas avoir dhypersensibilité à
  labacavir
• quand le test HLA-B5701 est négatif

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Caractéristiques de la performance du dépistage
HLA-B5701
HSR cliniquement suspectée 1 HLA-B5701
HSR immunologiquement confirmée 1 HLA-B5701
Pos
Neg
30
36
Sens 46
19
762
Spec 98
VPP
VPN
62
96
1. Données du bras contrôle uniquement
22
HLA-B5701 en pratique clinique

• Double étude prospective et rétrospective
  française
• Prévalence de HLA-B5701 dans une file active
  dethnicités mixtes (186 patients)
• Étude rétrospective test HLA après exposition
  ABC
• Étude prospective test HLA avant exposition ABC

Zucman et al. Poster 116 Glasgow 2006
23
HLA-B5701 en pratique clinique
Zucman et al. Poster 116, Glasgow 2006
24
Recommandations

• Dans les centres où le test est disponible et
  dont les méthodes sont validées, le dépistage
  prospectif du HLA-B5701 serait à envisager chez
  les patients infectés par le VIH nayant jamais
  reçu dabavir et chez lesquels un traitement par
  abacavir est envisagé.
• Dans le cas où le test HLA-B5701 nest pas
  disponible, linstauration dun traitement par
  abacavir se fera sous surveillance clinique
  appropriée.

25
N Abrescia, F Ackermann, K Aguirrebengoa, I
Ahmed-Jushuf, J Ainsworth, F Alberici, T Allegre,
M A Alleman, C Alonso Villaverde, G Angioni, A
Antinori, C Aquilina , K Arastéh, J R Arribas, J
Arumainayagam, H Aumaitre, M Beniowski, M
Bentata, J Berenguer, C Bergin, J-F Bergmann, B
Bernasconi, J-M Besnier, A Biglino, W L Blok, A
Boron-Kaczmarska, M Branco, N H Brockmeyer, W
Bronsveld, E Brottier-Mancini , A Bykov, U
Caixas, P Caramello, A Cargnel, M Castaño, A M
Cattelan, M Cavassini, D Chadwick, J-P Chave, J-M
Chennebault, F Chiodo, A Chirianni, M Chowers, S
Christensen, J Chuah, B Clotet , N Clumeck, L L
Cortés, L Cosco, E Counillon, A DArminio
Monforte, C Daniel, A De Burgh-Thomas, M
Górgolas, J-F Delfraissy, P Dellamonica, J G den
Hollander, J-M Descamps , A Devidas, P Di
Gregorio, G Di Perri, D Dockrell, P Domingo, S
Echevarría, B Elharrar, S Esser, V Estrada, A
Fakoya, G Fätkenheuer, V Faucherre, J Fehr, G
Ferrea, C Fontier Roussel , L Force, G Force , R
Fox, H Furrer, M J Galindo Puerto, H Gallais ,
J-A Gastaut , J Gatell, M Geit, D Genné, F
Ghinelli, J-C Goffard, D Gorriahn, R Greil, F
Gutiérrez Rodero, B Haas, W Halota, T Harrer, J
Hernández Quero, M Hildebrand, B Hoen, A Horban,
H-A Horst, M Hower, C Jacomet, V Jeantils, M João
Águas, M Johnson, J Jost, J R Juttmann, C
Katlama, R H Kauffmann, S Kegg, M-A
Khuong-Josses, H Klinker, H Knobel, P P Koopmans,
G J Kootstra, B Kuhlmann, V Kulagin, P Lacor, A
Lazzarin, G Le Moal , P Leclercq, Y Levy, I Levy,
J-M Livrozet, J M Llibre, F Lozano, F Lucht, P
Malfertheiner, M Márquez, C Mazhude, M Mazzeo, F
Melo Mota, I Mezzaroma, P Mian, C Michel, C
Michelet, C Michon, J M Santamaria, V Molotilov,
M Montroni, J Moreau, E Morgan, P Morlat, G
Moshkovich, M Moutschen, M Müller, A Mutz, L
Naumova, M Nelson, A Ocampo, O Øktedalen, C
Oliveira, P Ortolani, G Pagano, M Partisani, G
Pastore, A Paula Reis, J Pedreira Andrade, E
Pedrol, G Pellizzer, M J Pérez Elías, P Perfezou,
P Perre, S Pheng Quah. P Philibert, G Pialoux, L
Piroth, A Plettenberg, D Podzamczer, A Poggio, J
Portilla, S Portsmouth, J Portu Zapirain, L
Potemina, T Prazuck, L-J Prisecariu, F Pulido, T
Quirino, F Raffi, J-M Ragnaud, R Rajakumar, D
Reichelt, D Reschke, L Rezzouk, E Ribera, C
Richter, J Ringstad, J Ríos, R Riou, G
Rizzardini, E Rosenthal, J Ross, M Rothen, C
Rouger, S Ruban, R Rubio, J-A Rump, S Rusconi, D
Salmon-Ceron, J Sanz Moreno, J Sanz Sanz, R
Sarmento e Castro, H-M Schalk, B Schappert, K
Schewe, R E Schmidt, J-L Schmit , E Schnaitmann,
L Schneider, D Schuermann, D Sereni, M Sezin, Z
Shtoeger, G Singh, P Sood, V Soriano, F Soscia, A
Sotto, H G Sprenger, S Staszewski, M Stella Mura,
A Streinu-Cercel, G Sture, L Sultanov, F Suter, M
Tarasova, M Telenti, H Thaker, F Tollinchi, O
Tonkikh, M Trezzi , O Tsybakova, D Turner, A
Vaglia, M M van den Berge, M E van der Ende, J
van Lunzen, E Van Wijngaerden, S Vandecasteele,
J Vera, R Verdon, P Vernazza, N Vetter, F Vidal,
P Viganò, E Vinogradova, C Viscoli, D Vittecoq, D
Vogelaers, R Volkert, E Voronin, R Vriesendorp, V
Vullo, A Wade, Y Welker, E Wilkins, M Wiselka, Y
Yazdanpanah, G-P Yeni, O Yurin, R Zangerle