PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA

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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA

• MATERIAL RECOPILADO
• Lic. García de Camacho, Silvia
• Lic. Román ,Yanina
• Lic. Aguirre, Vilma
• Lic. Blanco, David

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ANTECEDENTES HISTORICOS

• Baúl Erlich acuñó el término quimioterapia
• Los agentes alquilantes son los primeros
  quimioterapéuticos modernos, resultado de un
  programa secreto de guerra química

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ANTECEDENTES HISTORICOS

• Durante 1943 En el Yale New Haven Medical Center
  se observó que los agentes aquilantes causaban
  hipoplasia linfoide y de la médula ósea, lo que
  conllevó a su uso en neoplasias hematopoyéticas
• En la década de los 60s se emplearon
  combinaciones de quimioterapéuticos para la
  curación de las leucemias infantiles y
  enfermedades de Hodgkin

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MODALIDADES TERAPEUTICAS QUIMIOTERAPIA
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• 
  
• 
  Quimioterapia neoadyuvante
• MODALIDADE
  Quimioterapia adyuvante
• QUIMIOTERAPIA Quimioterapia
  concomitante
• Quimioterapia
  paliativa

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MODALIDADES QUIMIOTERAPEUTICAS

• Quimioterapia neoadyuvante
• Precede a terapéutica radical evalúa la
  sensibilidad del tumor, disminuye volumen y
  facilita el control local, control temprano de
  micrometástasis

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MODALIDADES QUIMIOTERAPEUTICAS

• Quimioterapia adyuvante
• Posterior a tratamiento local y en ausencia de
  enfermedad sistémica. El objetivo es eliminar
  micrometástasis y reforzar el control local

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MODALIDADES QUIMIOTERAPEUTICAS

• Quimioterapia concomitante
• Simultánea con la radioterapia mejora el control
  local y tiene simultáneamente un efecto sistémico

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MODALIDADES QUIMIOTERAPEUTICAS

• Quimioterapia paliativa
• Objetivo Aliviar manifestaciones de la
  enfermedad o prolongar el periodo libre de
  enfermedad

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PRINCIPIOS PARA EL USO DE QUIMIOTERAPIA COMBINADA

• Proporcionar una citotoxicidad superior con una
  gama de toxicidades aceptable para el huésped
• Facilitar una mayor cobertura de líneas celulares
  resistentes
• Evitar o demorar la aparición de una población
  tumoral resistentes

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NORMAS QUE RIGEN POLIQUIMIOTERAPIA

• Se combinarán drogas que sean activas per se
• A igual efectividad se seleccionarán las menos
  tóxicas y sin superponerse la toxicidad entre
  ellas
• Se utilizarán con una dosis y esquema óptimos

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NORMAS QUE RIGEN POLIQUIMIOTERAPIA

• Se administrarán a intervalos en los que se halla
  recuperado la M.O.
• La droga deberá tener distinto mecanismo de
  acción para minimizar la posible resistencia
  tumoral

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VALORACION DE LA RESPUESTA

• Respuesta completa
• No hay evidencia clínica, radiográfica o
  serológica (marcadores específicos) de tumor en
  al menos 4 semanas

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VALORACION DE LA RESPUESTA

• Respuesta parcial
• Reducción mayor de 50 pero menor del 100 en
  diámetros máximos transversales de tumor original
  evaluado por clínica o estudios de imagen o en su
  defecto respuesta radiológica o clínica del 100
  con algún marcador tumoral específico elevado

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VALORACION DE LA RESPUESTA

• Respuesta mínima o falta de respuesta
• Reacción menor del 50 en diámetros máximos
  transversales

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VALORACION PACIENTE

• Indice de Karnofsky Diseñado para cuantificar el
  desempeño de los pacientes con enfermedad maligna
  va de 0 a 100.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)

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INDICE DE KARNOFSKY

• 1. Capacidad para realizar una actividad
• 100 Actividad Normal
• 90 Actividad normal. Signos minimos de evidencia
  de enfermedad
• 80 Actividad normal con esfuerzo. Algunos signos
  de evidencia de enfermedad

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INDICE DE KARNOFSKY

• 2. Incapacidad para el trabajo. Permanece en su
  domicilio. Requiere una diversa variedad de
  asistencia
• 70 Se cuida por si mismo
• 60 Requiere asistencia ocasional
• 50 Precisa considerable asistencia

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INDICE DE KARNOFSKY

• Incapacidad para cuidar de si mismo. Requiere
  cuidados a nivel de hospital. Enfermedad
  rapidamente progresiva
• 40 Incapacidad importante. Precisa cuidados
  especiales
• 30 Se precisa hospitalizacion
• 20 Gravemente enfermo
• 10 Moribundo

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ECOG

• 0 Completamente asintomatico
• 1 Sintomatico pero ambulatorio
• 2 Sintomatico y en cama menos del 50 del dia
• 3 Sintomatico en cama mas del 50 del dia pero
  no postrado
• 4 Postrado
• 5 Muerto

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TOXICIDAD

• Toxicidad a corto plazo
• Náusea y vómito intrascendentes
• Toxicidad a mediano plazo
• Mielosupresión, mucositis y diarrea
• Toxicidad a largo plazo tardía
• Doxirrubicina. Miocarditis e
  insuficiencia cardiaca
• Bleomicina. Fibrosis pulmonar
• Cisplatino. Nefropatía y neuropatía

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TOXICIDAD

• Local y dermica
• Mielosupresion
• Infecciones
• Cardiotoxicidad
• Toxicidad pulmonar
• Toxicidad hepatica
• Toxicidad gastrointestinal
• Reacciones alergicas
• Cistitis

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RESISTENCIA A FARMACOS

• Resistencia intrínseca
• Resistencia adquirida

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RESISTENCIA A FARMACOS

• Resistencia intrínseca
• Tumor insensible o poco sensible al tratamiento
  inicial, debida a factores inherentes al fármaco
  o a la célula tumoral en sí

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RESISTENCIA A FARMACOS

• Mecanismos de resistencia intrinseca
• ? de la captación del citostático ? de
  la actividad de profármacos Alteraciones en las
  enzimas diana Alteraciones en el metabolismo
  celular ? expulsión del medicamento

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RESISTENCIA A FARMACOS

• Mecanismos de resistencia intrinseca
• Inactivación del agente por vía
• enzimática Amplificación
  génica Alteración en los mecanismos de repa-
• ración del metabolismo celular

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RESISTENCIA A FARMACOS

• Resistencia adquirida
• Se observa en personas en recaída
• después del tratamiento en apariencia exitoso

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HIPOTESIS DE GOLDIE-COLMAN

• La probabilidad de que un determinado tumor
  albergue células resistentes en el momento del
  diagnóstico está en función del tamaño del tumor
  y de la frecuencia de la mutación

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• CLASIFICACION DE LOS CITOSTATICOS

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• En base a su actuacion en el ciclo celular
• Clasificacion por Familia

• CLASIFICACION DE
• LOS CITOSTATICOS

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• No específicos del ciclo celular
• Específicos de ciclo celular se divide en
• Específicos Fase
• No específicos de la fase

CLASIFICACION en base a su actuación en el ciclo
celular
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CLASIFICACION EN BASE A SU ACTUACION EN EL CICLO
CELULAR

• Agentes no específicos del ciclo celular
• Eliminan células que no están en división
• Útiles en tumores con baja actividad
  proliferativa

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CLASIFICACION EN BASE A SU ACTUACION EN EL CICLO
CELULAR

• Agentes específicos del ciclo celular
• Específicos de la fase
• G0. Son refractarias a quimioterapiaG1. L-
  AsparraginasaS. Antimetabolitos, hidroxiurea,
  procarbacina y hexametilmelaminaG2. Bleomicina y
  alcaloides de la vincaM. Alcaloides de la vinca

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CLASIFICACION EN BASE A SU ACTUACION EN EL CICLO
CELULAR

• Agentes específicos del ciclo celular
• No específicos de la fase
• Drogas ciclo-específicas pero no
  fase-específicas Agentes alquilantes,
  dacarbacina y cisplatino

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MECANISMO DE ACCION
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• Antimetabolitos
• Agentes alquilantes
• Alcaloides de las plantas
• Antibióticos antitumorales
• Cisplatina y derivados
• Misceláneo

CLASIFICACION por Familia o estructura quimica
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CLASIFICACION POR FAMILIAS

• Antimetabolitos
• Inhiben determinadas enzimas en la síntesis del
  ADN actúan en la fase S
• Antifólicos Inhiben la dihidrofolato
  reductasa (metrotexate)
• Antipurínicos inhiben síntesis de purinas (6
  mercaptopurina, 6 tioguanina y azatioprina)

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CLASIFICACION DE LOS CITOSTATICOS POR FAMILIAS

• Antimetabolitos
• Antipirimidínicos Inhiben la dimidilato
  sintetasa (5 fluoracilo, floxuridina, citarabina,
  gencitabina)
• AntiadenosínicosInhiben la adenosin
  desaminasa (pentostatina) o ADN polimerasa
  (Fludarabina)

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CLASIFICACION DE LOS CITOSTATICOS POR FAMILIAS

• Agentes aquilantes
• Grupos de compuestos químicos capaces de formar
  vínculos moleculares con los ácidos nucléicos y
  proteínas
• Clasicos
• Nitrosureas

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CLASIFICACION DE LOS CITOSTATICOS POR FAMILIAS

• Agentes aquilantes
• Clásicos Forman puentes inter o intracatenarios
  en inhiben la duplicación del ADN (mostaza
  nitrogenada, ciclofosfamida, clorambucil y
  busulfan)
• Nitrosureas Mecanismo similar al anterior
  (Carmustina, lomustina, semustina)

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CLASIFICACION DE LOS CITOSTATICOS POR FAMILIAS

• Alcaloides de las plantas
• Se dividen en
• Alcaloides de la vinca Bloquean la mitosis en
  metafase impidiendo el ensamblaje de los
  microtúbulos (vincristina, vinblastina)
• Epidodofilotoxina Inhiben la mitosis en fase G2
  y M (etopósido y tenipósido

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CLASIFICACION DE LOS CITOSTATICOS POR FAMILIAS

• Alcaloides de las plantas
• Alcaloides del tejo inhiben la despolarización
  de lo microtúbulos (paclitaxel y docetaxel)
  TAXANOS
• Derivados de la Camptotecina Inhiben la unión
  al complejo DNA topoisomerasa 1 (irinotecan y
  topotecan)

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MCX DE ACCION DE LOS TAXANOS Y LOS ALCALOIDES DE
LA VINCA
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CLASIFICACION DE LOS CITOSTATICOS POR FAMILIAS

• Antibióticos antitumorales
• Antraciclinas Producen lesión de la membrana y
  se intercalan en el ADN (adriamicina,
  daunorubicina, idarrubicina)
• Otros Mitomicina C inhibe DNA y RNA Bleomicina
  Actinomicina D, se intercala en el ADN

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CLASIFICACION DE LOS CITOSTATICOS POR FAMILIAS

• Cisplatino y derivados
• Forman puentes intracatenarios en el DNA
  (Cisplatino y carboplatino)

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CLASIFICACION DE LOS CITOSTATICOS POR FAMILIAS

• Miscelaneo
• Procarbacina Forma radicales
  fijos Dacarbacina Actúa como alquilante o
  antimetabolito Hexametilmelamina Mecanismo
  incierto Hidroxiurea Inhibe síntesis de
  ADN L-Asparaginasa Inhibe síntesis de
  proteínas, ADN y RNA

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CONCEPT-O DE INTENSIDAD DE DOSIS

• Se define como la cantidad de citostático que se
  administra por unidad de tiempo y se expresa como
  mg/m2/semana, con independencia del esquema y vía
  de administración

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Efectos en el Personal de Salud

• La toxicidad más manifiesta para quienes preparan
  estos medicamentos en
• soluciones inyectables son las CUTÁNEAS o
  MUCOSAS.
• Tienen especial relevancia las reacciones de
  hipersensibilidad inmediata y de anafilaxia
  sistémica

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• También han sido descritas las debidas a
  inhalación de aerosoles de tales
• productos, afectando al tracto respiratorio. En
  este sentido,
• se ha demostrado la presencia de 5-fluorouracilo
  en el aire de las salas en las que se prepara
  este compuesto. La pentamidina puede inducir
  broncoespasmo. La ribavirina
• puede provocar irritación del tracto
  respiratorio.

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• Hay, además, evidencias biológicas de la
  existencia de absorción sistémica de
• algunos de estos compuestos
• a) Mutagenicidad urinaria
• b) Tioéteres urinarios

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a) Mutagenicidad urinaria

• se ha observado la existencia de mutagenicidad en
  la
• orina tanto de personal de enfermería que maneja
  medicamentos citostáticos
• como de técnicos de farmacia que los preparan.
  Este efecto se incrementa a
• medida que avanza la semana laboral y disminuye
  si dejan de manipularlos. Se
• ha observado también un descenso de tal efecto
  cuando mejoran las prácticas
• de manejo de citostáticos. Es destacable también
  el hecho de que se ha
• observado una mayor tasa de mutagenicidad en
  trabajadores que usan
• cámaras de flujo laminar horizontal que los que
  emplean cámaras de flujo
• laminar vertical.

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b) Tioéteres urinarios

• se trata de metabolitos de agentes alquilantes.
  Se ha
• observado un aumento de sus niveles en
  manipuladores de citostáticos.

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c) Metabolitos urinarios

• existen también estudios en los que se comunica
  la
• existencia de cisplatino, ciclofosfamida y
  pentamidina en orina de trabajadores
• que manejan tales medicamentos.

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Efectos Citogenéticos,

• éstos resultan difíciles de valorar,
• puesto que dependen en gran medida del tipo de
  medicamento, del nivel de
• exposición, de la susceptibilidad individual y
  del uso correcto o no de medidas de
• protección. Se ha determinado la existencia de
  una gran variedad de aberraciones
• cromosómicas (como marcadores) intercambios
  entre cromátidas hermanas,
• aberraciones estructurales (gaps, roturas,
  translocaciones) y micronúcleos en
• linfocitos de sangre periférica.

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• La carcinogenicidad en trabajadores no ha sido
  bien establecida, si bien se
• relaciona con cáncer de vejiga, carcinoma
  nasofaríngeo y leucemia.
• En cuanto a efectos reproductivos, se han
  documentado casos de abortos
• espontáneos y malformaciones, alteraciones en la
  menstruación e infertilidad.

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Además de los efectos mencionados, podemos
destacar

• a) Daño hepatocelular, relacionado tanto con la
  intensidad como con la duración
• de la exposición a los citostáticos.
• b) Síntomas tales como mareo, vértigo, nauseas,
  cefalea y reacciones alérgicas
• (fundamentalmente cuando se trabaja en áreas mal
  ventiladas). Estos pueden
• deberse a otros efectos sistémicos de los
  citostáticos.
• c) Alteraciones de la función plaquetaria,
  toxicidad cardiaca y neurotoxicidad.
• No documentados en personal pero sí en pacientes

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Muchas Gracias