Co-infection VIH/tuberculose en France

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Co-infection VIH/tuberculose en France

• Olivier Lortholary
• Centre dInfectiologie Necker Pasteur, Hôpital
  Necker-Enfants malades
• Université Paris Descartes

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Epidémiologie de la tuberculose au cours de
linfection par le VIH

• 1/3 de population mondiale infectée
• 9 M nouveaux cas de tuberculose/an dans monde
• Diagnostic classant du SIDA chez patients VIH
• Risque x 7 chez pts VIH (idem VIH1 et VIH2, Van
  der Sande, AIDS 2004)
• Incidence x 2,1 dès 1ere année post-séroconversion
  (Sonnenberg, JID 2005)
• 15 des patients VIH ambulatoires avec CD4
  200/mm3 en Tanzanie (Mtei, CID 2005)
• 1/3 des patients VIH co-infecté par M.
  tuberculosis

Aziz CID 2005
Aaron, CMI 2004
3
Effets des HAART sur lépidémiologie de la
tuberculose

• Incidence chez VIH ss HAART en Europe/USA
• 12 cohortes, 17,142 pts VIH naïfs, sans SIDA
• Incidence
• 4,69 cas/1000 personnes-années
• Diminuée chez homo/bisexuel et si CD4 élevés
  lors initiation
• CD4 baseline CD4 CV à 6 mois associés au
  risque BK
• Incidence diminue au cours du temps sous HAART
  (Lawn, AIDS 2005)
• Espagne (1997-2003) risque BK plus élevé chez
  naïfs dARV (1,56 par 100 pts années 95CI,
  1,36-1,79)
• Chez naïfs Incidence plus élevée chez hommes,
  toxicomanes iv, CD4 bas et charge virale élevée
  Moreno, Int J Tuberc Lung Dis 2008

Girardi, CID déc 2005
4
Effets des HAART sur la tuberculose

• Diminution de la mortalité / pré-HAART Couzigou,
  AIDS Care 2007
• Décès
• CD4 lt 100/mm3 x 4,28
• CD4 100-199mm3 x 2,79
• IRIS (Breton CID 2004, Hawkey, CID 2005,
  Bourgarit AIDS 2006)
• Déterminants dissémination, augm CD4, augm
  ratio CD4/CD8
• Incidence 23 des formes gg, médiane 46j, durée
  67,5j
• Exagération de la réponse Th1 anti-PPD Paradox
  TB

Dheda, JID 2004
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Épidémiologie de la tuberculose en France

• En 2002 6322 cas de tuberculose déclarés en
  France (Cailhol, BEH 2003).
• Incidence élevée en Seine-Saint-Denis et à Paris
  31,5 à 54,1 cas/100.000 vs. 10,5/100.000 (Che,
  BEH 2004).
• Etrangers de 25 à 39 ans 111,3/100.000 (Che, BEH
  2004).
• Proportion de VIH 14,1 (cas renseignés) (Che,
  BEH 2004).
• Augmentation des cas de SIDA originaires
  dAfrique de lOuest (Lot, BEH 2004)
• 75.5 des cas co-infectés CD4 lt 350/mm3
  (Couzigou, BEH 2003)

6
Surveillance de la tuberculose en France
1995-2004
Caractéristiques moyen
Homme 65
Antécédent de Tt 8
Né à létranger 44
VIH 10
TB pulmonaire 70
Âge 15-64 72
Île-de-France 43
Total 100 (n13.283)
Khuê Eur Respir J 2007
7
Evolution des caractéristiques des malades
1995-2004
Khuê Eur Respir J 2007
8
Tuberculose en France impact de la précarité

• Fréquence diminue de 6/an depuis 1997 chez
  personnes nées en France
• Migrants
• augmentation de 8/an
• Incidence 13 fois supérieure/pop générale
• Incidence 18 fois supérieure dans Paris (
  jeunes)
• 82 des cas de x-résistance (1,2 isolats)
• Dans Paris
• 10e, 18e, 19e et 20e arrondissements
• Equipe Mobile de Lutte pour SDF avec traitement
  supervisé

BEH, N spécial tuberculose 2005
9
Tuberculose dans Paris impact de la précarité
et de la séropositivité VIH

• Etude de 208 tuberculeux à Paris/Bondy en 2004
  BEH, Fév 2007
• 25,5 sans couverture sociale
• 10,1 AME
• 12 vivent en foyers
• 11 vivent dans centres dhébergement
• Bacillifères 39
• 10,9 VIH (dont 50 de femmes)
• 1127 patients (4 hôpitaux 5 dispensaires)
• 9,3 VIH Farge, Int J Tuberc Lung Dis 2007

10
Evolution de la co-infection VIH- tuberculose
1995-2004
Khuê Eur Respir J 2007
11
Tuberculose classante du SIDA en France

• Base de données hospitalière française
• 2936 patients 2001-2003
• Tuberculose 1ere maladie classante
• 22,7
• n2 PCP (19,1)
• n3 candidose oesophagienne (16,2)

Grabar HIV Medicine 2008
12
Résistance aux antituberculeux de première ligne
1995-2004
 Type de résistance Nouveaux cas Cas déjà traités
Total testés n10.707 n1.019
Sensible aux 4 ATB Résistance à gt 1 ATB 91.2 8.8 79.4 20.6
SM INH RMP EMB 6.3 4.2 0.9 0.6 11.7 14.0 8.9 3.5
Multirésistance 0.7 6.9
Khuê Eur Respir J 2007
13
Résistance à au moins un antituberculeux
1995-2004
Khuê Eur Respir J 2007
14
Facteurs de risque associés à la résistance -
Analyse multivariée
Caractéristique Résistance à gt1 ATB Résistance à gt1 ATB Multirésistance Multirésistance
OR (IC 95) OR (IC 95)
Nouveaux cas Nouveaux cas Nouveaux cas Nouveaux cas Nouveaux cas
Age lt 45 1.2 (1.01-1.4) 1.6 (0.9-2.7)
Né à létranger 1.5 (1.3-1.7) 2.7 (1.5-5.0)
VIH () 1.4 (1.2-1.8) 2.6 (1.4-4.7)
Cas déjà traités Cas déjà traités Cas déjà traités Cas déjà traités Cas déjà traités
Age lt 45 1.9 (1.3-2.8) 2.0 (1.1-3.6)
Né à létranger 1.9 (1.3-2.8) 5.5 (2.8-10.7)
VIH () 1.9 (1.2-2.9) -
Ex. microscopique () 1.6 (1.1-2.2) -
Khuê Eur Respir J 2007
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Effets indésirables traitements au cours de la
co-infection VIH/BK en France

• Etude prospective en France (1/2003-8/2004) 105
  patients BK
• 30 patients VIH
• VIH facteur indépendant de toxicité des anti-BK
  (OR 3,9 95IC, 2,1-7,5)
• Neuropathie associée au VIH (OR 3,8 95IC,
  1,1-13,7)
• Toxicité hépatique des anti-tuberculeux chez VIH
  (1992-2004)
• 15/144 patients 10,7
• Significativement augmentée si augm
  ALAT/bilirubine ou fluconazole en début de ttt

Lanternier, Int J Tuberc Lung Dis 2007
Pukenyte, Int J Tuberc Lung Dis 2007
16
Etude rétrospective succès du traitement des 51
cas de tuberculose multirésistante
TB sensible
TB sensible
1.0
1.0
.8
.8
.6
.6
Probabilité de survivre
Probabilité de survivre
.4
.4
MDR-TB
.2
.2
MDR-TB
0.0
0.0
48
36
24
12
0
48
36
24
12
0
Temps (mois)
Temps (mois)

• VIH-négatif VIH-positif

Flament-Saillour AJRCCM 1999
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Interactions antirétroviraux / antituberculeux

• Multiples, notamment rifampicine et rifabutine
  inhibiteurs de protéase ou inhibiteurs non
  nucléosidiques
• Rifampicine diminue de 13 des concentrations
  defavirenz augmentation de posologie à 800
  mg/j initialement (Lopez-Cortes, Clin
  Pharmacokinet 2002) à discuter si petit poids
  (Manosuthi, AIDS 2005)
• Pas dinteraction  virologique  négative de RMP
  sur efavirenz (Patel, JAIDS 2004 Boulle JAMA
  2008)
• Pas interaction notable rifabutine sur efavirenz
  (Weiner CID nov 2005)

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Perspectives thérapeutiques et tuberculose

• Validation de l efficacité de didanosine3TCEfav
  irenz (Afr Sud)
• Charge virale indétectable
• J7 15,8
• J14 30
• J28 52,6
• J60 78,9
• J90 93,8

Cassol, JID 2005
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BKVIR ANRS 129essai pilote, non comparatif

• Etudier la proportion de succès à la semaine 48
  dune trithérapie antirétrovirale par ténofovir
  disoproxil fumarate-emtricitabine-efavirenz en
  monoprise journalière chez des patients infectés
  par le VIH-1, naïfs dantirétroviraux, ayant une
  indication de traitement antirétroviral et
  présentant une tuberculose évolutive.
• Succès thérapeutique CV lt 50 copies/ml ET
  guérison certaine ou probable de la tuberculose.

20
Critères dinclusion

• âge 18 ans
• infection VIH-1
• naïf de traitement ARV
• indication à débuter un traitement ARV (rapport
  Delfraissy 2004)
• tuberculose
• pulmonaire (/- localisation extra-pulmonaire)
  avec examen microscopique positif OU culture(s)
  positive(s)
• extra-pulmonaire (sans localisation pulmonaire)
  avec examen microscopique positif OU granulome
  tuberculoïde (avec ou sans nécrose caséeuse à
  lhistologie) OU culture(s) positive(s)
• traitement par tri ou quadrithérapie antiTB
• délai de 12 semaines maximum entre début du
  traitement antiTB et S00
• affilié ou bénéficiaire dun régime de sécurité
  sociale

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Caractéristiques socio-démographiques et
thérapeutiques des patients à la pré-inclusion
(n67)
Sexe masculin n () 45 (67)
Age médian en années (Q1-Q3) (n66) 41 (34-52)
Nationalité n ()
étrangère 43 (64)
française 19 (28)
française par acquisition 4 (6)
manquante 1 (2)
Naissance à létranger n () 51 (76)
Naissance en Afrique Sub-Saharienne (n51) 36 (71)
Délai médian en années entre arrivée en France et S00 (Q1-Q3) (n49) 8 (4-18)
Type de logement n ()
individuel 49 (73)
collectif 11 (16)
sans logement 7 (11)
Groupe de transmission n ()
hétérosexuel 51 (75)
homosexuel/bisexuel 11 (16)
indéterminé 3 (4)
autre 2 (3)
Délai médian en jours entre début du traitement antituberculeux et S00 (Q1-Q3) 56 (36-72)
Traitement comportant de la rifampicine n () 61 (91)
22
Caractéristiques immuno-virologiques des patients
(n67)
Pré-inclusion (S-4) Inclusion (S00)
Lymphocytes T CD4 (/mm3) (n66) (n58)
médiane 71 80
Q1-Q3 33-190 23-182
min-max 7-693 5-735
Lymphocytes T CD4 () (n66) (n59)
médiane 9 9
Q1-Q3 4-14 3-14
min-max 1-44 1-43
ARN VIH plasmatique (log10copies/ml) (n65) (n62)
médiane 5,4 5,4
Q1-Q3 4,9-5,8 4,9-5,9
min-max 3,7-6,6 3,8-7,0
Intervalle interquartile
23
Évolution de la médiane (IQ) des lymphocytes CD4
entre S00 et S48
24
Évolution de la médiane (IQ) de lARN VIH
plasmatique (log10 cp/ml) entre S00 et S48
25
Critère de jugement principal de lessai
Tuberculose guérie S48 Tuberculose non guérie S48 Données guérison TB S48 manquantes
CV S48 lt50 cp/ml 27 (81,8) 2 4
50 ? CV S48 ? 400 cp/ml 2 0 0
CV S48 ? 400 cp/ml 2 0 1
CV S48 manquante 0 0 7

3 arrêts de stratégie 2 arrêts de stratégie
26
Etude des patients co-infectés VIH-tuberculose

• Titre Suivi des patients présentant une
  co-infection par le VIH et la tuberculose naïfs
  de traitement antirétroviral, pris en charge dans
  les centres participant à lessai ANRS 129 BKVIR.
• Justification absence de données nationales
  concernant le devenir des patients co-infectés
  par le VIH et la tuberculose.
• Objectifs principal étudier lévolution de la
  tuberculose en terme de survie et de guérison de
  linfection, 12 mois après le début du traitement
  antituberculeux, chez les patients infectés par
  le VIH et naïfs de traitement antirétroviral.
• Objectifs secondaires
• décrire les caractéristiques socio-démographiques
  des patients infectés par le VIH et la
  tuberculose
• décrire les traitements ARV prescrits et leur
  délai dinitiation par rapport aux
  antituberculeux
• étudier lévolution de lARN VIH plasmatique, des
  CD4 et CD8 12 mois après le début du traitement
  antituberculeux
• étudier la progression clinique de linfection
  par le VIH (événements classant C)
• décrire la raison principale de non inclusion
  dans lessai ANRS 129 BKVIR

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BKVIRIS Objectifs

• Objectif principal
• Caractérisation de la (ou des) spécificité(s)
  antigénique(s) de la réponse CD4, Th1 productrice
  dIFN-? au moment de la restauration explosive de
  lIRIS chez les patients faisant un IRIS et
  comparée au point S4 des patients ne faisant pas
  dIRIS.
• Antigènes
• de virulence ou de dormance de M. tuberculosis,
• protéines natives, recombinantes, peptides
  synthétiques,
• Objectifs secondaires
• Caractérisation des autres cellules pouvant être
  impliquées dans lIRIS  lymphocytes T ?/d,
  lymphocytes T régulateurs et cellules
  dendritiques.
• Cinétique et génomique de la formation du
  granulome

28
Conclusion

• Co-infection VIH/tuberculose en France
• Prévalence chez migrants/situation de précarité
• Impact sur la mono et x résistance
• Importance du suivi
• Schémas ARV simplifiés
• Atripla dans lavenir proche (post BKVIR)
• Déterminants de lIRIS
• Suivi de la tuberculose en dehors de lessai
  BKVIR