Title: Trithrapie antirtrovirale par ddI 3TC EFV en prise unique quotidienne chez des enfants infects par l
1Trithérapie antirétrovirale par ddI3TCEFV en
prise unique quotidienne chez des enfants
infectés par le VIH à Bobo-Dioulasso, Burkina
Faso BURKINAME (ANRS 12103)
Centre Muraz
Institutions collaboratrices Centre Muraz,
Bobo-Dioulasso CHU et Université
Montpellier Université Paul Cézanne Hôpital St
Vincent de Paul IRD
Investigateurs Pr Boubacar Nacro Dr Serge
Diagbouga Dr Philippe Msellati
Financement ANRS
2Situation du sujet
- La simplification de ladministration des ARV
pédiatriques devraient améliorer lobservance et
leur efficacité - La combinaison 3TCDDIEFV en prise unique orale
est une des options - Cependant la pharmacocinétique, la tolérance et
lefficacité dune telle combinaison nont pas
été évaluées chez lenfant - Lessai ANRS 12103 est un essai de phase II de
pharmacocinétique, efficacité virologique et
tolérance dune trithérapie pédiatrique en prise
unique incluant 3TCDDIEFV au Burkina Faso)
3Objectifs de létude
- Objectifs principaux
- Évaluer les paramètres pharmacocinétiques dune
trithérapie associant lamivudine(3TC)/didanosine(d
dI)/ éfavirenz(EFV) en une seule prise chez
lenfant infecté par le VIH. - Évaluer lefficacité virologique et
immunologique à 12 mois de cette trithérapie en
une seule prise quotidienne, chez des enfants
infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement
antirétroviral (ARV) - Évaluer la tolérance de cette association
thérapeutique. - Objectifs secondaires
- Évaluer lapparition de résistances génotypiques
à chacune des 3 molécules au cours du traitement. - Évaluer lobservance au traitement
4Méthodologie
- Essai thérapeutique, ouvert, de phase II sur 12
mois - Critères dinclusion 52 enfants infectés par le
VIH-1, - poids ? 10 kg,
- entre 30 mois et 15 ans dâge,
- naïfs de tout traitement ARV (à lexception du
traitement prophylactique pour la PTME), - nécessitant un traitement antirétroviral (CD4lt15
si lt 5 ans, lt200 si gt 5 ans, stade C) - Hb gt 7g/dl Plaquettes gt50000/mm3 amylase lt
2,5 N ASAT/ALAT lt5 N - Signature du formulaire de consentement par la
mère ou le tuteur de lenfant - Examens cliniques à linclusion, hebdomadaires
puis mensuels, ARN VIH-1 et taux de CD4
trimestriels. Dosages pharmacologiques à J15.
Hématologie et biochimie à J 15 puis
trimestrielles. Etude génotypique des résistances
à linclusion et durant le suivi si CV gt 1000
copies.
5Etat davancement préinclusion
- Début des pré-inclusions fin février 2006 sur 2
sites à Bobo Dioulasso - 98 enfants ont été screenés.
- 45 non éligibles (2 infectés par le VIH-2, 36
avec des CD4gt15 ou 200/µl, 4 anémies lt7g/dl et 2
hyperamylasemies,1 enfant traité pour
tuberculose) - 1 décédé avant inclusion
- 52 sont inclus
6Etat davancementinclusion
- Inclusions achevées au 23/11/06 52 enfants
infectés par le VIH-1 ont été inclus (dont 1 à
tort, enfant non naïf) - 31 garçons, 21 filles, 6,8 ans en moyenne (de 2,5
à 14,5 ans, médiane 6 ans), - 17 (33) au stade A, 30 (57) au stade B, et 5
(10 ) au stade C de la classification CDC
Atlanta - 27 enfants ont un parent décédé au moins (52)
- Zscore moyen Poids/age -1,91
- Zscore moyen Taille/age -1,99
- Moyennes Hémoglobine 9,45 g, Tgo 52, Tgp 32,
Amylase 107 - Moyenne CD4 N 355, 8,9
- Médiane charge virale 5,50log (de 3,61 à 6,75)
7Etat davancement pharmacologie
- Les prélèvements pour dosages pharmacologiques
ont été réalisés chez tous les 52 enfants à J15. - Pour 10 enfants plus grands des prélèvements ont
été faits pour calculer lAire sous la Courbe des
3 molécules
8Etat davancement pharmacologie
- Dosage efavirenz 50/52 échantillons ont été
obtenus (96) - Concentrations minimales
- . 30 (60) des enfants ont des dosages normaux
- . 11 (22) en dessous des doses thérapeutiques
- . 9 (18) au dessus des doses thérapeutiques
- - Concentrations maximales (3 heures après)
- . 23/49 enfants (47) ont des dosages normaux
- . 3/49 enfants (6) ont des niveaux bas
- . 23/49 enfants (47) ont des niveaux élevés
- . dosages de 3TC et DDI en cours
9Etat davancement suivi à M6
- 51 enfants ont été vus à M6, 1 décès
- Zscore moyen Poids/age -1,58
- Zscore moyen Taille/age -1,81
- Moyennes Hémoglobine 10,4g/dl, TGO 43, TGP 28,
Amylase 34 - Moyenne CD4 N 687, 18
- 37 (72,5) enfants sont indétectables (lt300cp)
- Problème dobservance commencent à apparaître!!!
10Etat davancement Suivi à M12
- 50 enfants suivis à 12 mois
- 2 décès
- Zscore moyen Poids/age -1,50 (0,41 depuis
linclusion) - Zscore moyen Taille/age -1,69 (0,3)
- Moyennes Hémoglobine 10,5g/dl, TGO 53, TGP 36,
- Moyenne CD4 N 811/µl 23 ( 456/µl soit 13,7
depuis linclusion) - 35/44 (78) enfants sont indétectables (lt300cp)
11Etat davancement
12Etat davancement Resistance
- A 3 et 6 mois de traitement 10 enfants avaient
une CVgt1000cp et ont bénéficié de tests de
résistance - 7 ont présenté des résistances
- tous aux INNRT
- 6 résistances aux 3TC en plus des INNRT
- Un enfant non naïf dARV,
- Taux de résistance est de 6/51soit 11,7
- Changement de TTT pour 6 enfants dont 4 sont
devenus indétectables
13Etat davancementEIG
- 25 notifications pour 17 enfants
- En rapport possible avec le traitement
- 1 rash cutané (arrêt provisoire traitement et
réintroduction sans problème) - 2 Hyper transaminasémies (surdosage des
médicaments) - 2 hyperamylasemies
- Sans rapport avec le traitement de lessai
- 2 décès (encéphalite tuberculeuse, encéphalite
zostérienne) - 7 hospitalisations ( 3 pneumonies, 3 fièvres, 1
varicelle) - 2 tuberculoses
- 3 autres (infection génitale, cardiopathie
congénitale, dème) - 6 changements de traitement pour cause de
résistance
14Conclusion
- Premières données de cet essai de phase 2 par
3TCDDIEFV en prise unique satisfaisantes pour
les concentrations plasmatiques de lEFV - Associé à un succès virologique et à une
restauration immunitaire - A 12 mois de suivi il est efficace et bien toléré
15Difficultés rencontrées
- Lenteur dans le traitement des échantillons pour
les dosages pharmacologiques. - Résultats de 3TC et DDI non encore disponible
-
16Calendrier pour la suite de létude
- Nouveau protocole a été soumis à lANRS en mars
2007 pour une prolongation de lessai à 24 mois
afin dévaluer lefficacité de cette combinaison
à long terme avec un accent sur la surveillance
des effets secondaires. - Ce nouveau protocole a été accepté pour
financement sous le code ANRS 12167. - Cette prolongation est en cours.