DOENЗAS METABУLICAS HEREDITБRIAS

1
Abordagem Clínica, Epidemiológica e Laboratorial
das Anomalias Congênitas
Marcial Francis Galera
2
Causas ambientais Causas genéticas
3
ambiente X genótipo
4
DOENÇAS GENÉTICAS

• DISTÚRBIOS CROMOSSÔMICOS
• DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS
• DISTÚRBIOS MULTIFATORIAIS
• DISTÚRBIOS MITOCONDRIAIS.

5
Cariótipo Feminino Normal (46,XX)
6
DOENÇAS GENÉTICAS

• ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
• Numéricas
• Número total de cromossomos diferente de 46.
• Estruturais
• Alteração na estrutura de algum cromossomo.

7
DOENÇAS GENÉTICAS

• ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS
• Numéricas - Síndrome de Down
• Cariótipo 47,XX,21 / 47,XY,21

8
DOENÇAS GENÉTICAS

• ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS
• Numéricas - Síndrome de Turner
• Cariótipo 45,X

9
DOENÇAS GENÉTICAS

• ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS
• Estruturais - Síndrome do miado do gato (5p-)
• Cariótipo 46,XX,del(5p)

10
DOENÇAS GENÉTICAS

• ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS
• Estruturais - Síndrome de Wolf-Hirschhorn (4p-)
• Cariótipo 46,XX,del(4p)

11
DOENÇAS GENÉTICAS

• DOENÇAS MONOGÊNICAS
• Autossômicas Dominantes
• Acondroplasia Sd. Treacher Collins

12
DOENÇAS GENÉTICAS

• DOENÇAS MONOGÊNICAS
• Autossômicas Dominantes
• Neurofibromatose tipo I

13
DOENÇAS GENÉTICAS

• DOENÇAS MONOGÊNICAS
• Autossômicas Dominantes
• Síndrome de Waardenburg

14
DOENÇAS GENÉTICAS

• DOENÇAS MONOGÊNICAS
• Autossômicas Dominantes

15
DOENÇAS GENÉTICAS

• DOENÇAS MONOGÊNICAS
• Autossômicas Recessivas
• Síndrome de Hurler Anemia
  Falciforme

16
DOENÇAS GENÉTICAS

• DOENÇAS MONOGÊNICAS
• Autossômicas Recessivas

17
DOENÇAS GENÉTICAS

• DOENÇAS MONOGÊNICAS
• Autossômicas Recessivas

18
DOENÇAS GENÉTICAS

• DOENÇAS MONOGÊNICAS
• Ligadas ao X Dominante
• Raquitismo resistente à
• Vitamina D

19
DOENÇAS GENÉTICAS

• DOENÇAS MONOGÊNICAS
• Ligadas ao X Dominante

20
DOENÇAS GENÉTICAS

• DOENÇAS MONOGÊNICAS
• Ligadas ao X Recessiva
• Distrofia Muscular de Duchenne

21
DOENÇAS GENÉTICAS

• DOENÇAS MONOGÊNICAS
• Ligadas ao X Recessiva

22
DOENÇAS GENÉTICAS

• DOENÇAS MITOCONDRIAIS
• Oftalmopatia de Leber

23
DOENÇAS GENÉTICAS

• DOENÇAS MULTIFATORIAIS
• Fatores ambientais e genéticos
• Defeito de Fechamento do Tubo Neural
• Cardiopatias Congênitas
• Estenose Hipertrófica do Piloro.

24
DOENÇAS GENÉTICAS

• DOENÇAS MULTIFATORIAIS
• Defeito de Fechamento do Tubo Neural

25
Por que estudar doenças genéticas / anomalias
congênitas?
26
Declínio da importância dos fatores ambientais
(agentes infecciosos)
Repercussão importante nas taxas de
mortalidade infantil (lt 1 ano)
Maior concentração dos óbitos no período
perinatal
27
MORBIDADE

• A.C. 1 em cada 3 principais diagnósticos
• 37 das admissões hospitalares pediátricas
• Mortalidade hospitalar 9,8 (dobro das outras
  causas)
• Maior permanência hospitalar 5,7 dias (M 4,5)
• Maior custo de internação

28
Anomalias Genéticas / Congênitas X Hospitais
Pediátricos
sobre total de internações
Autor ano país
Clow 1973 Canadá 33 Hall 1978 U.S.A
40 Day 1973 U.S.A
49 Barreiro 1976 Argentina 24 Carnevale 1985
México 25 Penchaszadech 1979 Venezuela 10 Pinto
1994 Brasil 23
29
MORTALIDADE INFANTIL
DATASUS
30
DEFEITOS CONGÊNITOS EPIDEMIOLOGIA
Mortalidade infantil atribuída aos defeitos
congênitos 20
31
Causas das anomalias congênitas
32

• Anomalias cromossômicas
• 6 a 7 dos zigotos
• 50 dos abortos
• 5 dos natimortos
• 0,5 a 0,6 dos nascidos vivos.

33
INCIDÊNCIAS DE PATOLOGIAS GENÉTICAS EM
RECÉM-NASCIDOS VIVOS.
Anomalias Cromossômicas 0,50 Gene
Autossômico Dominante 0,70 Gene Autossômico
Recessivo 0,25 Gene Ligado ao Sexo
(X) 0,07 Herança Multifatorial 2,00
34

• EPIDEMIOLOGIA DAS ANOMALIAS CONGÊNITAS
• É o estudo da distribuição e determinantes de
  doença entre populações
• Estudo das manifestações da doença e suas
  associações.

35

• ECLAMC
• (ESTUDO COLABORATIVO LATINOAMERICANO DE
  MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS)
• Programa de investigação clínica e epidemiológica
  das anomalias do desenvolvimento que opera com
  nascimentos hospitalares em países
  latino-americanos.
• Início 01 de julho de 1967.
• Programado como investigação dos fatores de risco
  na causalidade das malformações, com metodologia
  caso-controle.

36
ECLAMC (1987)INCIDÊNCIA X VIGILÂNCIA
2,44 de MF em RN vivos 3,79 de MF em
NATIMORTOS
37
(No Transcript)
38
NO BRASIL

• Política visando o atendimento às anomalias
  congênitas é urgente por sua crescente
  importância.
• OMS modificações nos serviços de saúde
  necessários ao atendimento da população,
  desviando o foco de doenças agudas para o manejo
  dos problemas crônicos.

39
AÇÕES GOVERNAMENTAIS

• Programa Nacional de Imunização.
• Fortificação das farinhas com ácido fólico.
• Campo 34 da DNV permite que sejam registradas,
  de forma sistemática, as anomalias congênitas ao
  nascimento.

40
CAMPO 34
41
CAMPO 34
42
QUAL A MAGNITUDE DO PROBLEMA?? Uma vez
conseguido isso, o próximo passo será estudar as
medidas de prevenção.
43
PREVENÇÃO Primária - pré-concepcional e evita a
ocorrência do defeito congênito Secundária -
pré-natal e evita o nascimento de um feto com
defeito congênito Terciária - pós-natal e evita
as complicações dos defeitos congênitos
melhorando suas possibilidades de sobrevida assim
como sua qualidade de vida.
44
OUTRO ENTRAVE Implantação da Política de
Genética Médica no SUS ainda não foi implementado!
45
OBJETIVO DE UMA AVALIAÇÃO GENÉTICO-CLÍNICA

• Determinação do diagnóstico e conseqüente
  definição do prognóstico
• Apoio aos pais e familiares
• Estabelecer o prognóstico familial
• (Aconselhamento Genético).

46
SUSPEITAR
DIAGNÓSTICO DA DOENÇA GENÉTICA
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
47
Doença GenéticaQUANDO SUSPEITAR ?

• HISTÓRIA FAMILIAR E PRÉ-NATAL
• Consangüinidade
• Outros afetados, por doença genética, na família
• Fatores de risco maternos (exposição a
  teratógenos, patologias crônicas)

48
Doença GenéticaQUANDO SUSPEITAR ?

• HISTÓRIA FAMILIAR E PRÉ-NATAL
• Atividade fetal
• Apresentação e tamanho do feto
• Alteração no volume do líquido amniótico.

49
QUANDO SUSPEITAR ?

• DADOS DE NASCIMENTO
• Condições gerais
• Boletim de Apgar
• Anormalidades de tamanho
• Anormalidades do tônus
• Sinais/sintomas neurológicos e/ou metabólicos
  inexplicados
• Presença de anomalias congênitas.

50
QUANDO SUSPEITAR ?

• EXAME FÍSICO
• Geral
• Morfológico
• (antropometria e descrição detalhada do
  fenótipo).
• ANOMALIAS CONGÊNITAS

51
ANOMALIAS CONGÊNITAS

• Alterações estruturais ou metabólicas presentes
  ao nascimento que podem ser geneticamente
  determinadas ou resultado da influência ambiental
  durante a vida fetal ou embrionária (Apgar
  Stickle, 1986).
• 3 - 5 dos recém-nascidos apresentam pelo menos
  uma anomalia menor presente ao nascimento.

52
ANOMALIAS CONGÊNITAS

• MENORES
• MAIORES

53
ANOMALIAS MENORES

• São alterações estruturais freqüentes que não
  produzem alterações significativas na saúde ou
  comprometimento social.

54
ANOMALIAS MENORES
Prega palmar transversal única
Clinodactilia
55
Causa desconhecida 50 a 60 Anomalias menores
Presentes em 14 dos recém-nascidos 90 dos
recém-nascidos com três ou mais anomalias menores
- têm anomalia maior.
56
ANOMALIAS MAIORES

• Têm conseqüências médicas e sociais
• Requerem atenção médica
• Geralmente deixam seqüelas.

57
ANOMALIAS MAIORES
Fenda labial Hemangioma
Atresia de duodeno

e esôfago
58
(No Transcript)
59
METODOLOGIA

• História familiar
• Exame genético-clínico
• Exame físico geral
• Descrição detalhada do fenótipo
• Exame antropométrico
• Análise dos padrões dermo-papilares
• Documentação fotográfica.
• Exames complementares

60
Criança com Dismorfias múltiplas
61
Criança com Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
62
Criança com Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
63
Criança com Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
64
Criança com Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM
65
Criança com Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM
Confirmação laboratorial, quando possível
66
Criança com Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM
Confirmação laboratorial, quando possível
ORIENTAÇÃO, PROGNÓSTICO E ACONSELHAMENTO GENÉTICO
67
Criança com Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
NÃO
68
Criança com Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Escolher sinais maiores (ganchos)
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
NÃO
69
Criança com Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Escolher sinais maiores (ganchos)
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
Pesquisa na literatura
NÃO
70
Criança com Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Escolher sinais maiores (ganchos)
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
Pesquisa na literatura
NÃO
Reconhece uma síndrome?
71
Criança com Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Escolher sinais maiores (ganchos)
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
Pesquisa na literatura
SIM
NÃO
Reconhece uma síndrome?
Confirmação laboratorial, quando possível
72
Criança com Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Escolher sinais maiores (ganchos)
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
Pesquisa na literatura
SIM
NÃO
Reconhece uma síndrome?
Confirmação laboratorial, quando possível
ORIENTAÇÃO, PROGNÓSTICO E ACONSELHAMENTO GENÉTICO
73
Criança com Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Escolher sinais maiores (ganchos)
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
Pesquisa na literatura
NÃO
Reconhece uma síndrome?
74
Criança com Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Escolher sinais maiores (ganchos)
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
Pesquisa na literatura
SIM
NÃO
Reconhece uma síndrome?
Confirmação laboratorial, quando possível
ORIENTAÇÃO, PROGNÓSTICO E ACONSELHAMENTO GENÉTICO
75
METODOLOGIA

• PESQUISA NA LITERATURA
• Livros
• Artigos científicos
• Atlas de síndromes
• Site
• www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?dbOMIM
• Programas
• LDDB
• LNDB
• POSSUM

76
SIMULAÇÃO
77
SIMULAÇÃO
Luxação do Cristalino
78
SIMULAÇÃO
Luxação do Cristalino
Aracnodactilia
79
SIMULAÇÃO
Luxação do Cristalino
Aracnodactilia
Escoliose
80
SIMULAÇÃO
Luxação do Cristalino
Aracnodactilia
Escoliose
Dilatação da Aorta
81
LISTA DE SINAIS

• Luxação do Cristalino
• Aracnodactilia
• Escoliose
• Dilatação da aorta.

82
PROGRAMA LDDB
83
(No Transcript)
84
(No Transcript)
85
(No Transcript)
86
(No Transcript)
87
(No Transcript)
88
(No Transcript)
89
(No Transcript)
90
(No Transcript)
91
METODOLOGIA

• Exames complementares
• Métodos de diagnóstico por imagem
• Radiografia simples
• Tomografia Computadorizada
• Ressonância Magnética
• Ultra-som.

92
METODOLOGIA

• Exames complementares
• Laboratoriais
• Hematologia
• Bioquímica
• Citogenética Clássica e Molecular
• Biologia Molecular.

93
(No Transcript)
94
ANÁLISE CROMOSSÔMICA

• MATERIAL
• LINFÓCITOS
• MEDULA ÓSSEA
• FIBROBLASTOS DE PELE
• VILOSIDADES CORIÔNICAS
• LÍQUIDO AMNIÓTICO
• TECIDO TUMORAL
• RESTOS OVULARES
• MÉTODOS DE COLORAÇÃO
• COLORAÇÃO CONVENCIONAL
• BANDAS G, Q, R.
• FISH

C A R I Ó T I P O
95
CROMOSSÔMOS HUMANOS BANDAS
96
Cariótipo Masculino Normal (46,XY)
97
ESTUDOS BIOQUÍMICOS

• TESTES QUALITATIVOS DE URINA
• CROMATOGRAFIA DE AMINOÁCIDOS
• CROMATOGRAFIA DE OLIGOSSACARÍDEOS
• CROMATOGRAFIA DE MUCOPOLISSACÁRIDES
• DOSAGENS PLASMÁTICAS
• ENSAIOS ENZIMÁTICOS NO PLASMA
• ENSAIOS ENZIMÁTICOS EM LEUCÓCITOS.

98
ESTRATÉGIAS DE ANÁLISE MOLECULAR
Estratégia por análise direta Gene seqüenciado e
mutações restritas. Exemplo Acondroplasia (FGFR3)
Estratégia por análise indireta Gene mapeado e
não seqüenciado / gene muito extenso / sem
mutações prevalentes. Exemplo Doença policística
renal tipo adulto
99
Reação em Cadeia da Polimerase (PCR)
Aplicação

• Análise qualitativa para deteção de DNA/RNA de
  vírus, bactérias, protozoários
• Detecção de fragmentos cromossômicos (Y)
• Detecção de rearranjo gênico (LMC, abl/bcr 9/22)
• Detecção de mutações de ponto (AF - GAG - GTG)
• Detecção de deleções (FC - Delta F508)
• Determinação de vínculo biológico

100
DOENÇAS INFECCIOSAS

• CMV
• Clamídia
• EBV
• Hepatite B, C
• Herpes 1 e 2
• HIV
• Listeriose

• HPV
• Parvovirose
• Rubéola
• Lues
• Toxoplasmose
• Varicela

101
DOENÇAS GENÉTICAS

• Cranioestenoses
• Displasias Esqueléticas
• Fenilcetonúria
• Síndrome do X Frágil
• Hemofilia A
• Neurofibromatose I
• HAC

• Fibrose Cística
• Anemia Falciforme
• Acondroplasia
• Distrofia muscular
• EIMs
• Coréia de Huntington
• Osteogênese Imperfeita

102
(No Transcript)
103
AVALIAÇÃO EM GENÉTICA CLÍNICA
Determinação do diagnóstico e conseqüente
definição do prognóstico Apoio aos pais e
familiares Estabelecer o prognóstico familial
(Aconselhamento Genético).
104
(No Transcript)
105
OBRIGADO fgalera_at_uol.com.br