Paludisme pendant la grossesse

1
Paludisme pendant la grossesse
2
Epidémiologie
3
Paludisme et grossessePremières observations
Sri Lanka

• Wickramasuriya 1935
• Epidémie très étendue (500 000 personnes
  infectées)
• Taux de mortalité lié au paludisme doublé chez
  les femmes enceintes (131) par rapport aux
  femmes non enceintes (65)
• Chez les femmes infectées
• 83 davortements
• 241 de mort-nés
• 545 de prématurés

4
Paludisme et grossessePremières observations
Afrique Noire

• Bruce-Chwatt (Nigeria) 1948 - 1950
• Série de 551 femmes enceintes
• 274 dinfections périphériques 223
  dinfections placentaires
• Aucun signe clinique de paludisme chez les mères
  infectées
• Un seul paludisme congénital asymptomatique

5
Caractéristiques de lendémie palustre
Paludisme instable
Paludisme stable

• Transmission importante et constante dune année
  à lautre
• Acquisition précoce dune immunité protectrice
• Localisation essentiellement Afrique
  intertropicale

• Transmission faible variable dune année à
  lautre
• Immunité non ou tardivement acquise
• Localisation Asie du Sud-Est Amérique du Sud

6
Principales études réalisées depuis 1931
Paludisme stable
Paludisme instable
7
Conséquences du paludisme pendant la grossesse
Conséquences plus marquées chez les primigestes
en zone dendémie stable
8
Anémie maternelle

• Définition
• Anémie  modérée  lt 10 g Hb /dl
• Anémie sévère lt 7 g Hb /dl ( ou 8 selon
  auteurs)
• Fréquence
• 1 à 10 danémie sévère en Afrique
  intertropicale (8 g/dl)
• Causes multifactorielles liaison au paludisme
  difficile à évaluer
• Conséquences en santé publique
• Contribuerait à 7 à 18 des faibles poids de
  naissance
• Et pour certains auteurs à 25 de la mortalité
  infantile

9
Liaison anémie maternelle infection
palustreRésultats dessais de prévention du
paludisme
10
Infection placentaire

• Définition
• Présence dhématies parasitées dans le placenta
• Détection sur apposition placentaire à
  laccouchement
• Fréquence
• Variable selon les zones 10 à 34 selon
  intensité de la transmission (Afrique Noire)
• Transmission congénitale
• Fréquence très variable (entre 0 et 30 des
  naissances en zone dendémie)
• Asymptomatique en zone dendémie stable
• Paludisme clinique en zone dendémie instable
• Principale conséquence diminution du poids de
  naissance

11
Relation infection placentaire rang de
gestationMadagascar 1997-1998 (6 maternités
3500 accouchements)
Prévalence placentaire ()
Rang de gestation
Cot et al. TMIH 2003
12
Faible poids de naissance (FPN)

• Définition
• Poids de naissance lt 2500 g
• Associé à une augmentation de la morbidité et de
  la mortalité
• Fréquence
• 10 à 15 des naissances en Afrique
  intertropicale
• Causes multifactorielles 8 à 15 des FPN
  attribuables au paludisme
• Conséquences en santé publique
• Responsable de 3 à 8 de la mortalité infantile
• Soit 75 000 à 200 000 décès/an

13
Relation poids de naissance - rang de gestation
Madagascar 1997-1998 (6 maternités 3500
accouchements)
Prévalence de FPN ()
Rang de gestation
Cot et al. TMIH 2003
14
Liaison poids de naissance infection
placentaireEnquêtes observationnelles
15
Infection placentaire et susceptibilité au
paludisme du nouveau-né
Cameroun 1997. Suivi de 160 nouveau-nés pendant 2
ans
Tanzanie 2005. Suivi de 398 nouveau-nés pendant 1
an
Gabon 2002-4. Suivi de 527 nouveau-nés pendant 30
mois
placentas infectés ----
placentas non infectés
Le Hesran et al. AJE 1997
Mutabingwa et al. PLoS Medicine 2005
Schwarz et al. Clin Infect Dis 2008
16
Paludisme associé à la grossesse

• Fréquence et sévérité des infections plus
  importantes pendant la grossesse quavant ou
  après celle-ci

• Susceptibilité à linfection
• déterminée par le degré de prémunition acquis
  auparavant
• dépend du degré de parité et de ses interactions
  avec le niveau de prémunition
• maximale chez la primipare

17
Paludisme associé à la grossesse

• Forte transmission
• peu de signes cliniques
• anémie maternelle sévère
• petit poids de naissance
• mortalité néonatale/infantile
• primigravides

• Faible transmission
• accès cliniques fréquents
• anémie maternelle sévère
• petit poids de naissance
• mortalité néonatale/infantile
• avortement/accouchement prématuré
• toutes

18
Paludisme et VIH
2005 data
19
VIH et infection palustre pendant la grossesse
(ter Kuile et al 2004)
20
VIH et infection palustre à laccouchement (ter
Kuile et al 2004)
21
VIH et paludisme placentaire (ter Kuile et al
2004)
22
Physio-pathologie
23
Crocker Placenta 2004 25273
24
Pourquoi

• Le placenta et la circulation utéro-placentaire
  sont immunologiquement malaria-naïves
• Immuno-modulation généralisée au cours de la
  grossesse
• Immuno-modulation placentaire hormonale
• Augmentation de la réticulocytose
• Augmentation de lattractivité aux moustiques

25
Changements immunitaires au cours de la grossesse

• inversion de lorientation des réponses
  cytokiniques de type 2
• IFN-g IL2 TNF-a et TGFb et IL10 en régions
  endémiques
• IFN-g associé à infection placentaire
• changements plus intenses au niveau du placenta
  impliquant les LT plus que les monocytes

26
Pourquoi

• Le placenta et la circulation utéro-placentaire
  sont immunologiquement malaria-naïves
• Immuno-modulation généralisée au cours de la
  grossesse
• Immuno-modulation placentaire hormonale
• Augmentation de la réticulocytose
• Augmentation de lattractivité aux moustiques

• Aucune de ces hypothèses nexplique
• La plus grande susceptibilité des primigestes
• La localisation des parasites dans le placenta

• Les parasites associés à la grossesse sont
  différents des autres

27
Cytoadhérence au syncytiotrophoblaste
Maubert Par Immunol 2000 22191
28
Parasites placentaires

• Le placenta nexprime pas les récepteurs usuels
  de cytoadhérence
• Les parasites placentaires adhèrent au CSA
• Les ligands sont les Antigènes Variables de
  Surface (VSA) dont le principal est PfEMP1 un
  antigène variant codé par un gène var

29
Antigènes Variables de Surface

• chaque parasite possède 40-60 gènes var
• une seule copie est active à la fois et code
  pour un variant particulier de PfEMP-1
• PfEMP-1 est exprimé sur la membrane du globule
  rouge
• PfEMP-1 est antigénique et impliqué dans la
  cytoadhérance

30
Immunité spécifique de souche

• la rencontre avec une souche procure une
  protection (complète) contre cette souche mais
  aucune protection contre les autres
• le parasite infectant nest pas reconnu au cours
  dun accès clinique mais est reconnu au décours
• une immunité protectrice est atteinte lorsque
  lensemble du répertoire est connu

31
Trou dans le répertoire var (adapté de Lars Hviid)

Barrière physiologique
32
Les parasites placentaires

• Expriment une seule séquence PfEMP1
• Conservation antigénique du ligand
• Des anticorps anti-VSA inhibent ladhésion au CSA

33
Les Ac anti-VSA sont sexe- et parité-dépendant
34
les anticorps anti-VSA inhibent la cytoadhérence

• linhibition de ladhérence est
• sexe- et parité-dépendant
• non géographiquement restreinte
• le récepteur dadhésion est antigéniquement
  similaire dans diverses populations parasitaires

Fried Nature 1998 395 851
35
adhésion au CSA facteur de risque depetit poids
de naissance
BW lt 2500 g BW gt 2500 g
Tuikue Ndam J Inf Dis 2004 1902001
36
Lantigène variant PfEMP1
Miller Nature 2002 415674
37
Les protéines PfEMP1Plasmodium falciparum
Erythrocyte Membrane Protein 1

• adhésine de surface du globule rouge parasité
• antigène de surface accessible aux anticorps
• environ 60 gènes par génome
• une masse de 200 à 350 kDa

• 6 classes de DBL (Duffy Binding like domain)
• 3 classes de CIDR (Cystein-rich InterDomain
  Region)
• Polymorphisme nombre variable de domaines

38
PfEMP-1
39
Tuikue Ndam Deloron J Biomed Biotechn 2007
40
Smith Mol Biochem Parasitol 2000 110293
41
Var2CSA est sur-exprimé dans les parasites
adhérant au CSA
Salanti Mol Microbiol 2003 49179
42
Var2CSA est sur-exprimé dans les parasites
placentaires
Tuikue Ndam J Inf Dis 2005 192331
43
Expression de Var2CSA et adhésion au CSA sont liés
Var2CSA
Tuikue Ndam J Inf Dis 2005 192331
44
VAR2CSA est impliqué dans le paludisme de la
femme enceinte
Salanti J Exp Med 2004 192331
45
Questions

• Comment peut-il y avoir infection placentaire
  sans parasite dans le sang périphérique
• Pourquoi les parasites se localisent-ils dans les
  espaces intervilleux
• Des anticorps anti-adhésion seront-ils efficaces
• VAR2CSA est-il la cible vaccinale
• Pourquoi une susceptibilité à P. vivax
• Combien de récepteurs placentaires

46
Traitement et prévention
47
Recommandations OMS pour contrôler le paludisme
pendant la grossesse

• Traitement préventif intermittent (TPI)
• Utilisation de moustiquaires imprégnées
  dinsecticide (MII)
• Prise en charge du paludisme
• à loccasion des visites prénatales (éducation
  sanitaire)

48
1.Traitement préventif intermittent (TPI)

• Prévenir et contrôler efficacement le paludisme
  pendant la grossesse
• Hypothèse toute femme enceinte dans une zone
  endémique à forte transmission palustre est
  infectée par le paludisme
• Recommande que chaque femme enceinte reçoive au
  moins 2 doses de traitement dun antipaludéen
  efficace
• La sulfadoxine-pyriméthamine (SP) est
  actuellement considérée comme le médicament le
  plus efficace pour le TPI

49
Le TPI avec la sulfadoxine-pyriméthamine (SP)

• Chaque comprimé de SP contient
• 500 mg de sulfadoxine
• 25 mg de pyriméthamine
• Une dose unique 3 comprimés pris en même temps
  de préférence sous lobservation directe du
  soignant (DOT)
• Fansidar est la marque la plus commune
• Falcidin Laridox Maladox Orodar
• La SP est plus efficace que la chloroquine car
  augmentation de la chloroquinorésistance

50
Effet du traitement préventif intermittent avec
la SP (Kenya 1998)
Source Steketee 2001.
51
Vitesse de la croissance ftale
Vitesse de la croissance ftale
Dernier mois
20
30
10
16
Naissance
Semaines de gestation
Conception
Source OMS 2002.
52
Vitesse de la croissance ftale
Vitesse de la croissance ftale
Apparition des mouvements actifs du ftus
Dernier mois
20
30
10
16
Semaines de gestation
Conception
Naissance
Source OMS 2002.
53
Justification de la programmation des doses de SP
Vitesse de la croissance ftale
Traitement
Traitement
Apparition des mouvements actifs du ftus
Dernier mois
20
30
10
16
Naissance
Semaines de gestation
Conception
Source OMS 2002.
54
Problèmes clés concernant la programmation des
doses

• Eviter la SP les 16 premières semaines de
  grossesse correspondant à la période de
  développement initial du ftus
• Préférable déliminer les parasites du placenta
  pendant la période de croissance ftale maximale
• Le TPI permet à la mère de lutter contre lanémie
  en éliminant la parasitémie périphérique

55
Étapes pour fournir le TPI avec la SP

• Déterminer si les mouvements actifs du ftus sont
  apparus
• Demander sil y a eu des antécédents déruptions
  cutanées graves (srtt si co-infection HIV)
• Demander si la femme a utilisé de la SP au cours
  du mois précédent
• Donner 3 comprimés de SP
• Traitement par observation directe DOT
  objectiver la prise du trt

56
Etapes pour fournir le TPI avec la SP

• Enregistrer la SP dans la fiche prénatale et le
  dossier clinique
• Dire à la patiente de revenir pour sa prochaine
  visite programmée ou plus tôt si elle se sent mal
• Demander si elle a eu des effets secondaires avec
  la dose précédente
• La 2nde dose doit être dispensée à au moins 4
  semaines dintervalle

57
Prévention du paludisme chez les femmes VIH

• 2 stratégies de prévention
• possibles (OMS 2004-2006)
• cotrimoxazole TPIp-SP (CMX)

58
Prévention de la femme VIH / TPIp (1)

• OMS 2004 au moins 3 doses de SP
• 3 doses pour avoir le même effet protecteur que 2
  doses chez les femmes VIH- (Parise et al. 1998)
• Bénéfice de 3 doses et plus
• Confirmé sur infection placentaire (Filler et al.
  2006)
• Non confirmé sur PPN anémie et infection
  placentaire. Bénéfice suggéré chez les
  primigestes (Hamer et al. 2007)
• Administration  mensuelle  de la SP suggérée
  pour des raisons de simplicité

59
Prévention de la femme VIH / TPIp (2)

• Discussion des recommandations de lOMS
• Association avec dautres moyens de prévention
  (MI)
• Tolérance
• Pas plus deffets indésirables sous SP mensuelle
  (mais peu détudes et effectifs faibles)
• Risque de réaction cutanée sévère sous SP
  augmenté chez les sujets VIH
• Applicabilité

60
Prévention de la femme VIH / CMX (1)

• En cas de prophylaxie par CMX
• TPIp-SP non recommandé risque accru
  deréactions cutanées sévères (OMS 2006)
• Indication du CMX
• Stade OMS 3 ou 4 CD4lt200/mm3 (lt350 500/mm3 ou
  toutes les femmes)
• Prise quotidienne pendant toute la grossesse
• CMX comme prophylaxie anti-palustre
• Efficacité démontrée chez enfants et adultes VIH
  (Thera et al. 2005)

61
Prévention de la femme VIH / CMX (2)

• Mais
• Efficacité du CMX chez la femme enceinte
  vis-à-vis du paludisme et de ses conséquences
• Tératogénicité
• Impact délétère sur issue de la grossesse (Forna
  et al. 2006)
• Possible majoration de lanémie maternelle
• Sélection des parasites résistants au CMX et à la
  SP
• Pas de baisse defficacité de SP chez sujets
  sous CMX (Thera et al. 2005)

62
En cas de co-infection VIH-paludisme

• Si prophylaxie CMX non recommandée
• TPIp-SP recommandé
• Nombre de doses A déterminer en terme
  defficacité tolérance et applicabilité
• Si prophylaxie CMX recommandée
• TPIp-SP non recommandé
• CMX donné à visée anti-palustre
• Quelle efficacité et quelle tolérance chez la
  femme enceinte

63
2. Utilisation de moustiquaires imprégnées
dinsecticide (MII)

• Réduisent la transmission en empêchant
  physiquement les moustiques de se poser sur les
  personnes qui dorment
• Repoussent les moustiques venant en contact avec
  la moustiquaire et les tuent
• Tuent dautres insectes (cafards poux tiques)
• Devraient être fournies aux femmes enceintes le
  plus tôt possible au cours de la grossesse
  jusquen post-partum

64
MII Impact sur la croissance ftale et la durée
de la gestation

Prématuré
RCIU1
Prématuré ou RCIU
45
40
35
contrôle
30
Pourcentage
moustiquaires
25
20
15
10
5
0
Glt3
Ggt4
Glt3
Ggt4
Glt3
Ggt4
Grossesse
1RCIU Retard de croissance intra-utérin
Source ter Kuile et al 1999.
65
3. Prise en charge des cas Efficacité des
médicaments

• Le médicament de choix dépend du profil
  géographique de la pharmacorésistance et des
  disponibilités locales
• La quinine est le médicament de choix (1er
  trimestre forme grave résistance SP)
• La SP est souvent le choix suivant (éviter si
  possible au 1er trimestre)
• Dérivés de lartémisinine ou amodiaquine

66
Traitement des patients symptomatiques

• Paludisme non compliqué
• Fournir le médicament de premier choix approuvé
  pour lutilisation pendant la grossesse
• Traiter la fièvre avec des analgésiques
• Diagnostiquer et traiter lanémie
• Fournir des liquides

• Paludisme compliqué
• Peser la patiente
• Administrer la quinine si poss en IV
• Traiter la fièvre (analgésiques épongeage à
  leau tiède)
• Réhydrater selon les besoins
• Dépister lanémie grave lhypoglycémie
  linsuffisance rénale grave et traiter selon le
  cas
• Orienter pour prise en charge du paludisme grave

67
Médicaments CI pendant la grossesse

• Tétracycline
• Cause des anomalies au niveau du développement
  musculaire et de la croissance osseuse le
  développement dentaire le cristallin/la cornée
• Doxycycline
• Le risque de coloration des dents de lait
• Passage dans le lait maternel
• Primaquine
• Dépistage du déficit en glucose 6
  phosphatase-déhydrogénase (G6PD) indispensable
• Halofantrine
• Pas détudes concluantes chez les femmes enceintes