Diapositive 1

1
Interactions médicamenteuses mettant en jeu les
antirétroviraux
Rodolphe Garraffo
CHU de Nice
2
Objectifs

• Prendre conscience de limportance clinique des
  interactions
• médicamenteuses dans la pathologie VIH
• En comprendre les mécanismes pharmacologiques
• Intérêt du boost 
• Prise en compte dans la prescription

3
Pourquoi les patients VIH sont-ils à risque?

• Utilisation systématique de plusieurs ARV
• Nombreuses médications préventives
• - infections opportunistes
• - effets secondaires connus des ARV
• Patients vivent plus longtemps et sont traités
  pour des pathologie chroniques (diabetes,
  maladies cardiovasculaires, vieillissement)
• Beaucoup dARV ont des effets marqués sur les
  enzymes du système des CYP 450.

4
Drug-drug interaction mechanisms Absorption Firs
t pass metabolism CYP450 P-gp Metabolism CYP450 P
XR Glucuronidation Distribution Protein binding
(?) Elimination
5
Piscitelli, et al. N Engl J Med, Vol 344 (13)
March 29, 2001
6
Pharmacocinétique des ARVs et anti- VHC
Absorption intestinale
Métabolisme
CYPs P-gp
Administration Orale (Comprimés/capsules)
Dissolution
Muqueuse entérocytaire
Effet de 1er passage hépatique
INTIs/INNTIs/IPs
CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 P-gp
CIRCULATION SYSTEMIQUE
Dissolution
Dépôt
IPs INNTIs
Administration Sous Cutanée
Fraction liée aux Protéines
Fraction libre
P-gp
Distribution
PegIFN,ENF
Excretion Sécrétion tubulaire

• CELLULE CIBLE
• INTIs (Phosphorylation Intracellulaire)
• IPs
• INNTIs

TISSUS
hOAT MRP
Fraction liée aux Protéines
Fraction libre
URINES INTIs/INNTIs/ENF Glucuroconjugués
7
Proportion de médicaments métabolisés par les
principaux CYP
CYP2C metabolism reflects CYP2C9, CYP2C10,
CYP2C18, and CYP2C19
8
Interplay of transport, metabolism regulation
of proteins by transcription factors
9
Variabilité pharmacocinétique
Age
Status génétique
Pathologies associées
Observance
Sexe
Formulation / Galénique
? Débit sanguin ? Activités enzymtiques ?
Activité des transporteurs ? Fonction rénale ?
Fonction hépatique ? Fonctions digestives
Co-médications
Environnement
Dénutrition/ Régimes/carences
Tabac/alcool
Galénique/schéma thérapeutique/ posologie
Pharmacocinétique
10
(No Transcript)
11
Due to co-morbidities polypharmacy is common in
HIV patients more so as patients age!
OIs
Hypertension
Erectile dysfunction
Hyperlipidemia
Malignancies
Hepatitis
Diabetes
Transplantation
Neuro- psychiatric illnesses
TB
Opioid dependency
12
Principaux mécanismes

• Alteration de labsorption et de la distribution
  tissulaire
• Chélation, pH, P-gp (protrines defflux ou
  transporteurs)
• Alteration des processus métaboliques
• Induction/inhibition, GT, P-gp
• Diminution de lexcrétion rénale (P-gp)
• Altération de lactivation intracellulaire
• Compétition phosphorylation (D4T, ZDV)
• Les interactions peuvent aussi être dordre
  pharmacodynamique

13

• Interactions Pharmacodynamiques

Les interactions PD conduiront à des effets soit
additifs, soit synergique ou encore
antagonistes. Un exemple deffet additif
Toxicité hématologique (moëlle osseuse) de
lassociation AZT GCV Un exemple deffet
antagonistes indinavir et saquinavir à fortes
dose in vitro (Piscitelli NEJM 2001)
14
Principes de base pour évaluer une interaction

• Lindex thérapeutique décide de la pertinence
  clinique
• La fraction de clairance du médicament induit ou
  inhibé
• La puissance de linducteur ou de linhibiteur

Profils possibles de la clairance
15
Pharmacocinétique des Antiretroviraux

16
Metabolic Characteristics of ARVs
Source Antoniuo T. and A.L. Tseng. Annals of
Pharmacotherapy 2002361598-61
17
CYP P450 Drug-Drug Interactions

• Pharmacologic action of drug is altered by
  coadministration of second drug

effect (eg. ritonavir saquinavir ritonavir
simvastatin)
New effect (eg. ritonavir amitriptyline)
Drug A

• effect (eg. rifampin protease inhibitors,
• rifampin coumadin)

No Consequences
18
Quand se préoccuper dune éventuelle interaction?

• Au début dun nouveau traitement
• Lors dun "switch" tant au sein dune même
  classe que pour
• une autre classe
• Ajout dun médicament au potentiel dinteraction
  connu
• Interruptions de TRT avec un médicament à
  potentiel
• dinteraction
• Patients suivis par plusieurs médecins (et
  pharmaciens).

19
Principles of Drug Interaction Studies

• Understanding drug interactions is critical to
  the benefit/risk assessment.
• An in vitro and in vivo integrated approach may
  reduce the number of studies needed and optimize
  knowledge.
• Appropriately designed studies are critical.
• Clinical significance should be interpreted based
  on well-defined exposure-response data and
  analyses.
• Classification of CYP inhibitors and substrates
  can aid in study design and cross labeling.
• Information should be appropriately placed in the
  labeling.

Huang SS et al. Clin Pharmacol Ther
200781298-304
20
Clinical Significance of Drug-Drug Interactions

• The clinical significance of a drug-drug
  interaction can only be determined or confirmed
  through a clinical study.
• In the absence of (or pending) clinical trial
  data, well defined exposure-response data provide
  a basis to predict the significance of a
  drug-drug interaction however, there will be
  settings where the existing data are not
  informative as to PK and PD of the interaction.
• Exercise a measure of caution in managing drug
  interactions where no confirmatory clinical data
  exist.

21
Rosuvastatin and Lopinavir/ritonavir

• In 15 healthy volunteers receiving ROS, 20 mg/d,
  LPV/r caused a
• 4.7-fold increase in ROS Cmax,
• 2.1-fold increase in ROS AUC
• Cmin unchanged
• Half-life unchanged argues against CYP-mediated
  interaction

Closed squares ROS alone, Open circles ROS
LPV/RTV
Kiser JJ, et al. JAIDS 2008 47570-578.
22
Rosuvastatin and LPV/RTV statin effect
ROS LPV/RTV
ROS LPV/RTV
Baseline
ROS
LPV/RTV
Baseline
ROS
LPV/RTV
Kiser JJ, et al. JAIDS 2008 47570-578.
23
Antirétroviraux et Alimentation

• A prendre avec repas
• Lopinavir (capsules or solution) ? 50-130
• Saquinavir 7 fold ? (fatty meal)
• Nelfinavir 2-3 fold ?
• Ritonavir 15 ?
• Itraconazole caps
• Atazanavir 70 ?
• Ganciclovir ? up to 5
• atovaquone 24 ?

• A prendre hors repas
• Amprenavir ? 23 with high fat meal (regular
  food OK)
• Indinavir 77 ? with high fat meal (light snack
  OK)
• ddI 47 ? with meal
• Efavirenz ? 79 high fat meal increases toxicity
• Rifampin food may ? levels
• Itraconazole liquid
• Isoniazid

24
Interactions dans le VIH que sait-on?

• Certaines interactions sont favorables et
  utilisées volontairement
• ? effet " booster"
• Dautres sont tellement marquées quelles sont
  non recommandées
• ou contre-indiquées
• ? induction/inhibition par un ARV
• ? induction/inhibition par un médicament associé
• Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et
  adaptation posologiques
• ? Maraviroc posologie varie selon lassociation
• ? STP pour les interactions impactant IPs et/ou
  INNTIs
• ? Connues comme statines, méthadone,
  warfarine

25
Principe pharmacocinétique du boost par le
ritonavir (RTV)
Effet inhibiteur puissant du RTV sur CYP450 3A4
?
ì biodisponibilité orale consécutive à
î métabolisme pré-systémique (entérocytes
hépatocytes) î clearance hépatique ì demi-vie
délimination de lIP associé, et Légère
modification de la PK du RTV (? avec SQV et IDV
et ? avec LPV et APV)

26
PK Parameter elevation by ritonavir boosting
27
Cmax ou T1/2 boosting du RTV
Concentration plasmatique
Cmax
IP non boosté
Boost de la demi-vie
Boost de la Cmax
CI95
Surface sous courbe de réplication potentielle
Cmin
CI50
Temps
Intervalle entre 2 doses quotidiennes
28
Interactions dans le VIH que sait-on?

• Certaines interactions sont favorables et
  utilisées volontairement
• ? effet " booster"
• Dautres sont tellement marquées quelles sont
  non recommandées
• ou contre-indiquées
• ? induction/inhibition par un ARV
• ? induction/inhibition par un médicament associé
• Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et
  adaptation posologiques
• ? Maraviroc posologie varie selon lassociation
• ? STP pour les interactions impactant IPs et/ou
  INNTIs
• ? Connues comme statines, méthadone,
  warfarine

29
Traitement anti-VIH
Efficacité maximale
Toxicité minimale
et
Objectif thérapeutique
Une interaction médicamenteuse peut modifier
lefficacité ou la toxicité du traitement
30
Impact de linduction et de linhibition
enzymatiques
C
Intervalle thérapeutique
T
Inhibiteur
Inducteur
Traitement optimisé
Inhibition enzymatique surdosage toxicité
Induction enzymatique sous-dosage échec
31
Traitement anti-VIH
Efficacité maximale
et
Toxicité minimale
Objectif thérapeutique
Association dun inhibiteur
Association dun inducteur
32
(No Transcript)
33
Essai de classification selon limpact potentiel
(FDA)
34
Raltegravir and Rifampin
If combining RAL with rifampin, increase the RAL
dose to 800 mg twice daily.
Raltegravir package insert. Whitehouse Station,
NJ Merck Co., Inc. February 2009
35
Quelques médicaments contre indiqués en
association aux IPs qui inhibent leur métabolisme
36
Pravastatine et IPs
Fichtenbaum C, AIDS 200216569-77.
Lopinavir/ritonavir package insert. North
Chicago, Ill Abbott Laboratories 2008.
Darunavir package insert. Raritan, NJ Tibotec
Therapeutics 2008.
37
Principles of Drug Interaction Studies

• Understanding drug interactions is critical to
  the benefit/risk assessment.
• An in vitro and in vivo integrated approach may
  reduce the number of studies needed and optimize
  knowledge.
• Appropriately designed studies are critical.
• Clinical significance should be interpreted based
  on well-defined exposure-response data and
  analyses.
• Classification of CYP inhibitors and substrates
  can aid in study design and cross labeling.
• Information should be appropriately placed in the
  labeling.

Huang SS et al. Clin Pharmacol Ther
200781298-304
38
Protease inhibitor interactions with Statins
Lovastatin simvastatin extensively metabolised
by CYP3A4 and plasma levels significantly
increased by boosted PI . Contraindicated use
alternative.
39
TPV/r in combination with CYP450 substrates
concentrations increase

• TPV (a CYP3A4 inducer) but with RTV is
  inhibitory.so
• Rifabutin AUC ? 2.9-fold (active metabolite ?
  20-fold)1
• Overall AUC of Rifabutin metabolite ? 4.3-fold
  
• Dosing schedule of Rifabutin should be 3 x
  weekly or every other day2

1. van Heeswijk R, et al. 44th ICAAC, Washington
2004, A-456 2. CDC MMWR Guidelines
40
TPV/r in combination with CYP450 substrates
concentrations increase

• TPV (a CYP3A4 inducer) but with RTV is
  inhibitory.so
• Atorvastatin AUC ? 9-fold1
• Clinically relevant start with the lowest
  possible dose of atorvastatin with close
  monitoring.

1. van Heeswijk R, et al. 5th International
Workshop on Clinical Pharmacology in HIV Therapy,
Rome 2004, 5.2
41
TPV/r in combination with CYP450 substrates
concentrations increase

• TPV (a CYP3A4 inducer) but with RTV is
  inhibitory.so
• Clarithromycin AUC ? 201
• No dosage adjustment needed for patients with
  normal renal function.

1. van Heeswijk et al., 2004 44th ICAAC Abs
A-457.
42
Interactions dans le VIH que sait-on?

• Certaines interactions sont favorables et
  utilisées volontairement
• ? effet " booster"
• Dautres sont tellement marquées quelles sont
  non recommandées
• ou contre-indiquées
• ? induction/inhibition par un ARV
• ? induction/inhibition par un médicament associé
• Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et
  adaptation posologiques
• ? Maraviroc posologie varie selon lassociation
• ? STP pour les interactions impactant IPs et/ou
  INNTIs
• ? Connues comme statines, méthadone,
  warfarine

43
Métabolisme des anti-CCR5
Ajustement de Dose recommandé Contre-indiqué
44
Impact de lassociation ETR /-DRV/r sur la PK du
à Maraviroc
J Davis et al, EACS 2007
45
Summary of Dose Modifications with Maraviroc
Concomitant treatment
Morning dose
Evening dose
Includes a potent CYP3A4 inhibitor For
example Protease inhibitors ritonavir (except
tipranavir) Elvitegravir, delavirdine Ketoconazol
e, itraconazole, clarithromycin, telithromycin,
nefazadone, telithromycin
YES
150 mg
150 mg
Regardless of other agents in the regimen
NO
Includes a CYP3A4 inducer For example Efavirenz,
etravirine Rifampicin
YES
300 mg
300 mg
300 mg
300 mg
NO
NO CYP3A4 inhibitors or inducers For example
NRTIs, also nevirapine, tipranavir/r
300 mg
including darunavir
Davis J, et al. 11th EACS Madrid, Spain October
24-27, 2007. P4.3/02 Mcfadyen M, et al. Ibid.
P4.1/06
46
Recommendations posologiques pour la Maraviroc
en présence d Etravirine Inhibiteurs des CYP
J Davis et al, EACS 2007
47
Effect of ART on Methadone and Buprenorphine

• Methadone
• Methadone levels decreased by PI/r and NNRTIs
• Monitor for withdrawal signs and symptoms
• Some patients may require increase in methadone
  dose
• Complicated by differential effect on the
  inactive S(-) and the active R(-) methadone
• Buprenorphine (BUP)
• BUP levels decreased by NVP EFV Use standard
  dose BUP and titrate to effect
• For PIs BUP levels increased so may need decrease
  in BUP dose.

48
Interactions dans le VIH que sait-on?

• Certaines se traduisent par une modification de
• lefficacité et de la toxicité
• ex TDF DDI
• Certains ont un effet clinique mal défini
• ex TDF IPs

49
Activation intracellulaire des INTI
Adénosine
Ténofovir DF
Estérase cellulaire
PMPA
AMP Kinase
PMPA-MP
5NDP Kinase
PMPA-DP
5NDP Kinase
Anderson PL et al. Clin Infect Dis 2004 38
743-53.
50
Association ténofovir et ddI mécanisme
dinteraction
Association non recommandée, particulièrement
chez les patients avec CV élevée et faible taux
de CD4. Dune manière générale ne pas associer 2
IN ayant la même voie métabolique
Barreiro P et al. AIDS Reviews 2004 6 234-43.
Dictionnaire Vidal 2006.
51
Etravirine, Maraviroc and Raltegravir

• ETV
• substrate CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 and UGT
• inducer CYP3A, UGT(1A1) and
• inhibitor CYP2C9 and CYP2C19
• MVC
• substrate CYP3A and P-gp
• RAL
• substrate UGT1A1 and P-gp

52
Etravirine, Maraviroc and RaltegravirEffects of
Trough Concentration (2 way interaction studies)
References1. Antimicrob Agents Chemo
2008524228-32. 2. 11th EACS, Poster P4.3/02.
Madrid, Spain, October 2007. 3. Br J Clin
Pharmacol 20106951-7.
53
Etravirine and PI/r Drug Interactions
Etravirine Prescribing Information. Tibotec, Inc.
Feb 23, 2010.
54
Median (95 CI) Prediction of Likelihood of
Failure as a Function of Cmin and Cavg
McFadyen L, et al. PAGE. 2007, Abstract P4-13.
55
Etravirine, Maraviroc and Raltegravir

• Best educated guess for a combination regimen
  of ETV, MVC and RAL
• ETV usual dose of 200 mg BID
• MVC increase dose to 600 mg BID
• RAL consider dose increase to 800 mg BID

56
Etravirine, Maraviroc and Raltegravir PK in
HIV-Infected Persons

• 37 treatment-experienced persons received ETV,
  200 mg twice daily MVC, 600 mg twice daily and
  RAL, 400 mg twice daily.
• Mean trough concentrations were
• ETV 515 ng/mL, 90CV
• MVC 91.4 ng/mL, 80CV trough concentrations
  were lt 50 ng/mL in 37 of the samples
• RAL 442 ng/mL, 100CV
• ETV conc are consistent with the usual dose MVC
  conc at 2x the usual dose are consistent with the
  usual dose but a high percent of patients had
  conc below threshold value RAL conc at usual
  dose are higher than expected with lower
  variability.

Calcagno A, et al. 11th IWCPHT. Sorrento,
Italy, April 2010
57
Etravirine-Raltegravir Interaction 4 Case
Reports in HIV-infected persons
Menard A, et al. AIDS 200923869-71.
58
(No Transcript)