SCELTA DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA NELLA SEPSI A. Luzzani A. Azzini I. Salvetti Mestre 23-24 gennaio 2004

1
EPIDEMIOLOGIA E LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO DELLE
INFEZIONI IN TERAPIA INTENSIVA
Prof. A. Luzzani
Prof. E. Polati
Dott.ssa I. Salvetti
2
INFEZIONE NOSOCOMIALE

• Infezione che insorge 48 ore dopo lammissione
  in ospedale e non è presente, né in incubazione,
  al momento del ricovero ...
• Pittet D et al (1999) Infect Control Hosp
  Epidemiol 2037-42

3
Prevalenza

• Numero di pazienti che hanno uninfezione attiva
• diviso
• il numero totale di pazienti presenti al momento
  dellosservazione
• Eggimann P, Pittet D
• CHEST 2001120 2059-2093

4
Incidenza

• Numero di pazienti che sviluppano una qualunque
  infezione
• diviso
• il numero totale di pazienti a rischio in un
  determinato periodo di tempo
• Eggimann P, Pittet D
• CHEST 2001120 2059-2093

5
Incidence-density

• Numero di episodi infettivi
• /1000 giorni-paziente a rischio
• Eggimann P, Pittet D
• CHEST 2001120 2059-2093

6
Batteri normalmente presenti nelle diverse aree
corporee.

S. Selwyn Practizioner 1980 2241059-62
7
La cute normale perde ogni giorno circa 106
squame cutanee contenenti microrganismi vitali.

• Noble CW
• Br J Dermatol 1975 93 477-85

8
Il numero di microrganismi (es. Staphylococcus
aureus, Klebsiella spp., Proteus, Acinetobacter
spp.) presenti in aree intatte della cute di
certi pazienti può variare da 100 a 106/cm2.

• Larson El. et al.
• Heart Lung 2000 29 298-305

9
Pazienti con cute intatta, colonizzati con
Staphylococcus aureus

• DIALIZZATI CRONICIDIABETICIPZ AFFETTI DA
  DERMATITE CRONICA

10
Il 17-30 di nurses presenta Gram neg sulle mani
(3.400-38.000 CFU). In uno studio, Staphylococcus
aureus poteva essere isolato dal 21 del
personale di una ICU. Il 21 dei medici e il 5
di nurses portatori presentavano oltre 1.000 CFU
del microrganismo sulle mani.

• Daschner FD J Hosp Infect 1988 11 ( Suppl
  A) 227-35

11
Lantisepsi delle mani riduce lincidenza di
infezioni nosocomiali.

• Larson E.
• Clin Infect Dis 1999 29 1287-94

12
Lavarsi le mani con sapone ed acqua per 15 sec
riduce la conta batterica di 0,6- 1,1 log 10, per
30 sec la riduce di 1,8-2,8 log 10. Il lavaggio
delle mani con solo sapone può non essere in
grado di rimuovere patogeni dalle mani del
personale sanitario ospedaliero.

• Ehrenkreuz NJ et al
• Infect Control Hosp Epidemiol 1991 12 654-62

13
Le infezioni nosocomiali sono minori quando il
personale sanitario esegue un lavaggio
antisettico delle mani.
Maki DG
J Chemother 1989 1 (suppl
1) 3-11

• La prevalenza di infezioni nosocomiali si riduce
  quando aumenta laderenza alle misure di igiene
  delle mani raccomandate.
• Pittet D. et al.
• Lancet 2000356 1307-12

14
Il sotto-organico (understaffing) di nurses può
facilitare la diffusione di MRSA in ambito
intensivo attraverso una ridotta attenzione alle
misure basali di controllo.
Vicca AF
J Hosp Infect
1999 43 109-13
15
Nessun agente usato in preparazioni per il
lavaggio antisettico delle mani o per la frizione
con gel antisettico è affidabile come sporicida
contro Clamidia spp. e Bacillus spp.
16
EPIDEMIOLOGIA
17
Italia
Frequenza variabile 12.6-79 dei pazienti in
TI Frequenza nelle TI del Triveneto 31.4
(1998) Polmoniti 45.5 Batteriemie
30.4 Infezioni urinarie 11.4
Infezioni della ferita chirurgica 1.3
Luzzati R et al (2001) Min Anest 671-6
18
Infezioni dispositivi invasivi

• Tasso di infezione nosocomiale device-associata
• rapporto tra numero totale di infezioni associate
  a devices e numero di giorni di impiego del
  device
• Polmoniti 11.1/1000 gg di ventilazione meccanica
  (tubo ET)
• Infezioni urinarie 6.1/1000 gg di
  catetere vescicale
• Batteriemie CVC associate 5.3/1000
  gg di CVC

Richards MJ et al (2000) Infect Control Hosp
Epidemiol 21510-15
19
(No Transcript)
20

  Incidenza e tipologia delle infezioni
nosocomiali rilevate nel corso dello studio
21
  Devices impiegati e tassi di utilizzo durante
lo studio
22
EZIOLOGIA
23
Numero di casi di Sepsi negli Stati Uniti, in
relazione allagente eziologico, dal 1979-2000
I punti rappresentano i numeri di casi per anno e
le barre lerrore standard.
Martin GS et al. The Epidemiology of Sepsis in
the United States from 1979 through 2000. N Engl
J Med 2003 348 1546-54
24
(No Transcript)
25
(No Transcript)
26
ANTIBIOTICO-RESISTENZA
27
ANTIBIOTICI
Concentrazione-dipendenti
Tempo-dipendenti
28

• Concentrazione-dipendenti
• Fluorochinoloni, aminoglicosidi
• Efficacia direttamente proporzionale alla
  concentrazione raggiunta in sede dinfezione
• Scarsa diffusibilità nelle cellule
• Basso legame farmacoproteico
• Prolungato effetto post-antibiotico, conseguente
  a ritardata eliminazione
• Somministrazione a dosaggi elevati
• Lunghi intervalli di tempo
• Dose unica nellarco della giornata
• (P.I.R.A.N.D.E.L.L.O.,
  2002)

29

• Tempo-dipendenti
• Penicilline, Cefalosporine, Monobattami,
  Glicopeptidi
• Efficacia direttamente proporzionale al tempo di
  permanenza in sede dinfezione di concentrazioni
  efficaci
• Molecole idrosolubili
• Eliminazione renale o biliare
• Elevata tollerabilità
• Brevi intervalli tra le somministrazioni
• Infusione continua
  
• 
  

(P.I.R.A.N.D.E.L.L.O., 2002)
30

• 62.3 dei pazienti ricoverati in Terapia
  Intensiva riceve antibioticoterapia on any given
  day
• 
  Vincent JL (2003) Yearbook of intensive care and
  emergency medicine
• Antibioticoterapia empirica precoce
  (epidemiologia locale possibile eziologia)
• escalation-therapy
• Antibioticoterapia empirica
• de-escalation therapy
• 
  
  
• Leone
  M et al (2003) Crit Care Med 31(2)462

31
LA RESISTENZA BATTERICA AGLI ANTIBIOTICI Cause
uso improprio della terapia antimicrobica prolung
ata degenza carenza misure igieniche presenza
devices invasivi Conseguenze possibile
insorgenza di infezioni ospedaliere sostenute da
microorganismi antibioticoresistenti (MRSA,
P.aeruginosa, A.baumanii, S.maltophilia)
rischio di sovrinfezioni da Cl.difficile e
Candida
Vincent JL (2003) Yearbook of intensive care and
emergency medicine Leone M et al (2003) Crit Care
Med 31(2)462-7 Bassetti D et al (2002)
P.I.R.A.N.D.E.L.L.O. Percorso Interdisciplinare
su Resistenze batteriche e Antibiotici in ambito
Nosocomiale Diversità Epidemiologiche a Livello
Locale Oggi
32
Patogeni resistenti associati ad infezioni
nosocomiali in UTI confronto delle di
resistenza di gennaio-dicembre 1999 con i dati
del NNISS del periodo 1994-1998
Houghton D. Antimicrobial Resistance in the
Intensive Care Unit Understanding the
problem. AACN Clinical Issues 2002 13 3410-420
33
Potenziali strategie per controllare la
colonizzazione e linfezione da batteri
antibiotico-resistenti nei contesti clinici

• 1 OBIETTIVO RIDURRE LA DISSEMINAZIONE
  OSPEDALIERA DI BATTERI ANTIBIOTICO-RESISTENTI
• Strategie
• isolare i pazienti che hanno infezioni
  batteriche antibiotico-resistenti clinicamente
  rilevanti o che sono colonizzati
• usare lantisepsi nelle procedure
• usare un trattamento antimicrobico adeguato
  delle infezioni (es. scelta del farmaco
  appropriato, dosaggio, durata della terapia)
• disinfettare gli strumenti/dispositivi usati
  comunemente (es. strumentazione per la
  ventilazione)
• ottimizzare le comuni pratiche di controllo
  delle infezioni (es. lavaggio delle mani,
  sorveglianza)

Kollef MH, Fraser VJ Antibiotic Resistance in the
Intensive Care Unit. Ann Intern Med 2001 134
298-314
34
Potenziali strategie per controllare la
colonizzazione e linfezione da batteri
antibiotico-resistenti nei contesti clinici

• 2 OBIETTIVO RIDURRE LE MUTAZIONI GENETICHE O IL
  TRASFERIMENTO DI GENI RIDUCENDO LA CRESCITA
  BATTERICA
• Strategie
• fare unadeguata profilassi antibiotica e
  decontaminare
• ridurre le concentrazioni di microrganismi
  (drenare ascessi, empiemi)

Kollef MH, Fraser VJ Antibiotic Resistance in the
Intensive Care Unit. Ann Intern Med 2001 134
298-314
35
Potenziali strategie per controllare la
colonizzazione e linfezione da batteri
antibiotico-resistenti nei contesti clinici

• 3OBIETTIVORIDURRE LE PRESSIONI DI SELEZIONE
  DEGLI ANTIBIOTICI
• Strategie
• ridurre luso di antimicrobici inutili
• eseguire il cycling degli antibiotici e cambi di
  protocolli
• prescrivere una terapia antibiotica combinata
• sviluppare/applicare linee guida o protocolli
  per luso degli antibiotici

Kollef MH, Fraser VJ Antibiotic Resistance in the
Intensive Care Unit. Ann Intern Med 2001 134
298-314
36
Potenziali strategie per controllare la
colonizzazione e linfezione da batteri
antibiotico-resistenti nei contesti clinici

• 4 OBIETTIVORIDURRE LA DIFFUSIONE DI PATOGENI
  ANTIBIOTICO-RESISTENTI PROVENIENTI DALLESTERNO
  DELLOSPEDALE
• Strategie
• isolare e sorvegliare i pazienti trasferiti da
  lungodegenze e altri Ospedali
• revisionare i risultati di tutte le precedenti
  colture
• mantenere lisolamento fino a quando non sia
  esclusa linfezione da batteri antibiotico-resiste
  nti o la colonizzazione

Kollef MH, Fraser VJ Antibiotic Resistance in the
Intensive Care Unit. Ann Intern Med 2001 134
298-314
37
(No Transcript)
38
(No Transcript)
39
INFEZIONI IN TERAPIA INTENSIVA
Polmoniti nosocomiali
Infezioni urinarie
Infezioni della ferita chirurgica
Batteriemie CVC correlate/associate
40
Infezioni in Terapia Intensiva Polmoniti
nosocomiali ...infiammazione del parenchima
polmonare sostenuta da agenti infettivi, in
pazienti ricoverati da almeno 48 ore, non in
incubazione al momento del ricovero...
ATS, 1996 quadro clinico insorto in
pazienti ospedalizzati da almeno 48 ore e
documentato dalla modificazione, in senso
peggiorativo, del quadro radiologico e/o della
positività degli esami colturali eseguiti sulle
secrezioni respiratorie... CDC di
Atlanta, 2003
41
Infezioni in Terapia Intensiva Ventilator-Associa
ted Pneumonia (VAP) con il termine di
Ventilator-Associated Pneumonia (VAP), si intende
il particolare quadro di polmonite nosocomiale
che si sviluppa a carico del paziente sottoposto
a ventilazione meccanica e non in incubazione al
momento dellinizio della stessasi parla di
EARLY e LATE-onset a seconda che insorga entro
oppure oltre le prime 96 ore di ventilazione
Rello J et al (2003) Crit Care Med 312544
42
Polmoniti nosocomiali
Epidemiologia Le più frequenti infezioni
nosocomiali in pazienti ricoverati in Terapie
Intensive medico-chirurgiche
Menichetti F (1997) Giorn It Mal Inf 3
(suppl1)S5-9 L83 delle polmoniti nosocomiali è
associato alla ventilazione meccanica (VAP)
Richards MJ et al
(2000) Infect Control Hosp Epidemiol
21510-15 Incidenza di VAP 6.7-24.1/1000 gg di
ventilazione invasiva Mortalità cruda 20-70
Rischio di morte da 2 a 10 volte maggiore in
pazienti affetti da VAP e degenti in TI

Rello J (2003) Crit Care Med 312544
43
Polmoniti nosocomiali

• Eziologia
• Polmoniti ad insorgenza precoce (entro 3-5 gg)
  S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis
• Polmoniti ad insorgenza tardiva (oltre 5 gg)
  Enterobacteriaceae (K.pneumoniae, Enterobacter
  spp, E.coli), P.aeruginosa
• Early-onset VAP MSSA, H.influenzae,
  S.pneumoniae, Enterobacteriaceae
• Late-onset VAP P.aeruginosa, Acinetobacter spp,
  MRSA, bacilli Gram-negativi multi
  antibioticoresistenti

CDC NNIS SYSTEM (1996)
44
Polmoniti nosocomiali e VAP Terapia
Cefalosporine III gen (ceftazidime) o Cefalosporin
e IV gen (cefepime) o Carbapenemico
(imipenem-meropenem) o ?lattamico protetto
(piperacillina/tazobactam)
Aminoglicoside (amikacina-gentamicina)
Fluorchinolone (ciprofloxacina-levofloxacina) G
licopeptide (vancomicina-teicoplanina)
/-
ATS (1996) Am J Resp Crit Care 1531711-25 Chastre
J, Fagon JY (2002) Am J Respir Crit Care Med
165867-903 Rello J, Diaz E (2003) Crit Care Med
312544-51
45
Polmoniti nosocomiali e VAP Terapia
LINEZOLID vs VANCOMICINA i risultati di
unanalisi retrospettiva suggeriscono che la
terapia empirica iniziale con linezolid in
pazienti con polmonite nosocomiale dovuta a MRSA
si associa a migliore outcome (in termini di
parametri clinici e di sopravvivenza) se
confrontata con vancomicina la ragione della
superiorità di linezolid può forse essere
riconosciuta nella sua migliore penetrazione nel
tessuto polmonare (Chest
1241789-1797, 2003)
46
Guarigioni cliniche () in pazienti con VAP da
Gram pos, S. aureus, MRSA, trattati con Linezolid
e Vancomicina.
p0.001
p0.02
62,2
p0.06
p0.07
53,7
Guarigioni cliniche ( pazienti)
48,9
45,4
37,7
36,7
35,2
21,2
Kollef MH et al. Clinicla Cure and survival in
Gram positive VAP retrospective analysis of two
double-blind studies comparing linezolid with
vancomycin Inten Care Med 200430388-394
VAP ventilator-associated pneumonia
MRSAmethicillin-resistant S.aureus
47
Infezioni urinarie

• Epidemiologia
• USA 23 delle infezioni nosocomiali
• 97 è associato alla presenza di catetere
  urinario
• Urosepsi 16 dei pazienti con infezioni del
  tratto urinario
• Mortalità urosepsi 25-60
• Italia 16 episodi/1000 gg di catetere vescicale

Richards MJ et al (2000) Infect Control Hosp
Epidemiol 21510-15
Leone M et al (2003) Intensive Care Med 291077
Fiorio M et al (1997) Giorn It Mal Inf 3
(suppl1)S14
48
Infezioni urinarie

• Eziologia
• Pazienti cateterizzati da lt 30 gg eziologia
  monomicrobica (80)
• Pazienti cateterizzati da gt 30 gg eziologia
  polimicrobica
• E.coli (25)
• Enterococcus spp (16)
• P.aeruginosa (11)
• C.albicans (8)
• Kl.pneumoniae (7)
• Enterobacter spp (5)
• ..

Fluit AC et al (2001) Eur J Clin Microbiol Infect
Dis 20(3)188
49
Infezioni urinarie

• Dal momento che i principali microorganismi
  coinvolti in infezioni del tratto urinario sono
  Enterobacteriaceae ed Enterococchi,
• il trattamento empirico proposto prevede
• fluorchinolone
• o
• ?-lattamico protetto
• o
• ceftazidime/cefepime
• /-
• aminoglicoside

Gilbert ND (2003) The Sanford guide to
antimicrobial therapy
50
Infezioni della ferita chirurgica Epidemiologia N
egli USA 2.8 delle infezioni nosocomiali In
Europa 6.9 delle infezioni nosocomiali

Vincent JL (1995) JAMA 274(8)639-44 Eziologia I
microorganismi più frequentemente isolati sono
Gram (S.aureus, CNS, Enterococchi) E.coli è il
microorganismo più spesso isolato tra i Gram .
Rari gli anaerobi Terapia Penicillina protetta o
cefalosporina eventualmente associare
carbapenemico o metronidazolo
Barie PS (2002) Surg Infect 3 Suppl1S9-21
Fausto de Lalla (2003) Linfezione post-operatoria
Gilbert ND et al (2003) The Sanford guide to
antimicrobial therapy
51
Infezioni di origine intra-addominale

PERITONITE SECONDARIA Da perforazione necrosi della parete intestinale pelviperitonite da traslocazione batterica Post-operatoria leak di anastomosi leak di linea di sutura deiscenza di moncone altri leaks iatrogeni Post-traumatica da trauma chiuso da trauma aperto
PERITONITE TERZIARIA Senza germi patogeni Con miceti Con batteri a basso grado di patogenicità
Classificazione delle peritoniti
(modificata da Bassetti D (2002)
P.I.R.A.N.D.E.L.L.O)
52
Infezioni di origine intra-addominale Eziologia e
terapia delle peritoniti secondarie Frequente
eziologia da anaerobi Possibile coinvolgimento di
Enterobacteriaceae ed Enterococchi P.aeruginosa
3-15 Terapia antibiotica ad ampio spettro
?lattamico protetto o carbapenemico
aminoglicoside o cefalosporina di III o IV
generazione metronidazolo aminoglicoside
Gilbert ND (2003) The Sanford guide to
antimicrobial therapy
53

• Infezioni di origine intra-addominale
• Eziologia e terapia delle peritoniti terziarie
• Mortalità associata a peritonite terziaria 63.6
  
• Eziologia polimicrobica
• Enterobacteriaceae, spesso antibioticoresistenti
• Enterococcus spp
• Anaerobi
• Miceti (Candida spp)
• Podnos YD (2002) CID 3562 Gilbert ND (2003)
  The Sanford guide to antimicrobial therapy

54
Infezioni di origine intra-addominale lisolament
o di funghi la candidosi invasiva
rappresenta linfezione fungina sistemica di più
frequente riscontro in pazienti sottoposti ad
interventi di chirurgia addominale secondaria a
perforazione del tratto digerente
Vincent JL (1995) Yearbook of intensive care and
emergency medicine Eziologia gt 50
Candida albicans 50 Candida non
albicans Sganga G (2000) Sepsi
addominali chirurgiche e MOFS
Pfaller MA (1998) J Clin Microb 36(7)1886-89
55

• Isolamento di funghi e significatività del
  campione microbiologico
• isolamento di Candida spp anche da una sola
  emocoltura (candidemia)
• isolamento di Candida nel liquido peritoneale di
  pazienti con diagnosi di peritonite
• isolamento di miceti in biopsie di tessuti
  profondi
• Sganga G (2000) Sepsi addominali
  chirurgiche e MOFS

56
lisolamento di funghi
la terapia
57
Batteriemie CVC correlate/associate un quadro
settico può essere attribuito allinfezione da
CVC quando, in presenza di segni sistemici di
infezione, non vi siano apparenti focolai
infettivi ad eccezione del catetere medesimo
Garner JS et al (1998) Am J Infect Control
16128 Mermer LA (2001) CID 321249 Infezione
CVC correlata isolamento del medesimo
microorganismo sia dal sangue periferico che dal
catetere Infezione CVC associata in assenza di
documentazione microbiologica, il catetere
costituisce lunica possibile sorgente
dellinfezione ed è in uso nelle 48 ore
precedenti linsorgenza della batteriemia
Mermer LA (2001) CID
321249
58
Batteriemie CVC correlate/associate Incidenza
USA 14 Tasso di infezione 5.3 episodi/1000
gg di CVC Europa 3-7 delle batteriemie
nosocomiali Eziologia 38.7 CNS 11.9
Enterobacteriaceae 11.5 S.aureus
11.5 Candida spp CDC NNIS
System (1996)Henderson DK (2000) Principles and
practice of infectious disease
CDC NNIS System (1996)
Fiorio M et al (1997) Gior It Mal Inf
3(suppl1)S14-16
59
Batteriemie CVC correlate/associate Terapia
Journal of Chemotherapy 153, 2003
Alto rischio di Gram MR Terapia empirica
inclusiva del glicopeptide
Gram MR documentati microbiologicamente Glicopep
tide
DOPO 3 GIORNI
Non responder microbiologici (Gram MR,
resistenti/intermedi a glicopeptidi) Glicopeptidi
Rifampicina Ac.fusidico Non responder
Non responder clinici (fallimentiintollerantiall
ergicilenta risposta)
Pz ad alto rischio (immunocompromessipatologie
concomitanti)
Q/D, LIN oppure Glicopeptide Q/D
60
Nuove opzioni terapeutiche nel trattamento delle
infezioni da Gram-pos resistenti, approvate dalla
FDA Quinupristin-Dalfopristin e Linezolid
61
Nuove opzioni terapeutiche nel trattamento delle
infezioni da Gram resistenti, approvate dalla
FDA Quinupristin-Dalfopristin e Linezolid
Houghton D. Antimicrobial Resistance in the
Intensive Care Unit Understanding the
problem AACN Clinical Issues 2002. 133410-420