Fundamentos neurales de la adicci

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Fundamentos neurales de la adicción Una
afección de la motivación y de la capacidad de
elecciónAm J Psychiatry (Ed Esp) 810,
Noviembre-Diciembre 2005Peter W. Kalivas,
Ph.D.Nora D. Volkow, M.D.
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INTRODUCCIÓN

• Las principales características de la toxicomanía
  son
• El deseo recurrente de consumir drogas
• Capacidad atenuada de los toxicómanos de inhibir
  el ansia de encontrar droga.
• La persistente vulnerabilidad a las recaídas.
• Para elaborar farmacoterapias racionales es
  necesario comprender los funcionamientos
  neurobiológicos de
• El craving
• La recaída
• La motivación y la capacidad de elección de
  recompensas tanto
• -biológicas comida o el sexo
• -cognitivas y basadas en la experiencia amistad,
  familia.
• La capacidad de control
• La predisposición a las recaídas después de
  varios años de abstinencia
• la adicción se debe a cambios persistentes del
  funcionamiento cerebral, causados por una
  agresión farmacológica. Por lo tanto
• El conocimiento de los fundamentos de la adicción
  requiere un conocimiento de los mecanismos
  fisiológicos de una neuroplasticidad duradera.

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• NEUROBIOLOGÍA DEL COMPORTAMIENTO ADAPTATIVO
• El comportamiento basado en la motivación
  implica
• Una activación del organismo por estímulos
  ambientales o interoceptivos.
• Una manifestación conductual destinada a un
  objetivo concreto.
• La búsqueda neurobiológica de los antecedentes de
  la conducta basada en la motivación implica
  definir los sustratos neurales que
• - Conceden suficiente importancia a un estímulo
  integrado de que la conducta está activada.
• - Dirigen este estado de activación hacia una
  respuesta comportamental determinada.
• ACTIVACIÓN DE LA CONDUCTA
• Los estudios de la activación comportamental se
  han centrado en tres regiones cerebrales
• La amígdala Se ha demostrado su participación en
  las conductas motivadas por el miedo.
• El núcleo accumbens Relacionado con las
  conductas basadas en recompensas.
• La corteza prefrontal Regula el alcance
  motivacional general y determina la intensidad de
  la respuesta comportamental.

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• Estudios recientes revelaron un circuito neuronal
  formado por interconexiones glutaminérgicas entre
  la amígdala, el núcleo accumbens y la corteza
  prefrontal, junto con aferentes dopaminérgicos
  hacia estas tres regiones.

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• Dopamina y el área tegmental anterior
• Las proyecciones que parten del área tegmental
  anterior liberan dopamina a lo largo del circuito
  como respuesta a un acontecimiento que reviste
  especial interés motivacional.
• La liberación de dopamina es una señal para que
  el circuito ponga en marcha respuestas
  comportamentales adaptativas al acontecimiento.
• De esta manera se producen cambio celulares que
  establecen las asociaciones que se han aprendido
  con el acontecimiento.
• A medida que un acontecimiento motivacional
  empieza a ser conocido, gracias a la exposición
  repetida, ya no provoca la liberación de dopamina
  
• Esto no ocurre en la administración
  reiterada de droga.
• La dopamina cumple 2 funciones en este circuito,
  avisar al organismo de
• La aparición de estímulos nuevos, relevantes,
  favoreciendo así la neuroplasticidad.
• La próxima aparición de un acontecimiento
  conocido, de gran carga motivacional, basándose
  en asociaciones memorizadas, establecidas con
  estímulos ambientales que anuncian el
  acontecimiento.

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• Amígdala
• Estructura clave en la formación de asociaciones
  memorizadas entre acontecimientos relevantes
  desde el punto de vista motivacional, que se
  convierten en factores pronósticos de dichos
  acontecimientos.
• Amígdala basolateral proyecciones
  glutaminérgicas Corteza prefrontal
• 
  núcleo accumbens
• Estas proyecciones son necesarias para que las
  asociaciones aprendidas modifiquen respuestas
  comportamentales más complejas.
• Corteza prefrontal
• Es requerida por
• - Acontecimientos altamente motivacionales
• - Estímulos que pronostican dichos
  acontecimientos
• - Determina si se emite respuesta comportamental
  y la intensidad de ésta.
• Núcleo accumbens
• Dos compartimientos funcionalmente distintos
• Capa externa - Regulación de la intensidad
  motivacional
• - Establece asociaciones
  memorizadas entre los acontecimientos
• motivacionales y las
  percepciones ambientales concurrentes.
• Compartimiento central Media la expresión de las
  conductas memorizadas en respuesta a los
  estímulos que vaticinan los acontecimientos que
  revisten interés motivacional.

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• TENDENCIA DE LA CONDUCTA
• La activación de la corteza prefrontal precede a
  la conducta.
• Los eferentes glutaminérgicos de la corteza
  estimulan la producción comportamental accediendo
  al circuito accumbens-talamocortical.
• Subgrupos de neuronas del núcleo accumbens
  respondían de forma diferente a señales asociadas
  a estímulos de gran carga motivacional.
• La intensidad y calidad de la respuesta están
  fuertemente influidas por la aportación
  dopaminérgica y glutamatérgica al núcleo
  accumbens.
• ADICCIÓN DESREGULACIÓN DEL CIRCUITO MOTOR
• El consumo reiterado de sustancias adictivas
  produce una reorganización del circuito que se
  presenta en la figura 1, para establecer
  conductas características de la adicción.
• La figura 2 muestra las conexiones del circuito
  que tienen un papel destacado en el craving y en
  la necesidad imperiosa de encontrar la droga.

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• Del circuito de la figura 2 se pueden deducir 3
  principios generales
• - Vía final compartida La proyección
  glutaminérgica constituye una vía final
  compartida para iniciar la búsqueda de droga
• - Diferentes tipos de estímulos que desencadenan
  la necesidad de droga involucran componentes
  diferentes del circuito.
• - Las tres modalidades de estímulos que
  desencadenan la búsqueda de droga dependen del la
  transmisión dopaminérgica.

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• FASES DE LA ADICCIÓN
• Los estudios analizados describen la adicción del
  siguiente modo
• Comienzo de la adicción liberación de dopamina
  en el núcleo accumbens
• Estado de euforia desencadenado por la
  droga
• 2. Consumo reiterado de droga Utilización
  progresiva de la corteza prefrontal y de sus
  eferentes glutaminérgicos por parte del núcleo
  accumbens.

• Tres fases en la adicción que se suceden
  temporalmente
• Los efectos inmediatos de la droga
• El paso del consumo recreativo a unos patrones
• de consumo característicos de la adicción.
• La fase final de la adicción que se caracteriza
  
• por
• - Deseo imperioso de obtener droga
• - Menor capacidad para controlar su búsqueda
• -Menor placer proporcionado por las recompensas
  
• biológicas.

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• Fase 1 Efectos farmacológicos inmediatos
• Efectos de recompensa inmediatos una liberación
  suprafisiológica de dopamina en todo el circuito
  motor que producen cambios en la señalización
  celular.
• Cambios neuroplásticos en respuesta a la
  inyección de droga persisten horas o días desde
  la administración.
• Fase 2 Transición hacia la adicción
• Se acompaña de cambios en el funcionamiento
  neuronal que aumentan con la administración
  repetida o disminuyen a lo largo de días o
  semanas después de suspender el consumo de la
  sustancia
• Alteraciones en cuanto a contenido y funciones de
  diversas proteínas implicadas directamente en la
  transmisión de dopamina, que persisten algunos
  días después de suspender la administración de
  droga.
• Los cambios de transmisión dopaminérgica podrían
  tener carácter compensatorio y no mediar
  directamente el paso a la adicción.
• Fase 3 Fase final de la adicción
• La predisposición a la recaída en la fase final
  de la adicción persiste durante años y se debe a
  cambios celulares igualmente persistentes.
• Cambios temporales en la expresión proteica
  (característicos de la fase de transición) pueden
  producir cambios en la expresión de las proteínas
  que conviertan la predisposición temporal,
  reversible, a la recaída en una característica
  permanente de la adicción.

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• ADAPTACIONES CELULARES EN LAS PROYECCIONES
  GLUTAMINÉRGICAS
• DE LA CORTEZA PREFRONTAL AL NÚCLEO ACCUMBENS
• QUE MEDIAN LA BÚSQUEDA DE DROGA.
• La proyección glutaminérgica (de la corteza
  prefrontal al centro del núcleo accumbens)
  constituye la vía final Inicio búsqueda de
  drogas.
• Cambio en esta proyección Posibles mediadores
  del deseo incontrolable de consumir drogas.
• Corteza prefrontal
• El abandono de la administración reiterada de
  psicoestimulantes u opioides genera dismorfias en
  el árbol dendrítico de las células piramidales de
  la corteza prefrontal.
• La plasticidad morfológica provocada por las
  drogas refleja alteraciones prolongadas de
  neurotransmisores.
• Un nivel alto de AGS3 aumenta la actividad de las
  proyecciones glutaminérgicas prefrontales hacia
  el núcleo accumbens.
• La normalización del nivel de AGS3 (en ratas
  adictas a la cocaína) previene la restitución de
  la búsqueda de droga.
• El bloqueo del receptor D1 en la corteza
  prefrontal impide la restauración de la búsqueda
  de droga.
• El abandono de la administración reiterada de
  anfetaminas aumenta la excitabilidad de las
  células piramidales.

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• Núcleo accumbens
• 1. Adaptaciones presinápticas
• Se producen dos tipos de adaptaciones en la
  transmisión glutaminérgica
• Las que estimulan la liberación presináptica de
  glutamato
• Las que alteran la respuesta postsináptica a la
  liberación de glutamato.
• Después de suspender el consumo de cocaína se
  observa una reducción de glutamato basal
  extracelular en el núcleo accumbens.
• La activación del intercambio entre cistina y
  glutamato por parte de sustancias procisteícas
  impide la restitución de la búsqueda de droga al
  restaurar el glutamato extrasináptico y estimular
  el mGlu2/3 presináptico inhibidor.
• 2. Adaptaciones postsinápticas
• Las respuestas postsinápticas al glutamato en el
  núcleo accumbens de animales privados de cocaína
  revelan
• Una adaptación persistente a las proteínas
  asociadas al receptor postsináptico que pueden
  alterar
• La señalización y el tránsito del receptor
  glutamatérgico hacia la membrana.

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• NUEVOS OBJETIVOS POTENCIALES PARA MEJORAR
• LA FARMACOTERAPIA DE LA ADICCIÓN
• Objetivos terapéuticos de la drogodependencia
• Los cambios persistentes en las proteínas
  reguladoras de la transmisión excitadora en la
  proyección que va de la corteza prefrontal a la
  parte central del núcleo accumbens.
• Componentes del circuito (figura 2) que
  corresponden de forma selectiva a las recaídas
  provocadas por estrés o las señales
  anticipatorios.
• - Fármacos que
• Disminuyen la carga motivacional de la droga
• Aumentan la importancia y la carga motivacional
  de reforzadores diferentes a la droga
• Inhiben las respuestas condicionadas a los
  estímulos que pronostican la disponibilidad de
  droga.
• 3. Los cambios en las proteínas postsinápticas,
  provocados por la retirada de la cocaína.
• N-acetilcisteína
• Utilizada enclítica para
• Estimular el intercambio entre cistina y
  glutamato
• Restituir el glutatión después de una sobredosis
• En ratas privadas de autoadministración de
  cocaína
• Restituye el tono glutaminérgico en los
  receptores presinápticos inhibidores mGluR2/3
• Elimina la restitución de la necesidad de droga
  provocada por la cocaína.

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• RESUMEN
• El rasgo conductual distintivo de las
  toxicomanías es la continua vulnerabilidad a las
  recaídas después de años de abstinencia. Esta
  predisposición tiene su origen en
• Un deseo irrefrenable de la sustancia
• Menor capacidad de control de dicho deseo.
• Finalidad de la proyección glutaminérgica de la
  corteza prefrontal al núcleo accumbens
  Suscitar la necesidad de droga.
• Mediadores celulares de la afección de la
  proyección glutaminérgica
• Alteraciones en la señalización de la proteína G
  en la corteza prefrontal, que aumenta la
  excitabilidad de las neuronas que se proyectan
  hacia el núcleo accumbens.
• Aumento de la liberación presináptica de
  glutamato en el núcleo accumbens debido a menor
  regulación presináptica inhibidora y a la mayor
  capacidad liberadora por parte de las vesículas
  sinápticas.
• Alteraciones en las proteínas psotsinápticas que
  conducen a una morfología y una señalización
  dendríticas rígidas.

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• Cuando se presenta estímulos que pronostican la
  disponibilidad de droga, se observa una intensa
  activación de la corteza prefrontal y una
  transmisión glutaminérgica hacia el núcleo
  accumbens.
• Los agentes farmacoterapéuticos que regulan la
  transmisión glutamatérgica prefrontal hacia el
  núcleo accumbens tienen capacidad de mejorar
• La excesiva importancia motivacional atribuida a
  los estímulos que vaticinan la disponibilidad de
  droga.
• La menor capacidad de los adictos a frenar el
  consumo de droga.