Clulas, cromosomas, genes

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Células, cromosomas, genes

• Las secuencias concretas de información en el ADN
  se llaman
• genes.

• Todas las características heredadas son
  controladas por los genes.
• A veces, un solo gen está asociado con un rasgo
  determinado

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Enfermedad genética Enfermedad de
herencia recesiva
3
Enfermedad genéticaEnfermedades con herencia
dominante
4
Enfermedades con herencia dominanteMal de
Huntington
5
Enfermedades con herencia ligada al
sexoDistrofia muscular de Duchenne
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Terapia génica

• Definición Nº 1
• Administración deliberada de material genético
  en un paciente humano con la intención de
  corregir un defecto genético específico.

• Definición ampliada
• Técnica terapéutica mediante la cual se inserta
  un gen funcional en las células de un paciente
  humano para corregir un defecto genético o para
  dotar a las células de una nueva función.

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Primer ensayo clínico de TG
Primer medicamento de acción genotípica
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Estrategias de Terapia GénicaEx vivo
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Estrategias de Terapia Génica
In situ

• Aplicación en cáncer
• Vectores suicidas

• Falta de vías seguras y eficaces para implantar
  los genes correctores
• Escaso rendimiento
• Los genes se pierden por muerte celular

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Estrategias de Terapia GénicaIn vivo
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Requisitos para un sistema de transferencia de
genes

• Seguridad y eficiencia
• Capacidad de funcionar en células que no se
  dividan
• Garantizar la estabilidad de expresión del gen
  terapéutico
• Producción fiable y rentable.

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Técnicas de inserción génica

• Situación ideal
• Curación de la enfermedad de por vida, con un
  solo tratamiento y sin que se produzcan efectos
  colaterales.
• Inserción por recombinación homóloga del gen
  terapéutico
• Situación actual
• El producto sintetizado por el gen sano corrige
  la carencia o defecto del producto sintetizado
  por el gen enfermo.
• Sólo son tratables las enfermedades genéticas
  producidas por un solo gen recesivo.

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Tecnología de transferencia de genes

• Vectores virales
• Insertan genes en células
• Superan barreras defensivas
• Se pueden sustituir algunos de sus genes por
  genes potencialmente terapéuticos.

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Retrovirus

• Virus cuyo genoma es un ARN de hebra simple
• Introducción permanente de genes en los
  cromosomas de las células
• Retrovirus de la leucemia murina (MLV) y el virus
  de Moloney
• Capacidad de contener ADN exógeno de hasta 8 Kb.
• Son promiscuos

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Adenovirus

• Transferencia de genes in situ e in vivo
• Son seguros y eficaces
• Capacidad para cargar genes de gran tamaño (35
  Kb)
• Infección en distintos tipos celulares
• Gran eficacia

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Adenovirus

• Introducción en el núcleo, pero no en los
  cromosomas
• No alteran genes vitales
• No coadyuvan al desarrollo de un cáncer
• Provocan fuertes reacciones inmunitarias
• La eficacia es temporal
• Repetición del tratamiento

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Vectores no virales

• Vectores químicos que utilizan componentes de
  síntesis (polímeros o lípidos) de producción
  sencilla y segura
• Son ADN combinado con moléculas que los puedan
  condensar
• Se integran en el cromosoma
• Resultados in vivo negativos

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Liposomas

• Formación espontánea
• Las esferas encierran en su interior un plásmido
• Lipoplejos complejo de por ADN-liposomas
• Dificultad de tamaño para vehiculizar gran
  capacidad
• Menor eficacia que vectores víricos

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ADN desnudo

• Inyectado en el músculo de un animal se expresaba
  en proteína
• Fracasó en miopatía de Duchenne
• Baja eficacia
• Reacción inmune
• Promesa como nuevo modo de vacunación
• Para estimular sistema inmunitario de enfermos

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Terapia antisentido

• Son pequeños segmentos de ADN o ARN diseñados
  para evitar la expresión de un gen enfermo o
  una cadena de RNAm de un gen viral u oncogen

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Estrategias empleadas en terapia antisentido
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Estrategias empleadas en terapia antisentido
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Alcance actual

• Objetivo inicial corregir enfermedades
  hereditarias monogénicas
• Situación actual demostrar la factibilidad del
  método y su inocuidad
• La mayoría de los ensayos clínicos son en
  cancerología
• Retrovirus ex vivo en el 50 de los protocolos
• Adenovirus y vectores sintéticos in vivo o in
  situ
• Elección empírica de dosis de vectores y métodos
  de administración
• Un solo producto ha sido aprobado en 1998
• Droga antisentido para retinitis por
  citomegalovirus en pacientes con SIDA (retirado
  luego por razones comerciales)

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Alcance actual

• RNAi designado el avance científico del 2002
• Gran entusiasmo inicial
• Inconvenientes relacionados con seguridad
• Terapia génica y RNAi siguen manteniendo su
  potencial de farmacoterapia del futuro
• Problemas aún por resolver
• Liberación gen/nucleótico
• Estabilidad de la expresión
• Regulación de la expresión
• Sharp Delivery, delivery and delivery