Colesterol y enfermedad coronaria їDуnde estamos?

1
Colesterol y enfermedad coronariaDónde estamos?

• MT Villarroel
• Sección de Cardiología. Hospital San Jorge Huesca
• Reunión Sociedad Aragonesa de Cardiología
• Zaragoza, mayo 2006

2
Enfermedades Cardiovasculares , primera causa de
mortalidad en España

• En España las ECV constituyen la
  primera causa de muerte
• 93.926 defunciones por ECV (año 2001)
• Enfermedad Isquémica del Corazón (57.2 en
  varones y 42.8 en mujeres)
• Tasa bruta de mortalidad de 232 por 100.000
  habitantes

Tomado de página web del Instituto Nacional de
Estadística 2003-2004 http//www.ine.es/prodyser/p
ubweb/especif/salu0304.pdf y http//www.ine.es/pre
nsa/np313.pdf
3
La aterosclerosis un proceso progresivo
FASE I inicio FASE II
progresión FASE III complicaciones
Progresión de la enfermedad
4

• Lo que ya sabemos Hipótesis lipídica
• Objetivos
• Cómo alcanzarlos
• Dieta
• Fármacos
• Estatinas
• Fibratos
• Ezetimibe
• Otros

5
El colesterol sérico elevado se asocia con un
aumento del riesgo de CC e IM
Reinfarto Ictus Mortalidad por ECV
Neaton JD, Blackburn H, Jacobs D et al. Serum
cholesterol level and mortality findings for men
screened in the Multiple Risk Factor Intervention
Trial. Arch Intern Med 19921521490-1500
6
Mortalidad CV a 25 años en el Estudio de 7 paises
N Eng J Med 2004350(15)1495-1504.
7
Coronary Heart Disease Risk by Major Risk
Factors
5
Framingham Study36-yr Follow-up
Elevated Hypertension Diabetes Smoking
cholesterol
Risk ratio 35-64 yr 1.9 1.8 2.0 2.2 1.5
3.7 1.5 1.1 65-94 yr 1.2 2.0 1.6 1.9 1.6
2.1 1.0 1.2
p lt 0.01 p lt 0.001. Kannel WB. Framingham
Heart Study.
8
Reducción de c-LDL y reducción de eventos
coronarios
Illingworth DR. Med Clin North Am. 200084 (I)
23-42.
9
Estudio 4S Eventos coronarios y riesgo
cardiovascular residual
25
22,6
30
20
15,9
15
Porcentaje con EC
10
70
5
0
placebo
simvastatina
A pesar del beneficio clínico con estatinas, los
grandes ensayos clínicos han demostrado un
considerable riesgo cardiovascular residual entre
estos pacientes, sugiriendo la necesidad de una
reducción aún mayor del riesgo.
EC Eventos Coronarios Tomado de Ferdinand KC.
The importance of aggressive lipid management in
patients at risk. Clin.Cardiol.200427(Suppl
III)III-12-III-15.
10

• Lo que ya sabemos Hipótesis lipídica
• Objetivos
• Cómo alcanzarlos
• Dieta
• Fármacos
• Estatinas
• Fibratos
• Ezetimibe
• Otros

11
Estudio HPS Reducción del Riesgo Vascular según
el c-LDL basal
20.536 pacientes de alto riesgo (enf. coronaria
y/o cerebrovascular y/o vascular periférica) o
diabetes. Simvastatina 40 mg vs. placebo.
Seguimiento 5 años
Heart Protection Study Collaborative Group.
The Lancet. 2002360722.
12
PROVE-IT
4162 pacientes con Síndrome Coronario Agudo ,
aleatorizados a atorvastatina 80 mg vs
Pravastatina 40mg. Objetivos muerte por
cualquier causa, Infarto de miocardio, angina
inestable con rehospitalización,
revascularización miocárdica ó Ictus
Cannon CP, et al. Comparison of intesive and
moderate lipid lowering with statins after acute
coronary syndromes. N Eng J Med
2004350(15)1495-1504.
13
PROVE-IT
30 25 20 15 10 5 0
16
40 mg de pravastatina
80 mg de atorvastatina
Muerte o Evento Cardiovascular Mayor ()
P0,005
0
21
27
3
9
12
15
18
24
30
6
Meses de seguimiento
Reducciones intensivas del c-LDL incrementan
significativamente el beneficio clínico
Cannon CP, et al. Comparison of intesive and
moderate lipid lowering with statins after acute
coronary syndromes. N Eng J Med
2004350(15)1495-1504.
14
TNT
10,003 patientes con cardiopatía isquémica
estable, aleatorizados a atorvastatina 80 mg vs
Atorvastatina 10mg. Objetivos Complicaciones
CV mayores (muerte coronaria, IAM no fatal, PCR,
ictus), seguimiento 4.9 años.
160
LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005352.
15
TNT Trial Resultados
Objetivo primario Muerte CV, IAM no fatal , PCR
o ictus , seguimiento medio 4,9 años Hazard Ratio
HR0.78 plt0.001
22
LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005352.
16
Reduccion de c-LDL y reducción de eventos
coronarios a la luz de nuevos estudios
30
4S-P
Y0.1629x 4.6776
2
R 0.9029
25
HPS-P
Plt 0.0001
LIPID-P
4S-S
20
CARE-P
HPS-S
Eventos de EC ()
15
LIPID-S
PROVE-IT-PR
CARE-S
10
PROVE-IT-AT
5
0
210
190
50
70
90
110
130
150
170
30
Colesterol LDL (mg/dL)
OKeefe JH, et al. Optimal low-density
lipoprotein is 50 to 70 mg/dl. Lower is better
and physiologically normal. Journal of the
American College of Cardiology.
200443(11)2142-6.
17
REVERSAL Trial
LDL at follow-up plt0.001

• Ensayo clínico aleatorizado 654 pacientes con
  indicación clínica de coronariografía. Colesterol
  LDL 125 mg/dL (3,2 mmol/L) pero 210 mg/dL (5,4
  mmol/L)
• Comparación de los efectos de atorvastatina, 80
  mg/día, con pravastatina, 40 mg/día, durante 18
  meses
• Uso de la ecografía intravascular para medir la
  progresión de la aterosclerosis

mg/dL
JAMA. 2004 Mar 3291(9)1071-80.
18
REVERSAL Trial
Cambio de obstrucción p0.0002
Cambio en volumen de ateroma p0.02
Punto de corte para reversión de placa , descenso
50 del LDL
JAMA. 2004 Mar 3291(9)1071-80.
19
JAMA 20062951556-1565.
JAMA. 20062951556-1565.
20
Lipid Values and Percent Change (n349)
From least square mean
Time-weighted average
21
(No Transcript)
22
Recent Coronary IVUS Progression Trials
Relationship between LDL-C and Progression Rate
1.8
CAMELOT placebo
REVERSAL pravastatin
1.2
Median Change In Percent AtheromaVolume ()
ACTIVATE placebo
0.6
REVERSAL atorvastatin
A-Plus placebo
0
r2 0.95 plt0.001
-0.6
ASTEROID rosuvastatin
-1.2
50
60
70
80
90
100
110
120
Mean Low-Density Lipoprotein Cholesterol (mg/dL)
23
Relación entre el c-LDL y Riesgo Relativo para
Enfermedad Coronaria (EC)
Estos datos sugieren que por cada aumento de 30
mg/dL en c-LDL, el riesgo relativo para
Enfermedad Coronaria cambia proporcionalmente un
30.
Tomado de Grundy SM, et al. Implications of
recent clinical trials for the National
Cholesterol Education Program Adult Treatment
Panel III Guidelines. Circulation 2004
110227-239.
24
Relación entre el c-LDL y Riesgo Relativo para
Ictus
3.7
2.9
20 riesgo ictus
2.2
Riesgo Relativo para ictus (Escala Logarítmica)
-39 mg/dL
1.7
1.3
1.0
100
130
190
40
70
160
Colesterol LDL (mg/dL)
Estos datos sugieren que por cada disminución
en c-LDL de 1mmol/dl, el riesgo relativo para
ictus disminuye un 20.
25
Concentraciones de Colesterol Total en diversas
especies
SERES HUMANOS CAZADORES RECOLECTORES
Hazda Esquimales Ikung Pigmeos San Babuino Mono
aullador Mono de noche
PRIMATES SALVAJES
MAMÍFEROS SALVAJES
Caballo Jabalí Pécari Rinoceronte negro Elefante
africano
SERES HUMANOS MODERNOS
Norteamericano adulto
110
190
50
70
80
130
150
170
210
Colesterol total medio (mg/dL)
Las cifras de C-Total en cazadores-recolectores,
primates salvajes y mamíferos salvajes, oscilan
generalmente entre 70 y 140 mg/dL, que
corresponde a concentraciones de c-LDL de
aproximadamente 35 a 70 mg/dL
Tomado de OKeefe JH, et al. Optimal low-density
lipoprotein is 50 to 70 mg/dL. Lower is better
and physiologically normal. Journal of the
American College of Cardiology 200443(11)2142-6.

26
(No Transcript)
27
(No Transcript)
28
(No Transcript)
29
Actualización de las Guías NCEP ATP III

• Publicadas en Circulation Julio 13, 2004
• Objetivo
• Revisión de los resultados de los nuevos
  estudios clínicos para
• evaluar sus implicaciones en el manejo del
  colesterol en
• relación al ATP III - Nuevos Estudios confirman
  los beneficios
• HPS, PROVE-IT, ASCOT-LLA, ALLHAT-LLT y PROSPER

Grundy SM, et al. Implications of recent
clinical trials for the National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III
Guidelines. Circulation 2004 110227-239.
30
Actualización de las Guías NCEP ATP III
Aportaciones de la guía
ATP III explícitamente estableció como objetivo
terapéutico mínimo C-LDLlt 100 mg/dL
En términos de riesgo absoluto, parece preferible
niveles de c-LDL de 70 mg/dL para pacientes de
alto riesgo
Confirman la inclusión de los pacientes
diabéticos en la categoría de alto riesgo y el
beneficio de la terapia hipolipemiante en
pacientes ancianos
Identifica un subgrupo de pacientes de muy alto
riesgo en los que se establece un objetivo de
c-LDLlt 70 mg/dL como opción terapéutica. Esta
opción terapéutica tambien se extiende a
aquellos pacientes que ya tienen niveles de
c-LDLlt 100 mg/dL
Grundy SM, et al. Implications of recent
clinical trial for the National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III
Guidelines. Circulation 2004 110227-239.
31
Actualización de las Guías NCEP ATP III
Pacientes de MUY ALTO RIESGO c-LDL
recomendado lt 70 mg/dL
Enfermedad Cardiovascular establecida
Diabéticos
y además
Ó
Fumadores Pobre control TA
Ó
Síndrome Metabólico TGgt200mg/dL, c-HDLlt 40 mg/dL
Ó
Síndrome Coronario Agudo
Grundy SM, et al. Implications of recent clinical
trial for the National Cholesterol Education
Program Adult Treatment Panel III Guidelines.
Circulation 2004 110227-239.
32
Cambios en objetivos de c-LDL e Inicio de
Terapia Hipolipemiante
Categoria de Riesgo
Publicación
Nivel de c-LDL en el cual considerar terapia
hipolipemiante (mg/dL)
Objetivo de c-LDL (mg/dL)
EC o Riesgo Coronario Equivalente(riesgo a 10
años gt 20)
?130 (100129 medicación opcional)
lt100
ATP III
lt100 (Objetivo Opcional lt70)
Actualización
?100 iniciar medicación simultánea con MEV
(lt 100 mg/dL considerar medicación)
2 Factores de Riesgo (riesgo a 10 años ? 20)
Riesgo a 10-años 1020 ?130
lt130
ATP III
Riesgo a 10-años lt10 ?160
Actualización
Riesgo a 10-años 1020 ?130 iniciar
mediacción simultanea con MEV 100129
considerar medicación
lt130 Objetivo Opcional lt100 para el grupo de
riesgo 10 20
Riesgo a 10-años lt10 gt160 considerar
medicación
01 Factores de Riesgo No Cambios
?190 (160189 terapia hipolipemiante optional)
lt160
ATP III
Actualización
No Cambios
No Cambios
EC Enfermedad coronaria. MEV Modificación
Estilos de Vida
Grundy SM, et al. Implications of recent clinical
trials for the National Cholesterol Education
Program Adult Treatment Panel III Guidelines.
Circulation 2004 110227-239. Expert Panel on
Detection. Evaluation, and Treatment of High
Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of
the third report of the Nacional Cholesterol
Education Program (NCEP) Expert Panel on
Detection. Evaluation, and Treatment of High
Blood Cholesterol in Adults.(Adult Treatment
Panel III). JAMA 2001 2852486-2497.
33
EVOLUCIÓN DE LAS GUÍASObjetivos de c-LDL cada
vez más retadores
CC Cardiopatía coronaria Expert Panel on
Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Cholesterol in Adults JAMA
20012852486-2497 Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults JAMA19932693015-3023
National Cholesterol Education Program Expert
Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults Arch Intern Med
198814836-69 Sudhop T. Cholesterol absorption
inhibitors for the treatment of
hypercholesterolemia. Drugs 200262(16)2333 -47
Leitersdorf E Eur Heart J Suppl 20013(suppl
E)E17-E23, Grundy S, Implications of Recent
Clinical Trials for the National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III
Guidelines Circulation 2004 110 227-2397
34
(No Transcript)
35
El mundo real
36
Estudio PREVESE II prevención secundaria en
pacientes con cardiopatía isquémica (2.054
pacientes en 74 hospitales españoles)
de pacientes en tratamiento hipolipemiante AL
ALTA
80
60
30,5
40
6,7
20
0
PREVESE 1994
PREVESE 1998
Velasco JA, et al. Nuevos datos sobre la
prevención secundaria del infarto de miocardio en
España. Resultados del estudio PREVESE II. Rev.
Esp. Cardiología2002 55(8)801-9.
37
Pacientes dislipémicos y objetivos terapéuticos
Estudio REALITY
de pacientes en cifras objetivo (c-LDL lt 100
mg/dL)
619 pacientes (419 AP y 200 UL ) 46
eran pacientes con ECV o equivalente. 90
estatinas, 9 fibratos.
40
26
20
20
0
ENF. CORONARIA Y EQUIVALENTES
TOTAL
El porcentaje de pacientes que alcanzan el
objetivo de c-LDL baja al 20 en el grupo de
pacientes con ECV y equivalente
ECV Enfermedad Cardiovascular
García Ruiz FJ et al. Current lipid management
and low cholesterol goal attainment in common
daily practice in Spain The REALITY Study
Pharmacoeconomics 2004 22 (Suppl 3)1-14

38

• Lo que ya sabemos Hipótesis lipídica
• Objetivos
• Cómo alcanzarlos
• Dieta
• Fármacos
• Estatinas
• Fibratos
• Ezetimibe
• Otros

39
TRACTO BILIAR
LUZ INTESTINAL
Formación de placa
Bilis
EC
X
Resinas
Sintesis
X
Colesterol libre
Remanentes
DIETA
Estatinas
CIRCULACION SANGUINEA
Borde en cepillo
Colesterol
ENTEROCITO
Biosintesis colesterol libre
Ester de Colesterol (EC)
Colesterol libre
Esteroles/ Estanoles
EC
ACAT
X
Micelas
NPC1L1
Quilomicrones
LINFA
Ezetimiba
Shepherd J. The role of the exogenous pathway
in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl
20013(suppl E)E2-E5.
40
(No Transcript)
41
Jenkins DJ et al. Metabolism 2001 50494-503
42
American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 83,
No. 3, 582-591, March 2006

• Assessment of the longer-term effects of a
  dietary portfolio of cholesterol-lowering foods
  in hypercholesterolemia1,2,3
• David JA Jenkins, Cyril WC Kendall, Dorothea A
  Faulkner, Tri Nguyen, Thomas Kemp, Augustine
  Marchie, Julia MW Wong, Russell de Souza, Azadeh
  Emam, Edward Vidgen, Elke A Trautwein, Karen G
  Lapsley, Candice Holmes, Robert G Josse, Lawrence
  A Leiter, Philip W Connelly and William Singer
• Background Cholesterol-lowering foods may be
  more effective when consumed as combinations
  rather than as single foods.
• Objectives Our aims were to determine the
  effectiveness of consuming a combination of
  cholesterol-lowering foods (dietary portfolio)
  under real-world conditions and to compare these
  results with published data from the same
  participants who had undergone 4-wk metabolic
  studies to compare the same dietary portfolio
  with the effects of a statin.
• Design For 12 mo, 66 hyperlipidemic participants
  were prescribed diets high in plant sterols (1.0
  g/1000 kcal), soy protein (22.5 g/1000 kcal),
  viscous fibers (10 g/1000 kcal), and almonds (23
  g/1000 kcal). Fifty-five participants completed
  the 1-y study. The 1-y data were also compared
  with published results on 29 of the participants
  who had also undergone separate 1-mo metabolic
  trials of a diet and a statin.
• Results At 3 mo and 1 y, mean (SE)
  LDL-cholesterol reductions appeared stable at
  14.0 1.6 (P lt 0.001) and 12.8 2.0 (P lt
  0.001), respectively (n 66). These reductions
  were less than those observed after the 1-mo
  metabolic diet and statin trials. Nevertheless,
  31.8 of the participants (n 21 of 66) had
  LDL-cholesterol reductions of gt20 at 1 y (
  SE 29.7 1.6). The LDL-cholesterol reductions
  in this group were not significantly different
  from those seen after their respective
  metabolically controlled portfolio or statin
  treatments. A correlation was found between total
  dietary adherence and LDL-cholesterol change (r
  0.42, P lt 0.001). Only 2 of the 26 participants
  with lt55 compliance achieved LDL-cholesterol
  reductions gt20 at 1 y.
• Conclusions More than 30 of motivated
  participants who ate the dietary portfolio of
  cholesterol-lowering foods under real-world
  conditions were able to lower LDL-cholesterol
  concentrations gt20, which was not significantly
  different from their response to a
  first-generation statin taken under metabolically
  controlled conditions.

43

• 400 ptes post IAM
• SS 46 meses
• Dieta NCP vs
• Mediterranea supp Ac linolenico
• 72 muerteIAM
• (RR 0,28)
• No DS en LDL col, sí en ?-3

44
Esteroles vegetales

• gt afinidad micelas (compiten colesterol)
• Descenso LDL 5-15
• No efecto HDL y TG
• Efecto adicional a fármacos
• No altera niveles Vit liposolubles

Law M. Plant sterol and stanol margarines and
health. BMJ 2000320(7238)861-4.Plat J,
Kerckhoffs DA, Mensink RP. Therapeutic potential
of plant sterols and stanols. Curr.Opin.Lipidol.
200011(6)571-6.
45

• Lo que ya sabemos Hipótesis lipídica
• Objetivos
• Cómo alcanzarlos
• Dieta
• Fármacos
• Estatinas
• Fibratos
• Ezetimibe
• Otros

46
(No Transcript)
47
Efficacy and safety of cholesterol-lowering
treatment prospective meta-analysis of data from
90 056 participants in 14 randomised trials of
statinsCholesterol Treatment Trialists' (CTT)
Collaborators
The Lancet 2005 3661267-1278

• El tratamiento con estatinas puede reducir, con
  seguridad, la incidencia a 5 años de
  complicaciones coronarias mayores,
  revascularización coronaria e ictus,
  aproximadamente un 20 por cada mmol/L de
  reducción del LDL-C, independientemente del
  perfil lipídico inicial

48
-23
-17
Efectos en mortalidad y complicaciones
cardiovasculatres mayores por cada mmol/L de
reducción en LDL colesterol
The Lancet 2005 3661267-1278. Cholesterol
Treatment Trialists' (CTT) Collaborators
49
Relacion entre la reducción proporcional en
incidencia de complicaciones CV y reducción
absoluta de LDL col a 1 año
The Lancet 2005 3661267-1278. Cholesterol
Treatment Trialists' (CTT) Collaborators
50
Efectos proporcionales en las complicaciones
coronarias mayores por cada mmol/L de LDL-Col
reducido, por factores pronósticos basales
The Lancet 2005 3661267-1278. Cholesterol
Treatment Trialists' (CTT) Collaborators
51
Beneficios absolutos a 5 años por mmol/L de
reducción del LDL-C en pacientes con y sin
cardiopatía isquémica previa
The Lancet 2005 3661267-1278. Cholesterol
Treatment Trialists' (CTT) Collaborators
52
Uso Estatinas

• Inferior al recomendado por
• Miedo LDL bajo
• No hay prisa en descender LDL
• Con estar cerca del objetivo vale
• Seguridad
• Respuesta individual
• Estrategia a seguir
• Iniciar a dosis bajas y titulación al alza?
• Iniciar a dosis altas y titular ala baja?
• A veces no es suficiente

53

• Volume 3541264-1272 March 23,
  2006 Number 12
• Sequence Variations in PCSK9, Low LDL,
• and Protection against Coronary Heart Disease
• Jonathan C. Cohen, Ph.D., Eric Boerwinkle, Ph.D.,
  Thomas H. Mosley, Jr., Ph.D., and Helen H. Hobbs,
  M.D.
•  
• ABSTRACT
• Background A low plasma level of low-density
  lipoprotein (LDL) cholesterol is associated with
  reduced risk of coronary heart disease (CHD), but
  the effect of lifelong reductions in plasma LDL
  cholesterol is not known. We examined the effect
  of DNA-sequence variations that reduce plasma
  levels of LDL cholesterol on the incidence of
  coronary events in a large population.
• Methods We compared the incidence of CHD
  (myocardial infarction, fatal CHD, or coronary
  revascularization) over a 15-year interval in the
  Atherosclerosis Risk in Communities study
  according to the presence or absence of sequence
  variants in the proprotein convertase
  subtilisin/kexin type 9 serine protease gene
  (PCSK9) that are associated with reduced plasma
  levels of LDL cholesterol.
• Results Of the 3363 black subjects examined, 2.6
  percent had nonsense mutations in PCSK9 these
  mutations were associated with a 28 percent
  reduction in mean LDL cholesterol and an 88
  percent reduction in the risk of CHD (P0.008 for
  the reduction hazard ratio, 0.11 95 percent
  confidence interval, 0.02 to 0.81 P0.03). Of
  the 9524 white subjects examined, 3.2 percent had
  a sequence variation in PCSK9 that was associated
  with a 15 percent reduction in LDL cholesterol
  and a 47 percent reduction in the risk of CHD
  (hazard ratio, 0.50 95 percent confidence
  interval, 0.32 to 0.79 P0.003).
• Conclusions These data indicate that moderate
  lifelong reduction in the plasma level of LDL
  cholesterol is associated with a substantial
  reduction in the incidence of coronary events,
  even in populations with a high prevalence of
  nonlipid-related cardiovascular risk factors.

Science 24 March 2006Vol. 311. no. 5768, pp.
1721 - 1723Lowering LDL--Not Only How Low, But
How Long? Michael S. Brown and Joseph L. Goldstein
54
Cuándo empezar?

• Menálisis 20 ensayos (JAMA 2006) no demuestra
  beneficio el inicio en primeros 14 días tras SCA.
  (Ensayos con dosis bajas)
• PROVE-IT Beneficio desde el 10ª día (dosis alta)

JAMA. 2006 May 3295(17)2046-56. Prove-It. N
Eng J Med 2004350(15)1495-1504.
55

• Rabdomiolisis (exceso a 5 años 001)(NS)
• Control en asociaciones farmacológicas, altas
  dosis, pacientes sensibles (IR)
• En el 50 pacientes puede reintroducirse la
  estatina con seguridad

The Lancet 2005 3661267-1278. Cholesterol
Treatment Trialists' (CTT) Collaborators N Engl J
Med. 2005352. LaRosa JC et al. TNT

56

• Lo que ya sabemos Hipótesis lipídica
• Objetivos
• Cómo alcanzarlos
• Dieta
• Fármacos
• Estatinas
• Fibratos
• Ezetimibe
• Otros

57
Fibratos

• Aumentan lipolisis periférica y disminuyen
  síntesis hepática de TG. Actividad PPARa y
  antiinflamatoria
• LDL 10-25, TG 25-50, HDL 15-25(si TG
  altos)
• Especialmente útiles HDL baja, hiperlipemia
  combinada, síndrome metabólico, DM
• Importante interferencia con Anticoagulantes
  orales
• Utiles en asociación con estatinas
• Sobre todo si HDL baja (ATPIII)
• Ayuda conseguir objetivos
• Aumenta riesgo miopatía con
• Dosis altas de estatinas ( lteliminación)
• IRC (Crgt2mg/dl)
• Asociación otros fármacos (antifúngicos,
  eritromicina , ciclosporina A..)
• gt70 años
• Gemfibrozilo

58
Trials of Fibrates Effects on Cardiac Events
42
Rx Placebo
22
22.3
21.7
9
17.3
15
13.6
66
13
CHD Death/Nonfatal MI
34
8.0
4.1
2.7
2.7
HHS
HHS(Post Hoc)
BIP
BIP(Post Hoc)
VA-HIT
Deaths
2.2
2.1
10.4
9.9
15.7
17.4
PRIMARY PREVENTION
SECONDARY PREVENTION
Post hoc analysis of subgroup with TG gt200
mg/dL and HDL-C lt42 mg/dL. Post hoc analysis
of subgroup with TG ?200 mg/dL and HDL-C lt35
mg/dL. Difference between placebo and Rx for
primary endpoint was statistically significant (p
lt 0.05).
Frick MH et al. N Engl J Med 19873171237-1245.
Manninen V et al. Circulation 19928537-45.
BIP Study Group. Circulation 200010221-27.
Rubins HB et al. N Engl J Med 1999341410-418.
59
Circulation 20061131556-1563

• Low-Density Lipoprotein and High-Density
  Lipoprotein Particle Subclasses Predict Coronary
  Events and Are Favorably Changed by Gemfibrozil
  Therapy in the Veterans Affairs High-Density
  Lipoprotein Intervention Trial (VA-hit)
• James D. Otvos, PhD Dorothea Collins, ScD David
  S. Freedman, PhD Irina Shalaurova, MD Ernst J.
  Schaefer, MD et al
•  Background Changes in conventional lipid risk
  factors with gemfibrozil treatment only partially
  explain the reductions in coronary heart disease
  (CHD) events experienced by men in the Veterans
  Affairs High-Density Lipoprotein Intervention
  Trial (VA-HIT). We examined whether measurement
  of low-density lipoprotein (LDL) and high-density
  lipoprotein (HDL) particle subclasses provides
  additional information relative to CHD risk
  reduction.
• Methods and Results This is a prospective nested
  case-control study of 364 men with a new CHD
  event (nonfatal myocardial infarction or cardiac
  death) during a 5.1-year (median) follow-up and
  697 age-matched controls. Nuclear magnetic
  resonance (NMR) spectroscopy was used to quantify
  levels of LDL and HDL particle subclasses and
  mean particle sizes in plasma obtained at
  baseline and after 7 months of treatment with
  gemfibrozil or placebo. Odds ratios for a 1-SD
  increment of each lipoprotein variable were
  calculated with adjusted logistic regression
  models. Gemfibrozil treatment increased LDL size
  and lowered numbers of LDL particles (5) while
  raising numbers of HDL particles (10) and small
  HDL subclass particles (21). Concentrations of
  these LDL and HDL particles achieved with
  gemfibrozil were significant, independent
  predictors of new CHD events. For total LDL and
  HDL particles, odds ratios predicting CHD benefit
  were 1.28 (95 CI, 1.12 to 1.47) and 0.71 (95
  CI, 0.61 to 0.81), respectively. Mean LDL and HDL
  particle sizes were not associated with CHD
  events.
• Conclusions The effects of gemfibrozil on
  NMR-measured LDL and HDL particle subclasses,
  which are not reflected by conventional
  lipoprotein cholesterol measures, help to explain
  the demonstrated benefit of this therapy in
  patients with low HDL cholesterol.

60

• Lo que ya sabemos Hipótesis lipídica
• Objetivos
• Cómo alcanzarlos
• Dieta
• Fármacos
• Estatinas
• Fibratos
• Ezetimibe
• Otros

61
TRACTO BILIAR
LUZ INTESTINAL
Formación de placa
Bilis
EC
X
Resinas
Sintesis
X
Colesterol libre
Remanentes
DIETA
Estatinas
CIRCULACION SANGUINEA
Borde en cepillo
Colesterol
ENTEROCITO
Biosintesis colesterol libre
Ester de Colesterol (EC)
Colesterol libre
Esteroles/ Estanoles
EC
ACAT
X
Micelas
NPC1L1
Quilomicrones
LINFA
Ezetimiba
Shepherd J. The role of the exogenous pathway
in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl
20013(suppl E)E2-E5.
62
SINTESIS
ABSORCIÓN
63
SINTESIS
ABSORCIÓN
64
Ezetimibe Eficacia
La coadminisitración de Ezetimiba junto con una
estatina, ofrece el potencial para intensificar
la reducción de colesterol
Rees A. Ezetimibe-clinical and Pharmacological
profile. Br J Diabetes Vasc Dis 2004 4 163-71
Stein E. Results of Phase I/II clinical trials
with ezetimibe, a novel selective cholesterol
absortion inhibitor E Eur Heart J Suppl
20013(Suppl E)E11-E16.
65
Porcentaje de Pacientes que lograron objetivos
de c-LDL NCEP ATP III
100
80
69,5
Placebo Estatina
60
Ezetimiba Estatina
de Pacientes que lograron objetivos
40
17,3
20
0
EC ó Riesgo Equivalente
plt 0,001 para todos los tratamientos
Pearson T. EASE Ezetimibe add-on to statin
for effectiveness trial. Abstract presentado en
American College of Cardiology Annual Scientific
Sessions 2004 7-10 March, New Orleans, Louisiana,
Late breaking clinical trials disponible en la
página web www.medscape.com/viewprogram/2987
66
Ezetimibe Estudios clínicos de morbimortalidad
en marcha

• SHARP 9000 Pacientes con insuficiencia renal
  crónica, pre-diálisis o diálisis . Ezetimiba 10
  mg simvastatina 20 mg versus placebo, 4 años.
  Acontecimientos vasculares severos (IM no fatal o
  muerte cardíaca, ictus o revascularización)
• ENHANCE 725 pacientes con Hipercolesterolemia
  Familiar Heterocigota . Ezetimiba 10 mg
  simvastatina 80 mg vs simvastatina en monoterapia
  , durante 2 años atenuará el proceso
  aterosclerótico, evaluado mediante la medición
  ecográfica del grosor íntima-media (IMT) de la
  arteria carótida
• SEAS 1400 pacientes con Estenosis Aórtica
  moderada, de ezetimiba/simvastatina 10/40 mg vs
  placebo 4 años. Incidencia de acontecimientos
  vasculares severos, progresión de la estenosis
  aórtica, cirugía de recambio valvular

Kastelein JP et al for the ENHANCE
Investigators. The ENHANCE Trial Abstract
1513. Presentado en el XIIIth International
Symposium on Atherosclerosis (ISA), Kyoto,
Japan, September 28 - October 2, 2003.
http//www.congre.co.jp/isa/18. Baigent C, Landry
M. Study of Heart and Renal Protection (SHARP)
Kidney International 200363(Suppl
84)S207-S210. Tomado de Rossebo A, et al for the
SEAS Steering Committee. Design of the
simvastatin and Ezetimibe in aortic stenosis
(SEAS) Study. Abstract Póster 3P-0870.
Presentado en el XIIIth International Symposium
on Atherosclerosis (ISA), Kyoto, Japan, September
28 - October 2, 2003. http//www.congre.co.jp/isa
67
Ezetimibe Estudios clínicos de morbimortalidad
en marcha

• IMPROVE-IT
• 10.000 pacientes con SCA
• Ezetimiba/Simvastatina 10/40 mg o
• Simvastatina 40 mg/día
• Criterio de valoración primario compuesto de
  muerte, IAM, reingreso por SCA o
  revascularización (gt30 días)
• Seguimiento 2 años
• Investigador Principal Duke University grupo
  TIMI

68

• Lo que ya sabemos Hipótesis lipídica
• Objetivos
• Cómo alcanzarlos
• Dieta
• Fármacos
• Estatinas
• Fibratos
• Ezetimibe
• Otros

69

• Volume 3541253-1263 March 23, 2006 Number 12
• Effect of ACAT Inhibition on the Progression of
  Coronary Atherosclerosis
• Steven E. Nissen, ET AL for the ACAT
  Intravascular Atherosclerosis Treatment
  Evaluation (ACTIVATE) Investigators  
  Editorial by Fazio, S. ABSTRACT
• Background The enzyme acylcoenzyme Acholesterol
  acyltransferase (ACAT) esterifies cholesterol in
  a variety of tissues. In some animal models, ACAT
  inhibitors have antiatherosclerotic effects.
• Methods We performed intravascular
  ultrasonography in 408 patients with
  angiographically documented coronary disease. All
  patients received usual care for secondary
  prevention, including statins, if indicated.
  Patients were randomly assigned to receive the
  ACAT inhibitor pactimibe (100 mg per day) or
  matching placebo. Ultrasonography was repeated
  after 18 months to measure the progression of
  atherosclerosis.
• Results The primary efficacy variable analyzing
  the progression of atherosclerosis the change
  in percent atheroma volume was similar in the
  pactimibe and placebo groups (0.69 percent and
  0.59 percent, respectively P0.77). However,
  both secondary efficacy variables assessed by
  means of intravascular ultrasonography showed
  unfavorable effects of pactimibe treatment. As
  compared with baseline values, the normalized
  total atheroma volume showed significant
  regression in the placebo group (5.6 mm3,
  P0.001) but not in the pactimibe group (1.3
  mm3, P0.39 P0.03 for the comparison between
  groups). The atheroma volume in the most diseased
  10-mm subsegment regressed by 3.2 mm3 in the
  placebo group, as compared with a decrease of 1.3
  mm3 in the pactimibe group (P0.01). The combined
  incidence of adverse cardiovascular outcomes was
  similar in the two groups (P0.53).
• Conclusions For patients with coronary disease,
  treatment with an ACAT inhibitor did not improve
  the primary efficacy variable (percent atheroma
  volume) and adversely affected two major
  secondary efficacy measures assessed by
  intravascular ultrasonography. ACAT inhibition is
  not an effective strategy for limiting
  atherosclerosis and may promote atherogenesis.
  (ClinicalTrials.gov number, NCT00268515

70
Otros objetivos

• HDL
• Lp(a)

71
HDL y riesgo coronario

• Por cada aumento de 1-mg de HDL-C, hay un 2 -
  3 de descenso de riesgo coronario
• Estatinas aumentan HDL-C 5 - 10,
  Rosuvastatina 12
• Estatinas disminuyen el riesgo fundamentalmente
  en tercil inferior de HDL-C (AFCAPS/TexCAPS)
• VA-HIT (2531 hombres con CAD y HDL-C bajo ,
  32 mg/dL), gemfibrozil 1200 mg/day aumentó
  HDL-C by 6 vs placebo, sin cambio LDL-C. A los
  5 años los eventos coronarios se redujeron un 34
  (P lt0.05)

72
Elevar HDL

• Medidas generales
• Dieta/Obesidad/
• ejercicio/tabaco/alcohol
• Estatinas, Fibratos, Niacina(15-35)
• Omega 3 (8)

73
Elevación HDL futuro

• Inhibidores CETP (cholesteryl ester transfer
  protein )
• JTT-705 (34
• Torcetrapib (46-100)
• ApoA-I-Milano recombinante (ETC-216)(regresión
  placa en SCA)
• Niacin/simvastatina y estatina/ agonistas PPAR
• Apo A-I-mimetic peptides
• Nuevos agonistas PPAR ( dual PPAR-alpha-gamma,
  PPAR-delta agonistas de de alta afinidad de
  receptores LXR, RXR, y farnesoid X (FXR)
• ABCA1(ATP-binding cassette transporter 1 ),
  LCAT(lecithin-cholesterol acyltransferase ), o
  SR-BI (hepatocyte scavenger receptor class B )
  upregulators.

74
Effects of an inhibitor of cholesteryl ester
transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J
Med. 2004 Apr 8350(15)1491-4. Brousseau ME,
Schaefer EJ, Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG,
Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ.

• Single-blind, placebo-controlled study to
  examine the effects of torcetrapib, a potent
  inhibitor of CETP, on plasma lipoprotein levels
  in 19 subjects with low levels of HDL cholesterol
  (lt40 mg per deciliter 1.0 mmol per liter), 9 of
  whom were also treated with 20 mg of atorvastatin
  daily. All the subjects received placebo for four
  weeks and then received 120 mg of torcetrapib
  daily for the following four weeks. Six of the
  subjects who did not receive atorvastatin also
  participated in a third phase, in which they
  received 120 mg of torcetrapib twice daily for
  four weeks. RESULTS Treatment with 120 mg of
  torcetrapib daily increased plasma concentrations
  of HDL cholesterol by 61 percent (Plt0.001) and 46
  percent (P0.001) in the atorvastatin and
  non-atorvastatin cohorts, respectively, and
  treatment with 120 mg twice daily increased HDL
  cholesterol by 106 (Plt0.001). Torcetrapib also
  reduced low-density lipoprotein (LDL) cholesterol
  levels by 17 percent in the atorvastatin cohort
  (P0.02). Finally, torcetrapib significantly
  altered the distribution of cholesterol among HDL
  and LDL subclasses, resulting in increases in the
  mean particle size of HDL and LDL in each cohort.
  CONCLUSIONS In subjects with low HDL cholesterol
  levels, CETP inhibition with torcetrapib markedly
  increased HDL cholesterol levels and also
  decreased LDL cholesterol levels, both when
  administered as monotherapy and when administered
  in combination with a statin

75
Lipoproteina (a)

• Demostrada asociación con riesgo CV (si LDL alta,
  HCF, cardiopatía isquémica familiar, cardiopatía
  isquémica sin otros FR)
• No útil para screening
• Si está elevada hay que ser más exigentes con los
  objetivos
• Si está elevada , considerar Ac nicotínico como
  segunda droga (puede reducirla 35)
• Poco modificable con otros fármacos

Danesh J. Circulation 2000 102 1082-1085 Bloc
R. Curr Ath Rep 2005 7327-329
76
CONCLUSIONES

• A pesar de la evidencia, no utilizamos todos los
  medios a nuestro alcance para mejorar el
  pronóstico de nuestros pacientes, a nivel
  práctico somos poco ambiciosos en nuestros
  objetivos y creemos más en la mecánica que en la
  biología y más en el tratamiento que en la
  prevención

77
Nuestra oportunidad de mejora