Pathologie inflammatoire II Inflammation chronique

1
Pathologie inflammatoire II Inflammation chronique

• Prof. Ivan Stamenkovic
• Division de Pathologie Experimentale
• Institut Universitaire de Pathologie Lausanne
• et
• Institut Suisse pour la Recherche Experimentale
• sur le Cancer (ISREC)

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Objectifs du cours

• Distinguer une inflammation chronique dune
  inflammation
• aiguë.
• -Connaître les étiologies principales des
  inflammations
• chroniques.
• -Comprendre les mécanismes moléculaires qui
  contrôlent la
• circulation leukocytaire (et surtout
  lymphocytaire)
• -Savoir reconnaître un état inflammatoire
  chronique à
• lhistologie et comprendre sa pathogénèse.
• -Connaître les complications possibles dune
  inflammation
• chronique

3
Inflammation chronique

• suit une inflammation aigue
• persistence de l étiologie
• empêchement de la guérison
• composée des multiples poussées d inflammation
  aiguë (appendicite)
• démarre d une façon insidieuse
• persistence d une étiologie intracellulaire
  (virus, mycobactérie)pas de réaction aiguë mais
  plutôt immune
• exposition prolongée à une étiologie toxique
  (silicose, acide
• gastrique, lipides plasmiques)

autoimmunité conditions dans lesquelles
des réactions immunes interviennent contre
les tissus hôte. Les autoantigènes perpétuent
la réaction immune qui mène vers linflammation
chronique
4
Stevens Lowe, Pathology,1994
5
Ulcère peptique déséquilibre entre gravité de
l agression et la capacité de réparation de
l hôte Stevens Lowe, Pathology, 199
6
Inflammation chronique

• composantes
• réaction inflammatoire, macrophages, lymphocytes,
  plasmocytes
• destruction des tissus, principalement induite
  par les cellules inflammatoires
• réparation prolifération des (myo)fibroblastes,
  angiogénèse et déposition des collagènes

7
Inflammation chronique
lymphocytes plasmocytes macrophages (myo)fibroblas
tes
8
Les macrophages
Rubin Farber, Pathology, 1994
9
Les macrophages

• dérivés des monocytes
• activation par les cytokines (IFN-g)
• libèrent
• protéases neutres
• élastase, collagénases
• facteurs chimiotaxiques
• Hydrolases acides, lipases, activateur de
  plasminogène
• métabolites de l acide arachidonique
• radicaux libres doxygène
• -oxide nitrique
• composantes du complément (C1 à C5)
• facteurs de croissance (PDGF, EGF, FGF, TGF-beta)
• facteurs de coagulation
• cytokines (IL-1, TNF)
• agressent parfois les tissus
• recrutement continu par les cytokines

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Activation des macrophages

• LPS (bactéries Gram-négatives)
• Débris cellulaires (nécrose tissulaire)
• PAF
• cytokines dérivés des cellules T, notamment IFNg
• fibronectine de la matrice extracellulaire

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Lymphocyte T activé
Monocyte/macrophage
Cytokine (IFN-gamma)
Macrophage activé
Activation non-immune -endotoxine -fibronectine
-facteurs chimiques
Lésions tissulaires réparation
tissulaire radicaux libres facteurs de
croissance protéases, NO facteurs
dangiogénèse chimiokines, PG, LT collagénases
12
Mécanismes daccumulation de macrophages
Monocytes
facteurs chimiotactiques
cytokines
recrutement division immobilisation
13
Les lymphocytes
Rubin Farber, Pathology, 1994
14
Differentiation of CD4 T cell lineages
CD4
Naive T cell
IL-2
suppression
inflammation
Th17
IL-23R
CD4
Proliferating T cell
RoRgT STAT3
Foxp3
nTreg
IL-17 IL-22
IL-6 TGF-b
(TGF-b)
Th1
IL-12R
IL-12 IFN-g
(TGF-b)
Tbet STAT4
CD4 Th0
Foxp3
iTreg (TGF-b)
IFN-g
IL-4
(IL-10)
Th2
?
IL-4R
GATA3 STAT6
IL-4 IL-5 IL-13
Tr1 cells (IL-10)
Th3 cells (TGF-b)
15
Selective induction of CD4 T cell subsets
Bettelli et al., Nature Immunology, 2007
16
suppression
inflammation
Th17
nTreg
Host defense (intracellular pathogens) Autoimmunit
y
RoRgT STAT3
Foxp3
iTreg
Th1
Host defense (intracellular pathogens) Inflammatio
n Autoimmunity
Tbet STAT4
CD4 Th0
Foxp3
Th2
Tr1 cells
Host defense (parasites) Allergy Asthma
GATA3 STAT6
Th3 cells
17
Mutual regulation of CD4 T cell lineages
Th2
Th1
IL-4R
IL-12R
GATA3 STAT6
IL-4 IL-5 IL-13
Tbet STAT4
IFN-g
18
The cytokine milieu plays a critical role in the
development of the immune response
Bettelli et al., Nature immunology, 2007
19
Intéractions macrophages-lymphocytes dans
linflammation chronique
lymphocyte Th1 activé
monocyte/macrophage
IFN-gamma
médiateurs dinflammation
macrophage activé
Présentation dantigène
IL-1, TNF, IL-12
lymphocyte
médiateurs dinflammation
20
Les Plasmocytes
Rubin Farber, Pathology, 1994
21
Les autres cellules

• mastocytes
• libèrent l histamine sur stimulation par l IgE,
  lié à son antigène
• eosinophiles
• recrutement par l éotaxine (chémokine)
• libèrent l MBP
• impliqués dans les réactions allergiques

22
Recrutement de différents types de leukocytes
dans les tissus
23
Trois évènements qui déterminent la localisation
des leukocytes dans le système vasculaire
G prot
Ligand de type mucine
Intégrine
selectine
Famille Ig
chimiokines
24
Mécanismes moléculaires de homing des
lymphocytes
L
CCR7 CCL21 (SLC) CCL19 (ELC)
LFA-1 ICAM-1
L-selectine PNAD
HEV
25
La combinaison spécifique des sélectines,
chimiokines et intégrines/récepteurs Ig définit
le trajet leukocytaire
CXCR1 CCR1 CCR3 CCR7
LFA-1 VLA-1
PSGL-1 L-selectine ESL-1
CXCL8 CCL3 CCL11 CCL19/21 IL-8
MIP-1a Eotaxine ELC/SLC
P-selectine PSGL-1 CD34 E-selectine

ICAM-1 VCAM-1
PNAD
Codes postaux neutrophiles
monocytes
eosinophiles
lymphocytes
26
Ley and Kansas
27
Circulation des lymphocytes vers les organes
lymphoides secondaires (lymphocyte
homing) Ganglions lymphatiques
périphériques Organes lymphatiques de
muqueuses (plaques de Peyer, etc)
28
Normal reactive lymph node
29
Trajet dun antigène introduit par voie cutanée
vers Le système lymphatique périphérique
Janeway and Travers, 1997
30
Les cellules présentatrices dantigène et leur
localisation
Janeway and Travers1997
31
Les lymphocytes T effecteurs I
activate
activate
kill
bacteria
Virus-infected cell
Antigen-specific B cell
macrophage
Apoptotic cell
B lymphoblast
Dead intracellular bacteria
32
Lymphocytes T effecteurs II
Janeway and Travers, 1997
33
Circulation leukocytaire dans les ganglions
lymphatiques
34
High endothelial venules
35
Lymphocyte homing Stamper-Woodruff assay
Lymphocytes
Lymph node section
Germinal centre
High endothelial venule (HEV)
36
Lymphocyte homing Stamper-Woodruff assay
Lymphocytes
Lymph node section
High endothelial venules (HEV)
37
Stamper-Woodruff assay Identification of
lymphocyte homing receptor
Lymphocytes
Lymphocytes
Mel-14 mAb (anti-L-selectine)
38
Expression cloning using Mel-14 mAb
L-selectin
Complement receptor repeats
membrane
EGF domain
Lectin domain
39
Biosynthèse de loligosaccharide sLex
40
Ligands potentiels de L-selectine
41
Les récepteurs pour le homing des lymphocytes
vers les ganglions lympatiques
périphériques. Lépitope MECA-79 est aussi connu
sous le nom de peripheral lymph node addressin
(PNAD)
42
Masayuki and Tanaka Nature Rev Immunol 2004
43
Multistep adhesion cascades in HEVs
Cell type Rolling Triggering Adhesion Peripher
al lymph node HEVs Naive T cells L-selectin-PNAD
CCR7-CCL19/CCL21 LFA1-ICAM1/ICAM2 CXCR4-CXCL12
Naive B cells L-selectin-PNAD CXCR4-CXCL12 LFA1
-ICAM1/ICAM2 CXCR4-CXCL13 CCR7-CCL19/CCL12
Peyers Patch HEVs Naive T cells (L-selectin-P
NAD) CCR7-CCL19/CCL21 a4b7integrin-MadCAM a4b7i
ntegrin-Mad. CXCR4-CXCL12 LFA1-ICAM1/ICAM2 Naive
B cells (L-selectin-PNAD) CXCR4-CXCL12 a4b7integ
rin-MadCAM a4b7integrin-Mad. CXCR5-CXCL13 LFA1-
ICAM1/ICAM2 CCR7-CCL19/CCL21
44
Les molécules dadhésion impliquées dans le
homing des lymphocytes vers les organes
lymphoides des muqueuses
LPAM-1 (a4b7)
L-selectine
PNAD
MAdCAM
45
Mécanismes démigration des lymphocytes T activés
vers les sites dinflammation Lymphocytes T
effecteurs Lymphocytes T à mémoire
effecteurs Lymphocytes T à mémoire centraux
46
(No Transcript)
47
(No Transcript)
48
(No Transcript)
49
(No Transcript)
50
Les chimiokines quelques règles de base

• Specificité
• Certaines chimiokines ne reconnaissent quun
  récepteur
• CXCL12 (SDF) CXCR4 Emigration des lymphocytes
  B
• médullaires et folliculaires homing
• des lymphocytes T dans le thymus
• CXCL13 (BCA-1) CXCR5 Migration des lymphocytes
  vers les
• follicules B
• CXCL16 (HCC-4, LEC) CXCR6 Recrutement de
  lymphocytes Th1 à
• mémoire aux sites dinflammation
• CCL20 (LARC) CCR6 Homing des cellules
  dendritiques
• de type Langerhans à la peau
• CCL25 (TECK) CCR9 Homing des lymphocytes T
  integrine
• a4b7 vers lintestin (tissu lymphoide)
• CCL27 (CTACK) CCR10 homing des lymphocytes T à
  la peau

51
Les chimiokines quelques règles de base

• Specificité
• Certains récepteurs de chimiokines nont que 2 3
  ligands
• CCR7 CCL19, 21 homing des lymphocytes T
• et B dans les organes
• lymphoides secondaires.
• Expression.
• Il y a typiquement 2 types dexpression des
  chimiokines
• -Les chimiokines impliquées dans la circulation
  homéostatique (CXCL12 et 13
• et CCL 19, 20, 21, 25 et 27) sont exprimées de
  manière constitutive par de
• nombreux types cellulaires dans des sites
  tissulaires spécifiques.
• -Lexpression de chimiokines impliquées dans
  linflammation est induite dans
• des conditions spécifiques, typiquement par des
  cytokines sécrétées dans
• létat inflammatoire en question.

52
Les chimiokines quelques règles de base
2. Expression selon le type dinflammation -Les
cytokines telles que l IL-1 et TNFa induisent
lexpression dun vaste répertoire de chimiokines
dans de nombreux types cellulaires -Les
réponses de type Th1 produisent des réactions
inflammatoires caractérisées par des interactions
entre lymphocytes Th1 et macrophages, ce qui
induit le IL-12 et lIFNg. LIFNg induit des
chimiokines qui recrutent les lymphocytes Th1 et
les monocytes. -Les réponses de type Th2
produisent des réactions inflammatoires de type
allergique, caractérisées par la présence d
éosinophiles, basophiles, mastocytes et
lymphocytes Th2 qui sécrétent l IL-4 et IL-13.
Ces deux cytokines indusent lexpression de
chimiokines qui vont recruter les cellules
faisant partie de la réponse de type Th2. NB
Seuls les lymphocytes effecteurs activés peuvent
répondre aux chimiokines inflammatoires parce
que les lymphocytes naïfs nexpriment pas les
récepteurs pour ces chimiokines.
53
Mechanisms of chemokine-mediated attraction
54
roulement
activation
diapédèse
adhésion ferme
migration
Naive T cells L-selectin-PNAd
CCR7-CCL19/21 LFA-1-ICAM-1 CCR7-CCL19
CCR7-CCL19 Naive B cells L-selectin-PNAd
CCR7-CCL19/21 LFA-1-ICAM-1 CCR7-CCL19
CXCR5-CXCL13 Skin memory T cells
CLA E selectin CCR4-CCL17
LFA-1-ICAM-1 CCR10-CCL27 CCR10-CCL27
CCR10-CCL27? a4b1-VCAM-1? Small
intestine memory T cell a4b7-MadCAM-1
CCR9-CCL25 LFA-1-ICAM-1 CCR9-CCL25?
CCR9-CCL25?
secondes minutes
55
roulement
activation
diapédèse
adhésion ferme
L-selectin-PNAd CCR7-CCL19/21 LFA-1-ICAM-1
CCR7-CCL19
Naive or central memory T cells yes yes yes
yes Naive B cells yes yes yes
yes Monocytes/ Neutrophils
yes no no no Effector memory or
effector T cells no no no no
56
Area codes (codes postaux) des lymphocytes
CCR5 CXCR6 CCR8 CCR7
LFA1 VLA4 L-PAM

aLb2 a4b1 a4b7
PSGL-1 L-selectine ESL-1
CCL3,4,5 CXCL16 CCL1, 4 CCL19/21
ELC/SLC
P-selectine PSGL-1 CD34 E-selectine

ICAM-1 VCAM-1 MAd-CAM
PNAD
lymphocytes naifs péiph
lymphos naifs muq.
Effecteurs Th1
Efecteurs Th2
57
L-selectine CCR7 LFA-1 Fuc-TVII - ST3
- PSGL1
GG périph. HEV PNAD CCL19/21 ICAM1
Tn
Site dinflammation cutanée chronique
L-selectine - CCR7 - CCR10 LFA-1
Fuc-TVII ST3 PSGL1 a4b1
Th1act
P/E selectine CCL27 VCAM1
L-selectine /- CCR7 LFA-1 a4b7
Fuc-TVII - ST3 - PSGL1
GG mucosal HEV PNAD MadCAM CCL19/21 ICAM1/-
Tn
Site dinflammation intestinale chronique
L-selectine - CCR7 - CCR9 LFA-1 Fuc-TVII
/- ST3 /- PSGL1 a4b7 a4b1

MadCAM CCL25
Th1act
58
(No Transcript)
59
Types dinflammation chronique Granulomateuses
Non-granulomateuses
60
Les effets fonctionnels des lymphocytes Th1
Janeway and Travers 1997
61
Deux types de granulome

• corps étrangers matériel inerte
• immune-médié
• transformation des macrophages en cellules
  épithéloides par les cytokines (IFN-g)

62
Pathogénèse dun granulome
Janeway and Travers Immunobiology, 1997
63
Morphologie des granulomes
Stevens Lowe, 1995
64
Tuberculose primaire complex de Ghon Stevens
Lowe, Pathology, 1995
65
Granulomes confluents dans un cas de tuberculose
pulmonaire
66
Le granulome peut apparaître comme une lésion
focale. Ici, une lymphadénopathie tubérculeuse
hilaire
67
Aspect multifocal de linflammation
granulomateuse dans le parenchyme pulmonaire. Les
nodules se traduisent par une image
reticulonodulaire sur une radiographie
et peuvent être ratés sur une biopsie
transbronchique
68
Deux granulomes pulmonaires à cellules géantes
69
Tuberculose miliaire
Stevens Lowe, Pathology, 1994
70
Tuberculose miliare aspect macroscopique
71
Necrose caséeuse entourée de cellules épithéloides
72
Granulome en réponse a une infection à C. immitis
deux sphérules sont visibles au centre
73
Causes infectieuses des granulomes

• tuberculose mycobactérium tuberculosis caséeuse
• lèpre mycobactérium léprae non caséeuse
• histoplasmose histoplasma capsulatum caséeuse
• coccidiomycose coccidioides immitis caséeuse
• fièvre Q coxiella burnetii non caséeuse
• brucellose espèces brucella non caséeuse
• syphilis treponema pallidum caséeuse

74
Granulome à cellules de Langhans
75
Cellules épithéloides au centre dun granulome.
Le cytoplasme est abondant et les noyaux
allongés, filamenteux.
76
Granulome à corps étranger
77
Réaction granulomateuse au talc
78
Granulome sur silicose
79
Granulomes dans la maladie de Crohn
80
Causes non-infectieuses des granulomes
épithélioïdes
81
Formes dinflammation chronique non-granulomateuse

• caractérisées par
• une infiltration de lymphocytes, plasmocytes et
  associée à une nécrose et fibrose
• une accumulation diffuse de macrophages avec de
  nombreux micro-organismes intracytoplasmiques
  réponse de cellules-T déficiente
• la présence de nombreux éosinophiles en
  combinaison avec dautres cellules inflammatoires

82
Inflammation chronique de lendomètre
83
Inflammation aiguë et chronique avec necrose
(vasculite)
84
Cervicite chronique
85
Aspects histologiques dune inflammation
chronique du colon
86
Intestinal immune system in the healthy state
Baumgart and Carding, Lancet 2007
87
Intestinal immune system in inflammatory bowel
disease
Baumgart and Carding, Lancet 2007
88
Thyroidite de Hashimoto
89
Inflammation pulmonaire chronique
90
Inflammation chronique avec destruction de la
paroi bronchique
91
Conséquences dune inflammation chronique
fibrose pulmonaire
92
Conséquence de linflammation chronique fibrose
pulmonaire
93
Inflammations chroniques lymphoplasmocytaire
avec nécrose et fibrose

• Infections virales chroniques
• hépatite chronique (B,C etc.)
• infections virales chroniques du système nerveux
  central
• Maladies auto-immunes
• thyroïdite auto-immune (Hashimoto)
• gastrite chronique atrophique auto-immune
• arthrite rhumatoïde
• rectocolite ulcéro-hémorrhagique
• Toxicités chroniques
• pancréatite chronique (éthylisme)
• hépatite éthylique

94
Inflammations chroniques macrophages avec
micro-organismes intracytoplasmiques

• Lèpre lépromateuse
• Mycobactérium avium intracellulaire, associé au
  SIDA
• Rhinosclérome (klebsiella rhinoscléromatis)
• Leishmaniose

95
Inflammations chroniques à éosinophiles

• Infection avec parasites métazoaires
  (schistosomiase)
• Hypersensibilité type I récidivante, tel que
  asthme bronchique, polypes nasaux allergiques,
  dermatite atopique

96
Complications des inflammations chroniques cancer

• rectocolite ulcérohémorragique adenocarcinome du
  colon
• ostéomyélite chronique carcinome épidermoide
• gastrite atrophique adenocarcinome gastrique
• thyroidite lymphocytaire lymphome, carcinome de
  la thyroide
• oesophagite de reflux (Barrett) adénocarcinome de
  l oesophage

97
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webwww.hospvd.ch/public/chuv/ipa/home_etu.htm
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