Immunitй anti-infectieuse Vaccins - PowerPoint PPT Presentation

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Immunitй anti-infectieuse Vaccins

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Immunit anti-infectieuse Vaccins Comprendre quel type de r ponse immunitaire reconna t et contr le chaque type d agent infectieux pour pr voir quel type ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: Immunitй anti-infectieuse Vaccins


1
Immunité anti-infectieuseVaccins
2
Comprendre quel type de réponse immunitaire
reconnaît et contrôle chaque type dagent
infectieux
3
pour prévoir quel type dinfections
opportunistes surviendront dans les altérations
sélectives des différents compartiments de
limmunité (immunodéficiences)
4
Défenses de barrière
  • Epithelia
  • Escalator muco-ciliaire
  • Acidité gastrique
  • Peptides antibactériens
  • Flores commensales

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Infections virales
  • Particules virales libres
  • Interaction avec un récepteur cellulaire
  • Infection cellulaire
  • Eventuelle phase de latence
  • Expression de protéines virales par la cellule
    infectée
  • Synthèse de nouveaux virions et recrutement de
    nouvelles cellules

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Intervention précoce neutralisation des
particules virales libres par des anticorps
neutralisants
  • Intervention aux sites dentrée du virus dans
    lorganisme
  • Rôle importante mais pas exclusif des IgA
    sécrétoires (il y a des anticorps neutralisants
    dans le sang)

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Anticorps neutralisants
  • Plusieurs types de mécanismes
  • Antagonisme de récepteurs viraux intervenant
    dans ladhésion aux épithélias ou aux cellules
    cibles
  • Activation du complément et lyse des virions
    enveloppés
  • Agglutination et opsonisation avec facilitation
    de la phagocytose

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La réponse humorale est généralement inutile lors
dune primo-infection virale le temps
nécessaire à lobtention de titres élevés
danticorps est trop long
9
par contre, lobtention dun titre élevé
danticorps spécifiques (par exemple IgA) après
une première infection ou un vaccin peut être
protectrice
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Les défenses antivirales de seconde ligne
  • Un médiateur soluble de limmunité naturelle
    les interférons a et -b
  • Sécrétion induite dans plusieurs types
    cellulaires par le RNA viral double brin
  • Inhibe la synthèse de protéines en favorisant la
    dégradation des mRNA (L-RNAse) et en inactivant
    un facteur dinitiation de la translation (PKR)

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(No Transcript)
12
Les défenses antivirales de seconde ligne
  • Dès que les premières cellules sont infectées,
    seuls les lymphocytes T cytotoxiques et leurs
    auxiliaires les lymphocytes T CD4 de type Th1,
    peuvent contrôler linfection virale
  • Toute cellule infectée exprime des peptides
    viraux présentés par des molécules CMH de classe
    I
  • La lyse des cellules infectées interrompt la
    synthèse de nouveaux virion et livre les virions
    déjà synthétisés à laction neutralisante des
    anticorps

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Cinétique de la réponse cytotoxique antivirale
  • En cas de primoinfection, les réponses
    cytotoxiques deviennent détectables après 3-4
    jours mais ne culminent quaprès 10 jours

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Mécanismes déchappement des virus
  • Antagonisme des effets des interférons-a et -b
  • Virus de lhépatite C protéine qui inhibe la
    PKR
  • Antagonisme de la présentation des peptides
    viraux par le CMH
  • Herpès simplex inhibition des transporteurs de
    peptides (protéines TAP)

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Transport des peptides vers le réticulum
endoplasmique
Transporters associated with antigen processing
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Antagonisme de la présentation des peptides
viraux par le CMH
  • Inhibition des transporteurs de peptides
    (protéines TAP) (Herpès simplex)
  • inhibition de lexpression des molécules CMH de
    classe I (CMV)
  • Inhibition de lexpression des molécules CMH de
    classe II (CMV, rougeole, VIH)

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La parade à la perte dexpression des molécules
CMH I par les cellules infectées
Les cellules natural killer (NK)
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Les récepteurs KIR (Killer Inhibitory Receptors)
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Cinétique de la réponse NK
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Mécanismes déchappement des virus
  • Antagonisme des effets des interférons-a et -b
  • Antagonisme de la présentation des peptides
    viraux
  • Variation antigénique (influenza, rhinovirus,
    VIH)
  •  Cest toujours comme la première fois 
  • Induction dune synthèse de cytokines
    immunosuppressives pour les réponses cytotoxiques
  • VIL-10 (EBV)

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Un exemple le virus influenza
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Influenza
  • Le récepteur viral la glycoprotéine HA
    (hémagglutinine) qui se lie à des molécules
    dacide sialique des glycoprotéines et
    glycolipides des cellules de lhôte
  • Lors dune réponse secondaire rôle protecteur
    (neutralisant) danticorps dirigés contre HA

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Mais variations antigéniques majeures dinfluenza!
  • Deux types de variations
  • Antigenic drift (dérive antigénique)
  • Accumulation progressive de mutations ponctuelles
    avec modification lente des déterminants de lHA
  • Les anticorps neutralisants gardent une certaine
    compétence
  • Antigenic shift (changement antigénique)
  • Modification totale et subite des déterminants
  • Perte de compétence totale et subite des ac
    neutralisants

24
Drift et shift
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Infections virales
  • Primaires rôle essentiel de limmunité à
    médiation cellulaire (Tc et Th1) pour mettre un
    terme à linfection
  • Secondaires dans certains cas, rôle protecteur
    des anticorps neutralisants
  • Persistantes rôle essentiel de limmunité à
    médiation cellulaire pour limiter le degré de
    réplication virale (virus de la famille herpès,
    HIV,)

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Infections bactériennes
  • Bien distinguer les bactéries purement
    extracellulaires (les plus fréquentes) des
    bactéries qui peuvent  se cacher  à lintérieur
    des cellules

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Infections par des bactéries extracellulaires
  • Rôle fondamental des anticorps et des phagocytes
    (polynucléaires neutrophiles et macrophages)
  • Pas de rôle significatif des lymphocytes T
    cytotoxiques et des cellules NK

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Infections par des bactéries extracellulaires
  • Rôle fondamental des anticorps
  • Oui mais ne pas oublier les lymphocytes T CD4
    auxiliaires qui permettent leur commutation
    isotypique et leur maturation daffinité (Th2)

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Anticorps et bactéries extracellulaires
p.ex. diphtérie, tétanos
30
Anticorps et bactéries extracellulaires
Essentiellement bactéries Gram-
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Anticorps et bactéries extracellulaires
Lopsonisation est ESSENTIELLE pour la
phagocytose des bactéries qui possèdent des
capsules polysaccharidiques (Pneumocoque,
hemophilus influenzae, méningocoque)
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Bactéries intracellulaires
  • Exemple mycobactéries (tuberculose)
  • Peu defficacité des anticorps
  • Importance de limmunité à médiation cellulaire
  • Les systèmes microbicides du macrophage ne sont
    capables de tuer les BK que sil y a eu
    exposition à linterféron-g

33
Mycobacterium tuberculosis
34
Mycobacterium tuberculosis
  • Les souris IFN-g KO meurent après inoculation de
    BCG (bacille tuberculeux atténué)
  • Il y a beaucoup dIL-12 dans le liquide pleural
    des patients porteurs de lésions pulmonaires BK

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Une forte réponse de type Th1 est indispensable
pour contrôler une tuberculose
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Parasitoses
  • Infection chronique par certains vers
    développement dune réponse de type Th2 avec
    mobilisation des IgE et des éosinophiles (qui
    jouent le rôle de cellules K et exercent un
    phénomène dADCC contre le parasite)

Accroissement important des IgE et des
éosinophiles dans les infestations chroniques par
des vers
37
(No Transcript)
38
Généralement la réponse de type Th2 permet de
contrôler linfection mais pas déradiquer le
parasite une forte réponse de type Th1 est
requise
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Autre exemple de polarisation Th1/Th2 dans une
réponse anti-parasitaire la leishmaniose
40
Leishmania
  • Protozoaire qui infecte les macrophages
  • Infection expérimentale
  • Souris C57BL résistantes à linfection grâce au
    développement dune forte réponse de type Th1
    (particulièrement IFN-g)
  • Souris BALB/C développement de hauts titres
    danticorps et décès de lanimal réponse de
    type Th2 inutile qui inhibe le développement de
    la réponse Th1

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Pour de nombreux microorganismes intracellulaires
et pour certains vers, favoriser le développement
dune réponse de type Th2 est peut-être une
stratégie pour échapper à la réponse immunitaire
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Vaccination
  • Vaccination immunisation active
  • Ne pas confondre immunisation active et
    immunisation passive (transfert danticorps dun
    individu à un autre)

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(No Transcript)
44
(No Transcript)
45
Vaccins
  • Assurer le développement dune mémoire
    immunitaire durable
  • Mémoire
  • Plus grande fréquence de cellules répondeuses
  • Réponse intrinsèquement plus efficace
  • B sécrétion danticorps de forte affinité
  • T différenciation plus rapide en lymphocytes T
    cytotoxiques (mémoire Th1mémoire CD8 cytotoxique)

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Plusieurs types de vaccins
  • Microorganisme entier
  • Tué
  • Vivant atténué
  • Macromolécule (protéine ou polysaccharide)
  • Purifiée
  • Synthétique

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(No Transcript)
48
(No Transcript)
49
Les vaccins vivants atténués sont généralement
plus efficaces que les vaccins tués (surtout pour
stimuler une réponse de type Th1)
50
mais ils peuvent être dangereux (récupération
dun phénotype virulent, immunodépression de
lhôte)
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Les vaccins particulaires
  • Généralement mieux tolérés que les vaccins
    constitués par des microorganismes entiers
    (vivants ou tués)
  • Une macromolécule donnée, antigénique pour les
    lymphocytes B ne fournira pas nécessairement de
    bons peptides antigéniques pour les lymphocytes T
  • Pas daide adéquate de la réponse humorale
  • Pas de réponse à médiation cellulaire

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Vaccins polysaccharidiques
  • Certains polysaccharides ont une telle affinité
    pour le BCR quils peuvent activer le lymphocyte
    B en labsence daide des lymphocytes T on
    parle dantigènes thymo-indépendants
  • Indépendance totale T-indépendants de type I
  • Besoin dune certaine aide non spécifique
    T-indépendants de type II

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Réponse humorale contre antigènes
thymo-indépendants
  • Immunopoïèse absente ou de mauvaise qualité
  • IgM mais peu dautres sous-classes
  • Pas de maturation daffinité
  • Pas de mémoire

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Lors dune infection
  • Lantigène polysaccharidique est en étroite
    connexion avec des protéines de lagent
    infectieux, des lymphocytes T CD4 seront donc
    stimulés simultanément et à proximité des
    lymphocytes B activés par le polysaccharide
  • Cette activation simultanée des CD4 permet une
    certaine immunopoïèse

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Vaccin purement polysaccharidique
  • Pas daide des lymphocytes T CD4
  • IgM mais pas dautres sous-classes
  • Pas de mémoire
  • Intérêt à conjuguer le polysaccharide avec une
    protéine pour recruter une aide indirecte des
    lymphocytes T CD4

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Les vaccins polysaccharidiques application
pratique du rôle des lymphocytes T CD4 dans
limmunopoïèse
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Vaccins recombinants
  • Plus sûr que la purification
  • Moins deffets secondaires
  • Plus facile à produire
  • Pas plus efficaces que les vaccins particulaires
    purifiés
  • Réponses Th1 difficiles à induire
  • Parfois problèmes dépitopes conformationnels
    pour réponses humorales

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Vaccins multivalents
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Comment favoriser le développement dune bonne
réponse à médiation cellulaire?
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Favoriser la présentation de lantigène par les
cellules dendritiques (ou des macrophages
activés) et créer localement un climat
cytokinique de type Th1
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Effet de certains adjuvants
  • Adjuvant préparation qui administrée en même
    temps quun antigène, accroît la réponse
    immunitaire à ce dernier

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Adjuvants
  • Deux types de propriétés
  • Physicochimiques augmentent la dispersion de
    lantigène et retardent sa dégradation
  • Sels minéraux (hydroxyde dalumine), substances
    tensio-actives (huileuses)
  • Immunostimulantes
  • Produits de parois microbiennes qui vont stimuler
    les récepteurs de limmunité naturelle sur les
    cellules présentatrices dantigènes

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Adjuvant de Freund
  • Incomplet (IFA) agent émulsionnant
  • Complet (CFA) agent émulsionnant glycolipides
    extraits de Mycobacterium tuberculosis

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Pour faire une bonne réponse à médiation
cellulaire avec lymphocytes T cytotoxiques
  • Il faut des lymphocytes T CD4 de type Th1
  • Mais il faut aussi initier la réponse des
    lymphocytes T cytotoxiques en leur présentant
    leur antigène sur des molécules CMH I

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La présentation des antigènes vaccinaux par des
molécules CMH I est impossible avec des vaccins
tués ou particulaires
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Trois solutions possibles
  • Vecteurs viraux recombinants
  • Liposomes, ISCOMS
  • Vaccins DNA

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Vecteurs viraux recombinants
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Liposomes, ISCOMs
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Liposomes, Iscoms
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Une perspective très prometteuse les vaccins DNA
  • Induction très efficace des réponses Th1 et Th2
  • Réponse plus durable
  • Pas de problèmes conformationnels
  • Administration plus facile

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(No Transcript)
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