L

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Lhyperoxaliurie primaire du chat
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1. Présentation

• Maladie héréditaire rare (découverte en 1984)
  touchant les chats âgés de 4 à 9 mois
• Pas de prédisposition raciale
• Insuffisance rénale aiguë provoquée par des
  dépôts de cristaux doxalate dans les tubules
  rénaux
• Signes neurologiques associés à laccumulation de
  neurofilaments dans les cellules nerveuses
• Etat se dégrade rapidement une fois la pathologie
  cliniquement déclarée
• Affection féline analogue à loxaliurie primaire
  de type II humain (déficience enzymatique en
  D-glycérate déshydrogénase, de lacide
  L-glycérique dans les urines et une
  néphrolithiase récurrente).

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2. Etude génétique

• Mode de transmission de la maladie de type
  autosomique récessif
• Il faut 2 gènes (un de la mère et un du père)
  pour que le chaton soit atteint, la maladie est
  donc difficile à éradiquer
• Maladie peut disparaître sur plusieurs
  générations et réapparaître après reproduction
  entre deux individus porteurs
• Tous les animaux atteints ne doivent pas être
  utilisés en reproduction
• Sur 16 chatons atteints 11 mâles, 5 femelles
• Parmi les non atteints, 10 mâles et 14 femelles
• Donc, ce gène nest ni lié au sexe, ni limité au
  sexe (c2, avec correction de Yates et pour un
  degré de liberté 1.842,Pgt0.1).

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Pedigree de chats atteints dhyperoxaliurie
primaire
Au sein dune colonie de chats domestiques à
poils courts, 16 animaux ont été reconnus
atteints dhyperoxaliurie primaire. Bien que le
croisement dorigine nait pas été mis en
évidence, lanalyse généalogique a révélé quils
appartenaient bien à la même famille.
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3. Physiopathogénie

• Activité de plusieurs enzymes hépatiques chez des
  chats malades comparée à celle de sujets sains
  apparentés et non apparentés
• Résultats de létude
• La D-glycérate déshydrogénase est largement
  déficitaire chez les individus affectés (moins de
  6 de la moyenne calculée chez les chats de
  contrôle)
• Cette enzyme possède également une activité
  glyoxylate réductase
• Corrélation positive significative entre les deux
  actions enzymatiques produits dun gène commun
• Valeurs les plus basses pour ces 2 enzymes chez
  les individus hétérozygotes (en supposant que la
  maladie est autosomique récessive)
• Ces dosages représentent donc une perspective
  intéressante dans le cadre du dépistage des
  porteurs de laffection.

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3. Physiopathogénie (2)

• Deux voies métaboliques principales pour
  expliquer la présence dacide L-glycérique et
  dacide oxalique dans lurine des chats
• Déficience en D-glycérate déshydrogénase dans le
  cytosol des cellules hépatiques aboutit à
  laccumulation dhydroxypyruvate réduit ensuite
  en acide L-glycérique par la lactate
  déshydrogénase
• Impossibilité du glyoxylate à être métabolisé en
  glycolate dans le cytosol des cellules du foie à
  cause de la baisse dactivité de la glyoxylate
  réductase. Il est alors oxydé et transformé en
  oxalate vraisemblablement par la lactate
  déshydrogénase.

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Métabolisme supposé du glyoxylate dans le foie du
chat
Cellule hépatique féline
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Métabolisme supposé du glyoxylate dans le foie de
lhomme
Cellule hépatique humaine
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3. Physiopathogénie (3)

• Lhyperoxaliurie se manifeste de façon beaucoup
  plus dramatique chez le chat que chez lhomme
  (insuffisance rénale naissante est demblée
  aiguë)
• Métabolisme singulier du glyoxylate dans les
  cellules hépatiques félines
• Glyoxylate doublement toxique chez les animaux de
  façon
• Indirecte en empêchant loxydation du citrate
  dans les mitochondries
• Directe en générant de lacide oxalique qui en
  se déposant dans les reins entraîne
  linsuffisance rénale aiguë.
• Loxalate est synthétisé majoritairement dans le
  peroxysome des cellules hépatiques
• Chez lhomme loxalate peut être transaminé en
  glycine par lalanine (glyoxylate
  aminotransférase)
• Chez le chat cette réaction na pas lieu car
  lenzyme féline permettant la transamination est
  surtout présente dans les mitochondries des
  cellules hépatiques. Dès lors, la quantité de
  glyoxylate diffusant dans le cytosol est beaucoup
  plus importante chez lanimal, le rend plus
  sensible à un déficit en glyoxylate réductase
  (retentissements sur la fonction rénale sont
  dautant plus graves que la synthèse doxalate
  sera accrue).

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4. Etude anatomo-pathologique

• A. Aspect macroscopique
• Reins irréguliers, de taille augmentée ou
  diminuée suivant les individus
• Certains montrent un cortex pâle et une
  médullaire rouge sombre
• Le pelvis contient parfois des cristaux blancs
• Aucune modification physique macroscopique mis à
  part une atrophie musculaire généralisée.

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4. Etude anatomo-pathologique

• B. Aspect microscopique
• Nombreux cristaux doxalate biréfringents situés
  dans les tubules rénaux
• Zones circonscrites de fibrose interstitielle
• Fibrose periglomérulaire peut occasionnellement
  être apparente
• Larges renflements dans les axones proximaux de
  la corne ventrale, dans les racines ventrales,
  les nerfs intramusculaires mais surtout dans les
  ganglions des racines dorsales de la moelle
  épinière
• Ces protubérances correspondent à laccumulation
  de neurofilaments qui sont, à plus long terme, à
  lorigine dune dénervation musculaire
• Parfois, certains nerfs périphériques montrent
  également des signes de dégénérescence
  Wallérienne.

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Illustration
Cristaux doxalate intratubulaire chez un
chien(Coloration HES, G. x10 x20 x1,25)
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Illustration
Nombreux axones dilatés (flèches) dans un
ganglion de racine dorsale (coloration Bleu de
Toluidine, G. x120).
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Photographie au microscope du culot urinaire
(cristaux doxalate)
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5. Etude clinique (1)

• A. Symptômes et examen clinique
• Apparition des premiers signes de la maladie dès
  lâge de 4 mois (de façon brutale)
• Signes dinsuffisance rénale aiguë (anorexie,
  déshydratation, mauvais état général)
• A la palpation abdominale, les reins sont
  douloureux, irréguliers et fréquemment augmentés
  en taille (bien que certains soient réduits)
• Faiblesse qui sinstalle au bout de quelques
  jours et saccentuant avec le temps (défaillance
  remarquée avant même lémergence du
  dysfonctionnement rénal). Elle serait donc
  lexpression dun problème neurologique
  indépendant.
• Refus de monter les marches
• Tendance à écarter les membres à la réception
  dune chute
• Les nerfs crâniens sont préservés
• Réflexes posturaux et panniculaires sont souvent
  touchés
• Réflexe patellaire et retrait des membres (face à
  un stimulus douloureux) peuvent être diminués
• Au cours de la progression de laffection, les
  chats saffaissent, les jarrets se fléchissent et
  ils ont plus de mal à se tenir debout.

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5. Etude clinique (2)

• B. Diagnostic
• 1. Diagnostic clinique, hématologique et urinaire
• Signes cliniques souvent frustres, dominés par un
  abattement de lanimal
• Suspicion dune atteinte rénale aiguë peut être
  levée en réalisant une analyse biochimique du
  sang (créatininémie et urémie augmentées, acidose
  métabolique, hyperphosphatémie et hyperkaliémie)
• Réalisation dun culot de centrifugation permet
  parfois dobjectiver la présence de cristaux
  doxalate.

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5. Etude clinique (3)

• 2. Electromyographie
• Lexamen électromyographique de 3 chats malades a
  permis de détecter une activité électrique
  spontanée dans un grand nombre de leurs muscles,
  caractérisée par des salves de violents
  potentiels positifs ou des fibrillations
• Cette découverte serait compatible avec des
  lésions de dénervations

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5. Etude clinique (4)

• 3. Diagnostic histologique
• Lésions histologiques de la maladie décrites
  auparavant
• La biopsie musculaire napporte aucune
  information dans les stades débutants de la
  maladie
• 4. Investigation biochimique
• McKerrell et al. ont montré
• que les chats malades excrètaient de façon
  intermittente de loxalate dans leurs urines et
  que leur taux moyen doxalate urinaire/créatinine
  urinaire (mol/mol) était nettement supérieur à
  celui des chats non affiliés et des animaux
  apparentés mais sains
• Cependant ce ratio est finalement peu fiable
• Les résultats individuels obtenus avec des
  individus affectés dune part, et avec des
  individus normaux et apparentés dautre part, se
  chevauchent
• Variation de ce ratio avec lâge puisque les
  jeunes chats, bien portants, âgés de moins de 4
  mois, ont une teneur urinaire en oxalate plus
  élevée que dautres animaux de la même famille
• Sécretion doxalate dans lurine décroît dans les
  stades terminaux de laffection.

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5. Etude clinique (5)

• Le diagnostic de certitude repose essentiellement
  sur la découverte dacide L-glycérique dans
  lurine. On utilise pour cela la chromatographie
  en phase gazeuse et la spectrophotométrie de
  masse.
• Seuls les sujets malades auraient un taux
  urinaire en glycérate décelable.
• Détection des animaux atteints en apparente bonne
  santé avant même lapparition de lurémie.
• Le dosage des enzymes hépatiques est
  difficilement réalisable et nest donc pas
  utilisé en pratique pour confirmer le diagnostic.

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5. Etude clinique (6)

• 5. Diagnostic différentiel
• Chez le chat, loxalose résulte le plus souvent
  dune ingestion accidentelle déthylène glycol
  (préparations dantigel) il nest pas
  directement toxique mais sont oxydation dans le
  foie suscite la formation doxalate et dautres
  métabolites dangereux
• Signes cliniques observés
• Variables suivant le degré dintoxication
• Polydipsie, polyurie, vomissements, ataxie et une
  acidose métabolique (début de lintoxication)
• Insuffisance rénale aiguë et acidose 24 à 72
  heures après labsorption du produit
• Le diagnostic dhyperoxaliurie primaire doit donc
  être considéré lorsque linsuffisance rénale
  aiguë touche de jeunes chats, quand lhistologie
  apporte la preuve de laffection et quand
  lanimal na pas pu avoir accès à une source
  déthylène glycol.

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5. Etude clinique (7)

• C. Pronostic
• Le pronostic de cette maladie est sombre
• Evolution clinique très rapide
• En quelques mois, lanimal ne peut plus se tenir
  debout
• La mort survient généralement avant lâge de 1
  an.
• D. Traitement
• Comme la maladie est héréditaire, il nexiste pas
  de réel traitement
• Par contre, le traitement est basé sur la
  symptomatologie
• Lutter contre linsuffisance rénale aiguë et ses
  conséquences (diarrhée, vomissements)
• Réhydrater lanimal, corriger lacidose
  métabolique et les troubles hydroélectrolytiques
• Maintenir un équilibre nutritionnel et une
  diurèse.

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5. Etude clinique (8)

• Dautre part, le choix de la nourriture pourrait
  avoir une importance considérable dans la durée
  de survie de lanimal.
• Une colonie de jeunes chats affectés alimentés
  uniquement par des boîtes de conserves et une
  autre colonie qui reçoit le même type de denrées
  en boîte et aussi sous forme daliments secs. De
  cette expérience, il ressort que les animaux du
  deuxième groupe ne survivent pas au-delà du
  neuvième mois alors que lautre population
  atteint facilement 17 mois.

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6. Importance de ce modèle animal (1)

• Lespèce féline sannonce être un excellent
  modèle animal pour lhomme et est intéressant à
  plus dun titre
• Il permet de mieux appréhender la maladie et
  denvisager des essais thérapeutiques comme
  lévaluation denzymes inhibitrices qui
  réduiraient la formation doxalate
• Du point de vue clinique, il se rapproche de
  lhyperoxaliurie de type I de lenfant qui
  succombe lui aussi très tôt à une insuffisance
  rénale.
• Les principales différences entre les deux
  espèces reposent sur lexistence dune
  dénervation du muscle squelettique et la présence
  de lésions dans le système nerveux central chez
  le chat

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6. Importance de ce modèle animal (2)

• Aucune publication ne rapporte une accumulation
  de neurofilaments dans les cellules nerveuses
  humaines
• Par contre, des renflements similaires existent
  dans dautres pathologies comme dans la sclérose
  amyotrophique latérale de lhomme ou latrophie
  musculaire spinale héréditaire de lEpagneul
  Breton la façon dont se forment les
  protubérances reste indéterminée mais il
  semblerait que des substances toxiques
  participent à la pathogénie.
• Nous pouvons rappeler quen 1999 lAméricain
  Günter Blobel a obtenu le prix Nobel de médecine
  pour ses travaux concernant linformation que
  porte la protéine elle-même.Celle-ci leur permet
  dêtre acheminée et reconnue par le site où elle
  effectuera la tâche pour laquelle elle est
  conçue.Il a parallélement trouvé quune
  altération de ce signal pouvait entraîner un
  mauvais positionnement de la protéine dans la
  cellule et être à lorigine de maladies comme
  lhyperoxaliurie primaire, lhypercholestérolémie
  

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7. Conclusion

• Lhyperoxaliurie primaire (hyperacidurie
  L-glycérique) est une affection héréditaire dont
  la transmission est autosomale récessive
• Cette maladie est causée par un seul gène ce
  dernier peut être masqué dans le génome et la
  maladie peut pendant plusieurs mois être
  inapparente un accouplement entre deux chats
  porteurs pourrait la faire réapparaître
• On peut donc conseiller à léleveur le retrait de
  la reproduction des individus atteints.

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8. Bibliographie

• McKERRELL RE. Primary hyperoxaluria (L-glyceric
  aciduria) in the cat. Vet. Ann., 1991, 180-185.
• McKERREL RE, BLAKEMORE WF, HEATH MF, PLUMB J,
  BENNETT MJ, POLLITT RJ et al. Primary
  hyperoxaluria (L-glyceric aciduria) in the cat
  a newly recognised inherited disease. Vet. Rec.,
  1989, 125, 31-34.
• BLAKEMORE WF, HEATH MF, BENNETT MJ, CROMBY CH,
  POLLITT RJ. Primary hyperoxaluria and L-Glyceric
  aciduria in the cat. J. Inher. Metab. Dis., 1988,
  11, supplément 2, 215-217.
• DANPURE CJ, JENNINGS PR, MISTRY J, CHALMERS RA,
  McKERRELL RE, BLAKEMORE WF et al. Enzymological
  characterization of a feline analogue of primary
  hyperoxaluria type 2 a model for the hyman
  disease. J. Inher. Metab. Dis., 1989, 12, 403-314.