Update on diabetes type 2

1
Update on diabetes type 2

• Gerd Vanhaverbeke
• april 2005

2
Diabetes A Growing Global Crisis
189 million people in 2003 324 million projected
for 2025 72 increase
38.2 44.2 16
81.8 156.1 91
25.0 39.7 59
18.2 35.9 97
13.6 26.9 98
10.4 19.7 88
1.1 1.7 59
Adapted from Zimmet P et al. Diabet Med.
200320693-702.
3
Diabetes pandemie
Wereldwijd 150 000 000 patienten meer dan 50
in India, China en VS Europa 10 000 000
patienten Belgie type 1 35000 type 2 230
000 gediagnosticeerd 450 000 geschat. Men
verwacht tegen 2025 300 miljoen type 2
patienten In Belgie tegen 2010 bijna 600 000 type
2 patienten
4
Estimated Lifetime Risk of Developing Diabetes
in the United States for Those Born in 2000

• Men 33
• Women 39
• Hispanics are at greatest lifetime risk
• Men 45
• Women 53
• When diagnosed at age 40 years
• Men lose 12 life-years and 19 quality-adjusted
  life-years
• Women lose 14 life-years and 22 quality-adjusted
  life-years

Narayan KMV et al. JAMA. 20032901884-1890.
5
(No Transcript)
6
Diabetes Mellitus in the US Health Impact of
the Disease

6th leading cause of death
Renal failure
Life expectancy 5 to 10 yr

Blindness
Cardiovasculardisease 2X to 4X
Diabetes
Nerve damage in 60 to 70 of patients
Amputation
Diabetes is the no. 1 cause of renal failure,
new cases of blindness, and nontraumatic
amputations
Diabetes Statistics. October 1995 (updated 1997).
NIDDK publication NIH 96-3926. Harris MI. In
Diabetes in America. 2nd ed. 19951-13.
7
Socio-economische impact
Kostprijs ( The Economic Impact of the Diabetic
Foot, Van Acker K )
8
What about Belgium ?

• Bron IMS Health CODE 2 in BIGE N28 maart 2000
• 3000 Euro per patiënt / jaar
• totaal 1 miljard Euro per jaar
• 6,7 van het totale gezondheidsbudget

9
Most of the costs of diabetes are related to
hospitalization
Oral anti-diabetic drugs 27
Ambulatory 18
Hospitalizations 55
Other drugs 2025
10
Increased HbA1c and SBP Are Associated With
Increased Morbidity and Mortality
Microvascular end points1,2
Myocardial infarction1,2
50
70
60
HbA1c
HbA1c
40
50
SBP
30
40
Incidence (per 1000 PY)
30
20
SBP
20
10
10
0
0
HbA1c () SBP (mm Hg)
HbA1c () SBP (mm Hg)

• SBPsystolic blood pressure PYperson-year.
• Stratton IM et al. BMJ. 2000321405-412.
• Adler AI et al. BMJ. 2000321412-419.

11
Lessons from UKPDSBetter control means fewer
complications
EVERY 1 reduction in HBA1C
REDUCED RISK
-21
1
Deaths from diabetes
-14
Heart attacks
-37
Microvascular complications
-43
Peripheral vascular disorders
plt0.0001
UKPDS 35. BMJ 2000 321 405-12
12
Risico op macroangiopathie

• UKPDS risicofactoren voor 335 CV events bij
  3055 type 2 DM patienten tijdens een opvolging
  van 7.4 jaar
• Roken tov niet roken 1.6 X verhoogd risico
• LDL cholesterol (39 mg/dl) 1.57 X
• HDL cholesterol (4 mg/dl) 0.15 X
• SBD (10 mm Hg) 1.15 X
• HbA1c (1 ) 1.11 X

13
Casus 1
Man, 45 jaar, roker VG appendectomie, AHT
R/Amlor 5 mg Familiale voorgeschiedenis moeder
DM2 vader overleden na AMI Klinisch onderzoek
BMI 32 Bloeddruk 145/85 Abd omtrek
105 cm Nu jaarlijks routine labo

• Wat doen ????
• Therapeutische richtlijnen

14
Labo Glucose N 120 mg/dl HbA1c 6.2
chol 220 mg/dl TG 250 mg/dl LDL chol
145 mg/dl HDL chol 42 mg/dl Insuline 24 mU/L
15
Casus 1

• Labo
• Glucose N 120 mg/dl
• HbA1c 6.2
• chol 220 mg/dl
• TG 250 mg/dl
• LDL chol 145 mg/dl
• HDL chol 42 mg/dl
• Insuline 24 mU/L

Diagnose IFG Metabool syndroom abd.
Omtrek Ins. Resistentie Dyslipidemia AHT M.
O. familiaal
16
Casus 1

• Therapie
• 1. Risicofactoren
• roken
• gewicht
• beweging 3 X30
• BD
• familie ?

Andere vragen ? Diabetes dieet ? Statine
? Aspirine ? Metformine ? Glucometer
? CONTINUUM RISICOFACTOREN
17
(No Transcript)
18
What is Type 2 diabetes?
A progressive metabolic disorder characterised by
Type 2 diabetes
Insulin resistance
?-cell dysfunction
Adapted from Beck-Nielson H et al. J Clin Invest
19949417141721 and Saltiel AR, Olefsky JM.
Diabetes 19964516611669
19
(No Transcript)
20
NCEP Clinical Identification of the Metabolic
Syndrome
Risk Factor Defining Level Abdominal
obesity Waist circumference Men gt102 cm (gt40
in) Women gt88 cm (gt35 in) TG ?150 mg/dL HDL-C
Men lt40 mg/dL Women lt50 mg/dL BP ?130/?85 mm
Hg Fasting glucose ?110 mg/dL
The metabolic syndrome comprises ?3 risk factors.
Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.
JAMA. 20012852486-2497.
21
Best trial (Belgische huisartsen 2004)
22
Diabetes Prevention trials
23
Dual defect of type 2 diabetes treating a moving
target
Hyperglycaemia
Insulin Action
b-cell Failure
Insulin Concentration
Insulin Resistance
Euglycaemia
Normal
IGT Obesity
Diagnosis oftype 2 diabetes
Progression oftype 2 diabetes
DeFronzo R et al. Diabetes Care 199215318-68
24
Strategie

• Preventie van diabetes type 2
• Vroege argwaan en vroege behandeling (ICEBERG
  theorie)
• Belang van totale behandeling van de patient dwz.
  Alle risicofactoren 11 2
• Rationele behandeling
• Op die manier verbetering van cardiovasculaire
  prognose en microvasculaire complicaties

25
(No Transcript)
26
Impaired Insulin Effect at the Liver Causes
Fasting Hyperglycaemia
Normal
2 mg/kg/min
Plasma glucose 5 mmol/L (90 mg/dL)
Normal insulin action
Type 2 diabetes
2.5 mg/kg/min
Plasma glucose 10 mmol/L (180 mg/dL)
Impaired insulin action
Insulin deficiency exacerbates hyperglycaemia.
DeFronzo RA. Diabetes. 198837667-687.
27
Failure to Suppress Hepatic Glucose Production
Causes Post-prandial Hyperglycaemia
Defect in suppression of hepatic glucose
production by insulin ? increased need for
insulin during a meal

Rate of glucose appearance
Rate of glucose disappearance
98
98
100
18
Urine
75
75
80
g/5 h
50
Other tissues
0
Normal
Diabetes
Plt0.01
Plt0.01
Not significant.Data from Mitrakou A et al.
Diabetes. 1990391381-1390.
28
Hepatic Insulin Resistance Leads
toHypertriglyceridaemia
Normal TG
Normal
Normal insulin action
High TG Low HDL cholesterol Small dense
LDL (diabetic dyslipidaemia)
Type 2 diabetes
Impaired insulin action to inhibit VLDL production
Increased liver fat
Insulin deficiency exacerbates hypertriglyceridaem
ia
TGtriglycerides HDLhigh-density lipoprotein
LDLlow-density lipoprotein VLDLvery
low-density lipoprotein.
29
Endothelial Function

• Endothelium releases NO, which promotes
  vasodilation
• NO production reflects endothelial function
• Endothelial dysfunction characterises type 2
  diabetes patients
• Endothelial dysfunction
  predicts cardiovascular events1,2

Endothelial cell
Ca2
eNOS
NO
NADPH
guanylate cyclase
cGMP
GTP
Vascular smooth muscle cell
AChacetylcholine Mmuscarinic receptor
eNOSendothelial nitric oxide synthase
NADPHnicotinamide adenine dinucleotide
phosphate GTPguanosine triphosphate
cGMPcyclic guanosine monophosphate NOnitric
oxide. 1. Perticone F et al. Circulation.
2001104191-196. 2. Heitzer T et al.
Circulation. 20011042673-2678.
30
Goals
HbA1c lager dan 6.5 Bloeddruk lager dan 130/80
mm Hg Lipiden LDL cholesterol onder de 100
mg/dl HDL cholesterol hoger dan 40/50 (vrouwen)
mg/dl triglyceriden lager dan 150 mg/dl Aspirine
(bij mannen gt 40j en vrouwen gt 50j) BMI lt 25
kg/m² ROOKSTOP !!!! LICHAAMSBEWEGING!!!!DIEET!!!!
31
Follow up

• Elke diabetes patient verdient 3 tot (maximaal)
  6 maandelijks een HbA1c bepaling
• Jaarlijks obligatoir nazicht oftalmologisch
• Jaarlijks nazicht andere cv risicofactoren
• Jaarlijks nazicht microalbuminurie
• Elke raadpleging nazicht voeten !!!!!
• Bloeddruk !!!!!!
• Jaarlijks cardiovasculair nazicht

32
Voeten in nood !!!!

• Risicopatienten voor amputaties/voetproblemen
• Misvormingen/eelt aan de voet
• Nagelafwijkingen
• Voetulcera
• Neuropathie
• Afwezige pulsaties aan de voeten
• Amputatie in voorgeschiedenis
• Oedeem
• Charcot- voet
• Nefropathie
• Slecht zicht/bejaard/alleenwonend

33
Steno type 2 randomised study ( Lancet 1999, 353
617-622)
studie waarbij gekeken wordt bij type 2 diabetes
patienten met Microalbuminurie of er een invloed
is als je een intensieve behandeling toepast of
niet. Inclusie 80 patienten standaard R en 80
intensieve R leeftijd tussen 40 en 65 jaar met
AER van 30 tot 300 mg/24 U Resultaten
patienten in intensieve groep hadden minder
evolutie tot nefropathie ( 8/19 ), retinopathie
en autonome neuropathie
34
Belgian Screening and Treatment of high vascular
risk patients based on waist and age

• 620 Belgische huisartsen verzamelden gegevens in
  de lente van 2004 8587 patienten
• 31 van de niet diabetes patienten op
  lipidenverlagende middelen had een LDL c lt 115
  mg/dl
• 78 van de diabetes patienten had een LDLc gt 100
  mg/dl
• 49 van de niet diabetes patienten had een BD gt
  140/90 mm hg
• 91 van de diabetes patienten had een BD gt
  130/80 mm Hg

35
Behandeling van type 2 diabetespatiënten Stand
van zaken in België in 2001
De OCAPI survey (Optimize CArdiovascular
Prevention in dIabetes)

• Multicentrische survey uitgevoerd in België (140
  endocrinologen en internisten)
• n 952 type II diabetespatiënten
• 29 op hypolipemierende medicatie en 65 op
  antihypertensiva
• patiënten aan de streefwaarden
• TC (lt 190 mg/dl ) 29
• LDL-C (lt 115 mg/dl ) 43
• BD (lt 130/85 mmHg) 19
• Slechts 6.6 bereikt de 3 streefwaarden

Second Joint Task force of European and other
Societies on Coronary Prevention, Eur. Task Force
1998
36
Behandeling van type 2 diabetespatiënten Stand
van zaken in de wereld in 2004
De AUDIT survey Analysis and Understanding of
Diabetes and Dyslipidemia Improving Treatment

• Wereldwijd onderzoek bij 2.043 artsen (77
  diabetologen of
• endocrinologen)
• Slechts 54 van de patiënten bereikt de LDL-C
  streefwaarde
• (lt100 mg/dl)

3rd Joint European Guidelines van 2003 De
Backer G al. Eur Heart J. 2003
Leiter LA, Betteridge DJ, The AUDIT
Investigators. Diabetes. 2004 53(suppl 2)page
A285. Poster P1170
37
Treatments for Type 2 Diabetes
38
Reducing insulin resistance may be the key to
controlling type 2 diabetes and its
cardiovascular complications
DeFronzo, Ferrannini. Diabetes Care 1991 14 (3)
173-94
39
Oral Anti-diabetic Drugs Differ by Mode of
Action and Results
GIgastrointestinal. Adapted from Nathan DM. N
Engl J Med. 20023471342-1349.
40
Orale antidiabetica
Insulin-augmenting agents Insulin-assisting
agents Sulfonylurea Biguanides
(Metformin) Glinides
Alpha-glucosidase inhibitoren
Thiazolidinediones
41
(No Transcript)
42
Biguaniden
Docmetformi (Docpharma) 500-850 mg Glucophage
(Merck) 500-850 mg Merck-metformine (Merck)
500-850 mg Metformax (Menarini) 850 mg
deelbaar !! Metformiphar (Unicophar) Actiemechan
isme verhogen gevoeligheid lever en perifere
weefsels verhogen van GLUT 4
transporters inhibitie gluconeogenese verhogin
g glycogeen synthese
43
Biguaniden
Andere effecten verlagen LDL, TG en
FFA Gewichtsverlies Dosis zo maximaal
mogelijk tot max. 3 maal 850 mg Nevenwerking
1. GI 2. Lactaaintolerantie 3. CI lever
en nierfalen (creat gt1.4 bij vr en bij man gt
1.5), 4. 5.5 is intolerant M.O.- Bij
nevenwerkingen terug naar vorige dosis en na 2
weken opnieuw pogen op te drijven - Bij
contraststof onderzoek of operatie pas opnieuw
starten als 2 dagen normale nierfunctie
44
Thiazolidinediones wie en wat?

• Produkten
• Troglitazone ( Rezulin ) Parke Davis (uit de
  handel genomen omwille van hepatotoxiciteit )
• Pioglitazone ( Actos ) Eli Lilly 15-30 mg
• Rosiglitazone ( Avandia ) GSK 4-8 mg
• werken in op de insulineresistentie PLEIOTROOP
  effect
• insuline sensitizer thv lever, vetcel en spier
• minder circulerend insuline
• geen hypos
• bewaren van de pancreatische insulinesecretie

45
Molecular Targets of PPARgamma and PPARalpha
Action
Yki-Jarvinen, H. N Engl J Med 20043511106-1118
46
Fat the key problem

• Adipose tissue is more than a storage depot

47
Mechanisme van actie van TZD
PPAR gamma - is nodig voor normale adipocyt
differentiatie en proliferatie (FFA uptake
and storage) - zorgt voor verhoging FFA
storage - fatty acid flux into
adipocytes TZD zorgt voor verhoging van small
adipocyten, verhogen subcutane vetmassas Fat
ty acid steal hypothese zorgen voor verhoogde
opname van FFA in vetcellen op die manier
geen opname van FFA in skeletspier, lever,
pancreascellen KEEP FAT Where IT
BELONGS ADIPOSE TISSUE IS THE MOST IMPORTANT
ACTION OF TZD
48
Samenvatting verschillende studies
49
Neveneffecten

• Klasse effecten
• 1. oedeem
• 2. hemoglobine, hematocriet
• 3. gewichtstoename
• 4. effect op lipiden
• Unieke effecten 1. hepatotoxiciteit 2.
  myalgie 3. drug interacties

50
Contraindicaties voor Glitazones (Diabetes Care
2003)

• Voorgeschiedenis van hartfalen
• Voorgeschiedenis van hartinfarct of symptomatisch
  coronair lijden
• Hypertensie
• Linker ventrikelhypertrofie
• Significant aorta of mitraliskleplijden
• Meer dan 70 jaar
• Meer dan 10 jaar diabetes
• Preexisterend oedeem of actueel gebruik van
  diuretica
• Ontwikkeling van oedeem of gewichtstoename
• Insuline coadministratie
• Chronisch nierfalen (creatinine gt 2 mgdl)

51
Potentiele andere effecten van de glitazones

• 1. Gelinked met insuline resistentie
• NASH
• PCOS
• Lipodystrofie
• 2. Antiinflammatoir/immunomodulerend
• Astma
• Colitis Ulcerosa
• MS
• Psoriasis

52
Insulin augmenting agents SU

• Short acting (administration before meals)
• 
  Diamicron-Glurenorm
• Long acting (once daily) Amarylle,
  Uni-Diamicron
• Reason for choice short/long compliance of
  patient
• When failing of insulin secretion- high glucose
  , adding to metformin, intolerance of
  metformin

53
Characteristics of commonly used sulfonylurea
Generic name Brand name Posology
Duration of action Excretion (h)
(Tolbutamide) Rastinon (Tolazamide) Tolinase
(Chlorpropamide)Diabinese 125-250mg/d 60 Renal G
libenclamide Daonil 5 2.5-15mg/d 60 Renal Eugl
ucon 5/Bevoren 5 Glipizide Glibenese
5 2.5-20mg/d lt 24 Renal 80 Minidiab
5 Gliquidone Glurenorm 30 30-90mg/d 7 Hepatic
95 Gliclazide Diamicron 80 Merck
Gliclazide 40-160mg/d lt 24 Renal
70 Glimepiride Amarylle 2/3/4 1-8mg/d 24 Renal
60
54
Long acting SUs
Amarylle (Aventis) glimepiride 1-8
mg/dag werkt 24 uur 60 renale excretie Uni
Diamicron (Servier) 30 mg dagelijks 1 tot 4
co in 1 orale inname duur 12 uur switch 1
tablet 80 mg DM 1 co UniDiamicron
55
Novonorm
Insulin-augmenting agents Glinide Novonorm (1
mg, 2 mg, max 12 mg/d) When early diagnosis of
diabetes type 2, postprandial hyperglycemia
problem, adding to metformin
56
Characteristics of Metiglinides
Generic name Brand name Posology
Duration of action Excretion (h)

Repaglinide Novonorm 2-12 mg/d 6 Hepatic Nategli
nide Starlix 20-120 mg/d 4 Hepatic
57
Terugbetaling Avandamet
Metformine monotherapie (gt 3mdn) metformine met
avandia 4 mg of hbA1c lt 150 na
4mdn Avandamet 1/500 mg (2 maal 2 co
) na 8 wkn onvoldoende respons Avandame
t 2/500 of na 8 wkn onvoldoende
respons Avandia 8 mg en Metformine HbA1c
lt 150 en min 8 wkn Avandamet 2/500
58
Complementary effects of metformin and
sulfonylurea
59
Glucovance vs. other combinations based on
metformin
Glucovance 500/2.5
mg(post-metformin study)1 Co-administered
agents metformin glimepiride2 metformin
repaglinide3 metformin -pioglitazone4 metformi
n rosiglitazone5 metformin acarbose6
HbA1C () Base D 7.9 1.2 6.5
0.7 8.5 1.4 9.8 0.6 8.8 0.8 8.3
0.6
Hypo () 10.9 22 33 1 5
D Weight (kg) 0.6 0.6 2.4 1.0 1.9 1.0
1Marre M et al. Diabet Med 200219673-80
2Charpentier G et al. Diabet Med 200116 828-34
3Moses R et al. Diabetes Care 199922119-24
4Einhorn D et al. Clin Ther 2000221395-409
5Fonseca V et al.JAMA 20002831695-7026Rosenstoc
k J et al. Diabetes Care 1998212050-5
60
Progressive decline of ?-cell function in UKPDS
100
80
60
?-cell function ( ?)
40
20
0
?10
?9
?8
?7
?6
?5
?4
?3
?2
?1
0
1
2
3
4
5
6
Years
Adapted from UK Prospective Diabetes Study
(UKPDS) Group. Diabetes 1995
61
Insulinetherapie ?????
--.- is the mean HbA1c of patients with type 2
being started on insulin -- of patients with
type 2 diabetes treated with SU need insulin by 6
years of follow up -- of patients with type 2
diabetes treated with SU need insulin by 9 years
of follow up
62
Insulinetherapie ????
10.4 is the mean HbA1c of patients with type 2
being started on insulin -- of patients with
type 2 diabetes treated with SU need insulin by 6
years of follow up -- of patients with type 2
diabetes treated with SU need insulin by 9 years
of follow up
63
Insulinetherapie ?????
10.4 is the mean HbA1c of patients with type 2
being started on insulin 53 of patients with
type 2 diabetes treated with SU need insulin by 6
years of follow up -- of patients with type 2
diabetes treated with SU need insulin by 9 years
of follow up
64
Insulinetherapie ????
10.4 is the mean HbA1c of patients with type 2
being started on insulin 53 of patients with
type 2 diabetes treated with SU need insulin by 6
years of follow up 80 of patients with type 2
diabetes treated with SU need insulin by 9 years
of follow up
65
Hoe insuline starten ?

• Verder orale aan dezelfde dosis
• Start 1 injectie insuline 10 U (bedtime)
• NPH (bedtime)
• Glargine (bedtime or with evening meal) in case
  of hypo
• Titreer de dosis wekelijks op basis van de
  nuchtere glycemie Increase 8 U if FPG gt 180
  mg/dL
• Increase 6 U if FPG 140-180
• Increase 4 U if FPG 120-140
• Treat to target (use FPG lt120mg/dl)
• Verminder de dosis van de orale als hypos overdag

Easiest way to start insulin
66
En verder ???
Op basis van de streefwaarden naar 2 of 4
injecties .. als HbA1c 7 (6.5 ) niet wordt
behaald. Op moment van 2 injecties best
stop SUR
67
2 injecties

• Mixed preparaten
• Werken 12 uur
• Verschillende mengsels
• NIET AANPASSEN
• Wel tussenmaaltijden, VASTE uren
• Conventie Groep 3
• Gemakkelijk, maar soms minder goed resultaat

68
NOVOMIX analoog met bifasische werking

• start van de werking 10 tot 20 min
• maximaal effect 1 tot 4 uur
• basale werkingsduur tot 24 uur

69
Basal-Bolus Regime

• Geindiceerd wanneer HbA1C gt7 onder 2 injections
• Insuline
• Actrapid/insulatard//Regular/NPH
• Lantus/Novorapid of Humalog
• Orale antidiabetica
• stop sulfonylurea
• Verder metformin for weight control

Individueel schema
70
Treatment Milestones in Diabetes
1950s
2000
1960
1922
Late1970s
1946
1952
1975
1993
1996
1998
Insulin glargine
NPH insulin
HbA1ctesting
DCCT
Biguanides
Insulin pump
Insulintherapy
Sulphonylureatherapy
UKPDS
Blood glucose self-monitoring
Lente insulin therapy
Rapid-acting insulin analogues
NPHneutral protamine Hagedorn DCCTDiabetes
Control and Complications Trial UKPDSUnited
Kingdom Prospective Diabetes Study. Data from
Tattersall RB. In Pickup JC, Williams G, eds.
Textbook of Diabetes. 3rd ed. Boston, Mass
Blackwell Science 2003. US FDA Center for Drug
Evaluation and Research. Available at
http//www.fda.gov/cder/da/ddpa696.htm. Accessed
18 March 2003. Lantus Consumer Information.
Available at http//www.fda.gov/cder/consumerinfo
/druginfo/lantus.htm. Accessed 18 March 2003.
71
Insulin excursions in a non-diabetic
70
Normal free insulin levels (Mean) Meals
60
50
40
Insulin (mU/l)
30
20
10
0
Time of day
Dinner
Breakfast
Lunch
Adapted from Polonsky et al. 1988
72
Insuline excursies bij vier injecties
70
Normal free insulin levels (Mean) Meals
60
50
40
Insulin (mU/l)
30
20
10
0
Time of day
Dinner
Breakfast
Lunch
Adapted from Polonsky et al. 1988
73
Limitations of Regular Human Insulin

• Slow onset of action with subcutaneous injection
• Requires inconvenient administration 30 to 45 min
  before meal
• Risk of hypoglycaemia if meal is delayed
• Does not appropriately match post-prandial
  hyperglycaemic peak
• Does not allow for good dose titration for
  ingested carbohydrates
• Duration of action beyond meal absorption
• Increases at higher dosages
• Potential for late post-prandial hypoglycaemia
• Contributes to night-time hypoglycaemia

Wittlin SD et al. In Leahy JL, Cefalu WT, eds.
Insulin Therapy. New York, NY Marcel Dekker,
Inc 200273-85.
74
NPH insulin shows high within-subject variability
(GIR profiles in 3 patients with type 1 diabetes)
Dose at each injection NPH insulin 0.4U/kg, tigh
Data from study1450 (T. Heise et al. Diabetes
2003 52 ( Suppl.1) A121)
75
Insulin Analogues
Human Insulin Dimers and hexamers in solution
A-chain
B-chain
Aspart1 Limited self-aggregation Monomers in
solution
Asp
Lispro2 Limited self-aggregation Monomers in
solution
Lys Pro
Glargine3 Soluble at low pH Forms
microprecipitates at neutral (subcutaneous) pH,
slow glargine release
Gly
Arg Arg

• Novolog package insert. Bagsvaerd, Denmark
  Novo Nordisk Pharmaceuticals, Inc 2004.
• Humalog package insert. Indianapolis, Ind Eli
  Lilly and Company 2002.
• Lantus package insert. Frankfurt, Germany
  Aventis Pharma Deutschland GmbH 2003.

76
Action Profiles of Insulin Analogues
Aspart, lispro, glulisine, 2-5 h
Regular, 6-8 h
NPH, 13-16 h
Ultralente, 18-24 h
Glargine, 24 h
Plasma insulin level
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
0
Time (h)
NPHneutral protamine Hagedorn.
77
Structure of insulin detemir
78
(No Transcript)
79
Terugbetalingscriteria Lantus

• TERUGBETALING VOOR 1 JAAR
• Patient behoort tot groep 1 of 2 van diabetes
  conventie
• Patient met type 2 onder combinatie met orale OAD
  en 1 injectie Insuline EN 1 van de 2 volgende
  voorwaarden
• . HbA1c gt 7.5 onder combinatie van OAD en 1
  injectie NPH, ULtratard, Humuline Long of
  Menginsulines
• . Ernstig hypoglycemie (nood aan hulp van derden)
  onder combinatie van OAD met 1 maal per dag NPH,
  Ultratard HM, Humuline long, Menginsulines
• VERLENGING VOOR 12 MAANDEN
• 1. conventiepatient groep 1 of 2
• 2. 1 injectie Lantus en OAD en HbA1c lt 7 op
  een test die de laatste 3 maanden is uitgevoerd
  (Bewijzen)

80
Exenatide

• synthetisch exendin-4

81
Probleem huidige therapie

• hypoglycemie
• progressief B cel falen
• Gewicht neemt toe, insulineresistentie neemt toe
• Tot hiertoe geen therapie die de beta cel functie
  overneemt en waarbij bovendien
• geen gewichtstoename
• geen hypos
• cardiovasculair risico vermindert

82
INCRETINES

• Elrick H. Plasma insulin response to oral and
  intravenous glucose administration. J clin Invest
  1964 24 1076-1082,
• peroraal toegediende glucose zorgt voor hogere
  insuline spiegels dan IV toegediend glucose.
• Creutzfeldt W. New developments in the incretin
  concept today. Diabetologia 1985 28 565-573.
• aanwezigheid van enteroinsulaire as
• rol van incretines

83
INCRETINES
Gut derived factoren die zorgen voor glucose
gestimuleerde insuline secretie. Dus insuline
secretagogen worden gesynthetiseerd in en
vrijgelaten uit het intestinaal endocrien systeem
na ingestie van nutrienten
84
Diabetes patient

• GIP en GLP-1
• Gut peptiden
• Zorgen dus voor een voedsel gestimuleerde
  insuline secretie
• Essentieel voor een normale glucose tolerantie
• Bij diabetes type 2
• secretie van GIP normaal maar van GLP-1
  verminderd
• functie van GIP verminderd , van GLP-1 normaal

85
Probleem GLP-1

• vlugge inactivatie en kort t1/2 (2-6)
• hierdoor problemen om het effect te onderhouden
  bij in vivo experimenten
• Besluit
• 1. Heel mooi concept met potentiele activiteit
  maar door vlugge inactivatie niet bruikbaar in
  klinische praktijk
• 2. Onvoldoende effect bij patienten met een hoge
  nuchtere glycemie bij een 4 uur durend infuus IV
  ( Toft-Nielsen et al. Diabetes 1996 45
  552-556).
• 3. De endogene secretie van GLP-1 daalt na
  toediening van exogeen GLP-1 (negatieve feedback
  loop voor LGP-1 op de L cell wat is de
  fysiologische betekenis hiervan ??)

86
Exendin-4
- peptide met 39 aminozuren - Geisoleerd van het
speeksel van Heloderma suspectum, een giftige
hagedis gekend als het Gila monster Er werd
vastgesteld dat het circuleerde in het plasma van
dit dier als een maaltijd gerelateerde peptide
87
verschil exendin-4 en GLP-1
Exendin-4 heeft 53 aminozuur gelijkheid met
GLP-1 Agonistische activiteit thv de GLP-1
receptoren in vitro maar is meer potent dan
GLP-1 Gesplitste vorm exendin(9-39) heeft een
antagonistisch GLP-1 effect Bij de hagedis door
ander gen gecodeerd dan het GLP-1 andere
karakteristieken inhibeert niet de maagzuur
secretie resistent voor dipeptidyl peptidase IV
degradatie