Faut-il traiter par statines tous les patients

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Faut-il traiter par statines tous les patients à
risque vasculaire ?

• G. de Gevigney
• Hôpital Cardiologique, Lyon, France

2
Introduction (1)

• Faut-il traiter par statines tous les patients à
  risque vasculaire ?
• OUI...

3
Conclusions
4
Introduction (2)

• Reste-t-il encore des patients à risque
  vasculaire quil ne faut pas traiter par statines
  ?
• Reste-t-il des patients à risque vasculaire quil
  ne faut pas encore traiter par statines et que
  lon traitera vraisemblablement demain ?

5
Patient à risque vasculaire ?

• Définition aisée
• Antécédent IDM, angioplastie, pontage
• Antécédent AVC, AIT, artériopathie occlusive MI
• Atteinte vasc. non coronarienne asymptomatique
• Diabète I et II
• Plusieurs (gt 3) facteurs de risque CV
• Définition plus difficile
• 1 ou 2 facteurs de risque CV
• Age comme seul FRCV (gt 70 ans ? gt 75 ans ?...)
• Anévrysme aorte abdominale isolé

6
Place des statines

• Ce qui est acquis
• Prévention secondaire chez le coronarien (4S,
  CARE, LIPID)
• Prévention primaire chez le patient
  hypercholestérolémique (WOSCOPS, AFCAPS)

7
Prévention primaire et secondaire
Méta-analyse Prévention
IIaire CARE, LIPID, 4S,
Prévention Iaire WOSCOPS, AFCAPS
30817 patients, suivi moyen 5,4 années

• CT - 20
• LDL-C - 28
• TG - 13
• HDL-C 5

• Evénements CV majeurs - 31
• Mortalité totale - 21
• Homme Femme

LaRosa JC et al. JAMA. 19992822340-2346.
8
Etude WOSCOPS ( West Of Scotland Coronary
Prevention Study )
Mortalité toute cause
- 22 Mortalité cardio-vasculaire
- 32 Décès coronariens et
infarctus non fatal - 31 AVC
-
10 (NS)
Pravastatine 40 mg/l, 6595 hommes de 45 à 64 ans,
CT moyen 2,72 g/l, suivi moyen 4,9 ans
Shepherd J. N Engl J Med 1995333 (20) 1301- 7
9
Place des statines

• Ce qui restait ou reste encore à démontrer
• Patients âgés (PROSPER)
• Patients hypertendus (ASCOT, ALLHAT)
• Patients vasculaires (HPS)
• Patients avec 1 ou 2 FRCV sans cholestérol

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Statines et patients âgés PROSPER (1)

• 5804 pts âgés (70 - 82 ans), 48 hommes
• 56 pts à risque vasculaire élevé (tabac, HTA
  et/ou diabète)
• 44 pts à maladie vasc. pré-existante (coronaire,
  AVC, AIT, AOMI...)
• CT moyen 2,21 g/l
• Pravastatine 40 mg vs placebo
• Suivi moyen 3,2 ans
• Critère principal décès coronariens ou IDM ou
  AVC

11
Statines et patients âgés PROSPER (2)

• Critère principal - 15 p0,014
• Accidents coronariens - 19 p0,006
• Décès
• causes coronaires - 24 lt 0,05
• causes vasculaires - 15 NS
• causes non vasc. 11 NS
• Absence deffet sur survenue dAVC
• Baisse significative des AIT

12
PROSPER (3) sous-groupes

• Lanalyse pour le critère principal montre que
  certains sous-groupes de patients (à bas risque)
  ne bénéficient pas de la pravastatine (ou effets
  non démontrés par effectifs réduits)
• Patients gt 70 ans en prévention primaire
• Patients gt 70 ans sans événement vasculaire
• Femmes
• LDL-C bas
• HDL-C haut
• Egalement, effet pravastatine non démontré
• Fumeurs
• Non hypertendus
• Diabétiques

13
Statines et hypertendus Etude ASCOT-LLA Anglo-Sc
andinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm
10 305 Hypertendus ( sur les 19 342 patients
dASCOT) Haut risque CV ( gt 3 autres signes de
risque CV) CT lt 6,5 mmol/l ( 2,52 g/l) 40-79
ans dont 64 gt 60 ans ( moyenne 63
ans) Atorvastatine 10 mg/j Suivis 5 ans
Lancet 2003 361 1149-58

• Essai selon méthodologie type PROBE
• HVG, modifications ECG spécifiques, diabète
  type 2, artériopathie périphérique, antécédents
  dAVC ou dAIT, homme, âge gt 55 ans, tabac,
  microalbuminurie ou protéinurie, antécédents
  familiaux cardiaques précoces, CT/HDL-C gt 6)

14
Primary End Point Nonfatal MI and Fatal CHD
Atorvastatin 10 mg Number of events 100 Placebo Nu
mber of events 154
36 reduction
HR 0.64 (0.50-0.83)
p0.0005
15
Secondary End Point Fatal and Nonfatal Stroke
Atorvastatin 10 mg Number of events
89 Placebo Number of events 121
27 reduction
HR 0.73 (0.56-0.96)
p0.0236
16
Secondary Endpoint All Coronary Events
Atorvastatin 10 mg Number of events 178 Placebo Nu
mber of events 247
29 reduction
HR0.71 (0.59-0.86)
p0.0005
17
Secondary End Point All-Cause Mortality
Atorvastatin Placebo
Number of events 185 Number of events 212
HR0.87 (0.71-1.06)
p0.1649
18
Pre-specified Subgroups Primary End Point
Hazard Ratio
Risk Ratio
0.84 (0.55-1.29) 0.56 (0.41-0.77) 0.56
(0.37-0.85) 0.70 (0.51-0.96) 0.59
(0.39-0.90) 0.67 (0.49-0.92) 0.67
(0.35-1.29) 0.64 (0.49-0.84) 0.64
(0.47-0.86) 0.66 (0.41-1.06) 1.10
(0.57-2.12) 0.59 (0.44-0.77) 0.80
(0.45-1.42) 0.61 (0.46-0.81) 0.61
(0.44-0.84) 0.70 (0.47-1.04) 0.77
(0.52-1.12) 0.56 (0.40-0.79) 0.64 (0.50-0.83)
Diabetes Nondiabetes Current smoker Noncurrent
smoker Obese Nonobese LVH No LVH Older (gt 60
years) Younger ( 60 years) Female Male Previous
vascular disease No previous vascular
disease Renal dysfunction No renal
dysfunction With metabolic syndrome Without
metabolic syndrome All patients
Atorvastatin better
Placebo better
0.5
1.0
1.5
Area of squares is proportional to the amount of
statistical information
19
Statines et patients hypertendus Etude
ALLHAT Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to prevent Heart Attack Trial

• 10 355 pts HTA (parmi les 33 357 pts dALLHAT)
• gt 55 ans ( moyenne 66 ans)
• Avec au moins 1 autre FRCV
• LDL-C 1,20 à 1,89 g/l et TG lt 3,50 g/l
• Pravastatine 40 mg/j
• Suivis 4,8 ans

JAMA 2002 288 2998-3007
20
Etude ALLHAT-LLT
La pravastatine ne réduit pas la mortalité toute
cause ni les événements CV (infarctus non fatal
et décès coronariens) chez les hypertendus gt 55
ans dont lHTA est bien contrôlée et le taux de
LDL-C modérément élevé Mais - 70 seulement des
patients Pravastatine recevaient encore
le médicament à la fin de létude et 30
des patients placebo recevaient une statine.
- 50 de femmes
JAMA 2002 288 2998-3007
21
Etudes ASCOT et ALLHAT-LLT

• Létude ASCOT-LLT a démontré lintérêt de
  latorvastatine chez des hypertendus à haut
  risque vasculaire (gt 3 autres signes de risque CV
  en plus de HTA)
• Cependant chez des patients hypertendus à risque
  moins élevé, létude ALLHAT-LLT na pas démontré
  de bénéfice de la pravastatine

22
QUESTIONS sans réponses, avant HPS

• Sujet âgé, femmes, diabétiques,
• Sujet à taux de cholestérol bas
• Autres localisations athéromateuses (AVC, AIT,
  artériopathie MI)

23
MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol
lowering with simvastatin (40 mg) in 20 536
high-risk individuals a randomised
placebo-controlled trial
Critères de sélection

• Patients à haut risque de mortalité dorigine
  coronarienne
• infarctus du myocarde ou coronaropathie avérée
• et/ou maladie vasculaire périphérique (AMI, AVC,
  AIT)
• et/ou diabète de type 1 ou 2
• et/ou âge gt 65 ans et HTA traitée
• Age 40-80 ans
• Cholesterol total gt 3,5 mmol/l (gt 1,35g/l)
• Statines ou vitamines non clairement indiquées
  ou contre-indiquées par le médecin traitant

MRC/BHF Heart Protection Study. Lancet 2002
360 7-22
24
Population HPS
5963 Diabétiques
3280 AVC/AIT
3995 (67) non coro 3371 non coro sans atcd AVC,
avec gt 1 FDR
55 non coronariens
13386 Coronariens
7150 non coronariens diabète/AVC/HTA/Art
7414 Coronariens Sans AVC/diabète/A.péri
8457 HTA traitée 34 non coro
6748 Art.Périph 40 non coro
25
Effect on cause-specific mortality
26
SIMVASTATIN CORONARY EVENTS REVASCULARISATION
SIMVASTATIN
PLACEBO
Rate ratio 95 CI
(10269)
(10267)
STATIN better
PLACEBO better
Major coronary event
Non-fatal MI
357
574
Coronary death
587
707
27 SE 4
898
1212
CORONARY EVENTS
reduction
(8.7)
(11.8)
(2Plt0.00001)
Revascularisation
513
725
Coronary
Non-coronary
450
532
24 SE 4
939
1205
REVASCULARISATIONS
reduction
(9.1)
(11.7)
(2Plt0.00001)
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
27
SIMVASTATIN MAJOR VASCULAR EVENT
by PRIOR DISEASE
SIMVASTATIN
PLACEBO
Rate ratio 95 CI
(10269)
(10267)
STATIN better
PLACEBO better
999
1250
(23.5)
(29.4)
Previous MI
460
591
(18.9)
(24.2)
Other CHD (not MI)
No prior CHD
172
212
(18.7)
(23.6)
CVD
327
420
(24.7)
(30.5)
PVD
276
367
(13.8)
(18.6)
Diabetes
24 SE 3
2033
2585
(19.8)
(25.2)
ALL PATIENTS
reduction
(2Plt0.00001)
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
28
SIMVASTATIN MAJOR VASCULAR EVENT by AGE SEX
SIMVASTATIN
PLACEBO
Rate ratio 95 CI
Baseline
feature
(10269)
(10267)
STATIN better
PLACEBO better
Age
831
1091
(16.9)
(22.1)
lt 65
512
665
(20.9)
(27.2)
65 - 69
548
620
(23.8)
(27.7)
70 - 74
142
209
(23.1)
(32.3)
³
75
Sex
1666
2135
(21.6)
(27.6)
Male
367
450
(14.4)
(17.7)
Female
24 SE 3
2033
2585
(19.8)
(25.2)
ALL PATIENTS
reduction
(2Plt0.00001)
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
29
SIMVASTATIN MAJOR VASCULAR EVENT
by SMOKING TREATED HYPERTENSION
SIMVASTATIN
PLACEBO
Rate ratio 95 CI
Baseline
feature
(10269)
(10267)
STATIN better
PLACEBO better
Smoking
406
531
(15.7)
(20.6)
Never regular
1298
1638
(20.8)
(26.3)
Ex-cigarette
329
416
(22.8)
(28.4)
Current
Treated hypertension
942
1195
(22.4)
(28.1)
Yes
1091
1390
(18.0)
(23.1)
No
24 SE 3
2033
2585
(19.8)
(25.2)
ALL PATIENTS
reduction
(2Plt0.00001)
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
30
Alors quoi de neuf avec HPS ?

• Simvastatine 40 mg, chez sujets à risque CV,
  réduit la mortalité toutes causes de 12, les
  événements vasculaires majeurs (coronariens, AVC,
  revascularisation) de 24
• Quelque soit âge, sexe, latteinte CV
• Quelque soit le taux de LDL-C initial
• Y compris si niveau bas de cholestérol
• Toxicité faible si bien supporté pdt 4-6 semaines

31
HPS Les diabétiques

• 5963 sujets
• 2912 sans antécédent vasculaire
• 40 dhypertendus traités
• Niveau de cholestérol non différent des ND
• Effet significatif du traitement sur tous les
  critères
• Réduction de 33 chez diabétiques sans atcd
  vasculaires (9.5 vs 13.5)

32
(No Transcript)
33
Limites de HPS patients non inclus 32 145 pts
en pré-randomisation

• Sortie de 11609 patients (36)
• 26 choix du patient ou non compliant
• 5 indication ou contre-indication
• 3 élévation enzymes hépat. ou musc.
• 2 problèmes divers
• 1 CT lt 3.5 mmol/L (trop bas)
• 0.3 IDM, AVC, AIT pdt période de run-in
• 0.01 myopathie

34
Patients à risque vasculaire ne bénéficiant pas
des statines dans HPS, car non inclus

• Patients lt 65 ans hypertendus
• Patients avec artériopathie carotidienne
  asymptomatique
• Patients avec artériopathie membres inférieurs
  asymptomatique
• Patients avec AAA

35
Autres non indications de statines même chez des
patients à risque vasculaire

• Contre-indication aux statines
• Hypersensibilité au composant
• Affection hépatique évolutive
• Maladies musculaires
• Insuffisance rénale sévère
• Femmes enceintes

36
Autres non indications de statines Intolérance
ou effets secondaires

• Troubles digestifs
• Myalgies 5 ( placebo)
• Atteinte musculaire, rhabdomyolyse
• Elévation CPK
• gt 3 fois la normale 1
• gt 10 fois la normale 0,09
• Elévation transas 3 fois normale (0,5 - 2)
• Les dernières études (en particulier HPS)
• ne donnent pas de solution chez les pts
  intolérants ou avec contre-indications

37
Conclusions (1) au total

• Malgré tous les progrès enregistrés récemment, il
  existe encore quelques patients à risque
  vasculaire et en prévention primaire ou
  secondaire qui  résistent  aux statines

38
Conclusions (2)

• Contre-indications ou intolérance
• Insuffisants rénaux sévères (exclus des études)
• Patients gt 70 ans
• hypercholestérolémiques en prévention I
• sans FRCV autre que lâge
• femmes gt 70 ans
• Patients hypertendus lt 70 ans
• Femmes hypertendues

39
Conclusions (3)

• En plus, ces dernières études ne répondent pas
  encore à toutes les questions sur lintérêt des
  statines en particulier
• Chez les pts avec une atteinte vasculaire
  asymptomatique (souffle vasculaire
  asymptomatique, AAA)
• sans FRCV
• avec 1 à 2 FRCV (tabagisme, ATCD familiaux ou
  âge)
• Chez les pts avec 1 à 2 FRCV (tabagisme, ATCD
  familiaux ou âge)