CONGRESO CHILENO DE CANCEROLOGIA

1
CONGRESO CHILENO DE CANCEROLOGIA
TERAPIAS BIOLOGICAS DIRIGIDAS EN CANCER DE MAMA
Dr. Jorge Luis Soriano García Ph.D. Jefe Servicio
de Oncología Clínica Hospital C.Q. Hermanos
Ameijeiras, Habana, Cuba.
COQUIMBO, 20-22 Octubre 2010
2
Incidencia Cáncer de
mama - GLOBOCAN 2008
3
Incidencia y Mortalidad en Chile
GLOBOCAN 2008
4
(No Transcript)
5
Mortalidad por Cáncer de Mama por Países
seleccionados en diferentes regiones
geográficas. 1950 2003.
De qué depende la mortalidad ?

• Comportamiento de la Incidencia
• (Programas de Pesquizaje)
• Mejor diagnóstico
• Mejor Tratamiento

Lancet 2005 365 1727.
6
Riesgo Anual de Recurrencia
Riesgo de Recurrencia ()
Tiempo (años)
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
Saphner T et al. J Clin Oncol 1996142738-2746
7
FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS
? PRONÓSTICO Características del paciente o
del tumor que predicen respuesta al tiempo del
diagnóstico, independientemente del
tratamiento ? PREDICTIVO Factores que
determinan probabilidad de respuesta a un
tipo de fármaco en particular.
8
Factores Pronósticos y Predictivos

• Factores Pronósticos
• Estado ganglionar
• Tamaño tumoral
• Grado histológico
• Receptores hormonales
• Invasión vascular y/o linfática
• Marcadores de Proliferación
• HER-2/neu
• Edad

• Factores Predictivos
• Receptores de Estrógeno
• Receptores de Progesterona
• HER-2/neu
• p 53
• CK 5/6
• Ki-67

9
(No Transcript)
10
Terapias Biológicas Dirigidas en Cáncer de Mama
Bevacizumab
Ertumaxomab
VEGF
Pertuzumab
Trastuzumab
ErbB2
ErbB3
IGF-IR
VEGFR
ErbB2
Membrana celular endotelial vascular
PDGFR
ErbB1
Pazopanib
Sunitinib
Lapatinib
Tanespimycin Alvespimycin
Vorinostat
Temsirolimus Everolimus
HDAChistone deacetylase
11
Características del cáncer de mama HER2-positivo

• 25 de cánceres de mama son HER-2 positivos
• El cáncer de mama HER2-positivo se caracteriza
  por mayor agresividad, crecimiento rápido y
  diseminación temprana
• HER2-positivo es un factor de riesgo independiente

IHC 3
FISH
Slamon et al 1987, 1989, 2001 Goldhirsch et al
2005 Marty et al 2005
HER2, human epidermal growth factor receptor 2
IHC, immunohistochemistry FISH, fluorescence in
situ hybridisation
12
Pacientes con cáncer de mama HER2-positivo peor
pronóstico
100
90
Plt0.0001
80
70
HER 2-negativo
60
Sobrevida
50
40
HER 2-positivo
30
20
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Años
Slamon D, et al. Science 198723517782. Pauletti
G, et al. J Clin Oncol 200018365164. Witton
et al. J Pathol. 2003200290.
13
Terapèutica e interès clìnico
I N T E R E S
Quimioterapia
Hormonoterapia
120
100
80
60
40
20
0
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
Años
14
Evolución de las terapias biológicas dirigidas en
Cáncer de Mama
1st
2nd
3rd
OVABL
MA AG
Chemo
1980s
TAM
MA SAI
NSAIs
OVABL
1990s
OVABL
TAM
SAIs, TAM
2000s
TAM, SAIs
NSAIs
15
TRASTUZUMAB
16
Advanced breast cancer Trastuzumab plus
chemotherapy
Slamon DJ,. N Engl J Med 344783-792, 2001
17
Se pueden obtener remisiones a largo plazo en la
MBC HER2 ?
18
Trastuzumab ha transformado el curso de MBC HER2
El status HER2-positivo no predice más la
probabilidad de sobrevida
Tiempo (meses desde el diagnóstico)
Dawood et al. JCO 2010
19
Trastuzumab provee beneficios probados en la SV
en 1línea de MBC HER2-
P
p0.046
H0648g(IHC 3)1
P H
T
p0.033
M770012
T H
T C H
p0.65
BCIRG 0073
T H
P C H
US Oncology (IHC 3)4
p0.5
P H
0
10
20
30
40
50
OS Mediana (meses)
IHC, immunohistochemistryP, paclitaxel (Taxol)
H, trastuzumab (Herceptin)T, docetaxel
(Taxotere) C, carboplatin
1. Slamon et al. NEJM 2001 2. Marty et al. JCO
2005 3. Pegram et al. JCO 2007 4. Robert et
al. JCO 2006
20
Opciones de tratamiento luego de la progresión a
trastuzumab

• Treatment beyond progression (GBG-26)1
• Trastuzumab capecitabine mejora la eficacia vs
  capecitabine
• TTP 8.2 meses vs 5.6 meses (p0.0338)
• ORR 48 vs 27 (p0.0115)
• Capecitabine lapatinib (EGF100151)2
• Capecitabine lapatinib aumenta TTP vs
  capecitabine
• TTP 6.2 meses vs 4.3 meses (plt0.001)
• Adición de lapatinib (EGF104900)3
• Trastuzumab lapatinib mejora la OS mediana en
  pacientes pre-tratadas vs lapatinib
• OS 14 meses vs 9.5 meses (p0.026)

1. von Minckwitz et al. JCO 2009 2. Cameron et
al. Breast Cancer Res Treat 2008 3. Blackwell
et al. SABCS 2009
TTP, time to progression ORR, objective response
rate PFS, progression-free survival
21
GBG-26 es el 1er estudio randomizado fase III que
investiga la continuación de Trastuzumab
Progresión bajo Trastuzumab 1línea taxano
(n114)a óprogresión bajo Trastuzumab
monoterapia ó no-taxano (n42)
R
Xeloda 1,250 mg/m2bid d1-14 q21d continuar
Trastuzumab 6 mg/kg q3w (n78)
Xeloda 1,250 mg/m2 bid d1-14 q21d(n78)
aIncludes 3 patients who received adjuvant
Trastuzumab taxane R, randomisation
von Minckwitz et al 2007
22
Continuación de Trastuzumab duplica Respuesta
Trastuzumab Xeloda (n78) Xeloda (n78)
Pacientes,
48.9
49.1
35.1
26.3
24.6
16.0
CR, complete response PR, partial responseSD,
stable disease PD, progressive disease
von Minckwitz et al 2007
23
Continuación de Trastuzumab prolonga PFS
Probabilidad
1.0
Trastuzumab Xeloda (n78) Xeloda (n78)
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
24.3 (5.6)a
36.9 (8.5)a
0.1
0.0
120
10
0
20
40
50
60
70
80
100
30
90
110
Tiempo (semanas)
aMedian PFS in meses PFS, progression-free
survival
von Minckwitz et al 2007
24
Continuación de Herceptin mejora la SG en el
estudio GBG-26
Herceptin Xeloda (n78) Xeloda (n78)
Probabilidad


1.0



















RR0.76 (2 lados p0.261 lado p0.13)











0.8















0.6

















0.4







0.2




20.4a
25.5a
0.0
40
0
20
10
30
Tiempo desde la primera progresión (meses)
7477
66 68
50 59
33 47
21 27
1015
8 6
31
21
von Minckwitz et al 2008
aMediana de la supervivencia en meses
25
Herceptin Xeloda tienen un buen perfil de
seguridad en el estudio GBG-26
Eventos adversos grado 3/4
Pacientes ()
Herceptin Xeloda (n78) Xeloda (n78)
von Minckwitz et al 2008
26
www.ago-online.de
27
EN EL ESCENARIO DEL CM TEMPRANO
28
Herceptin (trastuzumab) reduce el riesgo de
muerte en un 30
Median follow-up, years
Overall survival benefit
HERA CTx?H 1 year HR 0,66 (92,4 vs 89,7 3 a)
2
B-31 / N9831 AC?PH HR 0,67 94,3 vs 91,7 a 3 a
3
BCIRG 006 AC?DH
3
BCIRG 006 DCarboH
3
0
1
FavoursHerceptin
Favours noHerceptin
2
Hazard ratio
Size of square represents sample size horizontal
bars indicate 95 confidence intervals
Perez et al 2007Slamon et al 2006 Smith et al
2007
H, Herceptin AC, doxorubicin, cyclophosphamide
P, paclitaxel D, docetaxel Carbo, carboplatin
29
Beneficios de sobrevida global de largo plazo de
Herceptin (trastuzumab) adyuvante son sostenidas
análisis de intención de tratamiento
Median follow-up,years
Not confounded by crossover
2
HERA CTx H 1 year
Confounded by crossover
HERA CTx H 1 year
4
NSABP B-31 / N9831 AC TH H
3
BCIRG 006 AC TH H
5
BCIRG 006 TCH
5
0
1
2
Favourstrastuzumab
Favoursno trastuzumab
HR
Perez et al 2007 Smith et al 2007Gianni et al
2009 Slamon et al 2009
30
Herceptin (trastuzumab) provee beneficios
consistentes de sobrevida libre de enfermedad en
5 de 6 estudios
DFS benefit
Median follow-up, years
HERA CTx?H 1 year
2
B-31 / N9831 AC?PH
3
BCIRG 006 AC?DH
3
BCIRG 006 DCarboH
3
FinHer VH / DH?CEFa
3
PACS-04 CTx?H 1 year
4
0
1
2
FavoursHerceptin
Favours noHerceptin
Hazard ratio
Based on small subgroups of patients with
HER2-positive breast cancer
Joensuu et al 2006 Slamon et al 2006 Perez et
al 2007 Smith et al 2007 Spielmann et al 2007
Size of square represents sample size horizontal
bars indicate 95 confidence intervals
aRelapse-free survival CEF, cyclophosphamide,
epirubicin, 5-fluorouracil DFS, disease-free
survival V, vinorelbine
31
Trastuzumab mejora la SLE en tumores de distinto
tamaño
0-2 cm
HERA
BCIRG 006
AC?DH
lt2 cm
0
0.5
2.5
1.0
1.5
2.0
Favorece Trastuzumab
No favorece Trastuzumab
Hazard ratio
Tamaño del cuadrado representa tamaño de la
muestra barras horizontales indican intervalo de
confianza de 95
Slamon et al 2006 Perez et al 2007 Smith et al
2007
32
Trastuzumab mejora la SLE independiente del
número de ganglios comprometidos
BCIRG 006
N-
AC?DH
N-
DCarboH
0
0.5
2.5
1.0
1.5
2.0
Favorece Trastuzumab
No favorece Trastuzumab
Hazard ratio
Tamaño del cuadrado representa tamaño de la
muestra barras horizontales indican intervalo de
confianza de 95
Perez et al 2007Slamon et al 2006 Smith et al
2007
N ganglios
33
Trastuzumab mejora la SLE a diferentes edades
0
0.5
2.5
1.0
1.5
2.0
Favorece Trastuzumab
No favorece Trastuzumab
Hazard ratio
Tamaño del cuadrado representa tamaño de la
muestra barras horizontales indican intervalo de
confianza de 95
Perez et al 2007 Smith et al 2007
34
Incidencia cumulativa de disfunción cardíaca
permanece baja después de seguimiento de
largo-plazo
Cumulative incidence ()
3.8
3.3
2.8
2
0.8
0.4
Time (years)
Rastogi et al 2007 Smith et al 2007 Perez et
al 2008 Gianni et al 2009 Slamon et al 2009
35
HannaH Estudio fase III que compara SC
trastuzumab con IV trastuzumab
IV trastuzumab
SC trastuzumab
Docetaxel
FEC
SC trastuzumab
Follow-up24 meses para seguridad,SLE, OS
HER2EBC(n552)
SURGERY
IV trastuzumab
Seguridad, respuesta
Seguridad, SLE, OS
Objetivos
Farmacocinética
36
ConclusionesTrastuzumab en EBC

• Los resultados a largo plazo confirman los
  beneficios y la seguridad de un año de
  tratamiento con trastuzumab
• Alrededor del 80 de los pacientes están vivos y
  libres de enfermedad con más de gt4 años de
  seguimiento
• Secuencial, concurrente y regímenes sin
  antraciclinas permite diferentes opciones de
  tratamiento y cuidado individualizado
• Los estudios ongoing investigan nuevas
  combinaciones con trastuzumab
• El estudio HannaH está evaluando la
  farmacocinética, eficacia, seguridad de
  trastuzumab SC versus IV

37
Evidencia de la utilidad de Herceptin
(trastuzumab) en cáncer de mama HER2-positivo

• Estudios en cáncer metastásico ? mejora la
  sobrevida
• desde lanzamiento en 1995, aprobación FDA 1998
• Estudios en adyuvancia (gt 13.000 pacientes) ? 80
  de pacientes vivas y libres de enfermedad después
  de 5 años
• aprobación FDA 2006, beneficio adicional al de
  cirugía, quimioterapia, radioterapia,
  hormonoterapia
• Considerado como terapia estándar en adyuvancia y
  cáncer metastásico por
• Normas de EEUU (NCCN), Normas Europeas, y
  Consenso de St. Gallen.
• Consenso Nacional de Diagnóstico y Tratamiento de
  Cáncer de Mama, Sociedad Chilena de Mastología
  (agosto, 2009)

38
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA
Fragmento de Papiro Egipcio
39
Lapatinib
Es un inhibidor de tirosina kinasa de acción
dual primero en su clase que inhibe a ErbB1
(EGFR) y a ErbB2 (HER2)

• Pertenece a la clase de 4-anilinoquinazolina de
  inhibidores de tirosina kinasa
• Trabaja a nivel intracelular y bloquea la
  actividad Kinasa
• Se une reversiblemente al ATP-citoplasmático ,
  evitando de esta forma la fosforilación y la
  activación
• Formulación oral

• N-3-Chloro-4-(3-fluorobenzyl)oxyphenyl-6-5-
  (2(methylsulfonyl)ethylaminomethyl)-2-furyl-4
  -quinazolinamine

Xia W, et al. Oncogene. 2002216255-6263 Tykerb
Prescribing Information 2007
40
Mecanismo de acción
Activación bloqueada por Lapatinib
Activación normal por ATP
ErbB1
ErbB2
ErbB1
ErbB2
Lapatinib
ATP
Shc
Ras
Sos
Grb2
Raf
PI3K
Akt
MAPK
P
Akt
MAPK
Vía de sobrevida
Vía de proliferación
Vía de sobrevida
Vía de proliferación
Xia W, et al. Oncogene 2002216255-63 Rusnak
DW, et al. Mol Cancer Ther 2001185-94.
41
Estudio internacional randomizado, abierto, de
Fase III que compara Lapatinib y Capecitabina
versus Capecitabina sola en mujeres con Cáncer de
Mama Refractario Avanzado o Metastásico.
Geyer C, et al. NEJM 20063552733-2743
42
Diseño del Estudio
RANDOMIZAC I ÓN
Lapatinib 1250 mg al día Capecitabina 2000
mg/m2/al día oral los días 1-14 cada 3 semanas

• Pacientes HER2 MBC or LABC
• Tratamiento previo con antraciclinas, taxanos y
  trastuzumab
• Sin Capecitabina previa
• Estratificación
• Sitios de enfermedad
• Estadío de la enfermedad

Capecitabina 2500 mg/m2/al día oral los días 1-14
cada 3 semanas
Pacientes en tratamiento hasta progresión
otoxicidad inaceptable.
N528
Geyer C, et al. NEJM 20063552733-2743.
Estudio EGF100151
43
Objetivos Clínicos

• Primario
• Tiempo a la progresión del tumor (TTP)
• Secundario
• Sobrevida global
• Sobrevida libre de progresión (PFS)
• Respuesta global
• Tasa de beneficio clínico
• Toxicidad

Geyer C, et al. NEJM 20063552733-2743.
Estudio EGF100151
44
Terapia previa
Capecitabina(n161)
Lapatinib capecitabina(n163)
Antraciclinas
156 (97)
158 (97)
156 (97)
Taxanos
159 (98)
Trastuzumab
156 (97)
157 (96)
Vinorelbina
70 (43)
71 (44)
Fluorouracil
83 (51)
92 (57)

Geyer C, et al. NEJM 20063552733-2743.
Estudio EGF100151
45
Recomendación de IDMC 20 de marzo de 2006

• Recomendación unánime de término del enrolamiento
  del estudio basada en
• Ventaja clínica estadísticamente
  significativa en el objetivo primario (TTP) en la
  rama de Lapatinib capecitabina versus la rama
  de capecitabina sola
• El IRC recomendó que se notificara a los
  pacientes sobre los resultados y se les ofreciera
  la combinación de lapatinib capacitabina a
  todos los pacientes.

Estudio EGF100151
Geyer C, et al. NEJM 20063552733-2743.
46
Resultados de Eficacia Población ITT
Evaluación independiente
Los objetivos se basan en la evaluación
realizada por el Comité Independiente de
Revisión bajo condiciones ciegas El valor p fue
calculado con log-rank test El valor p fue
calculado con la prueba exacta de Fisher
Geyer C, et al. NEJM 20063552733-2743.
Estudio EGF100151
47
Eventos adversos en 10 de pacientes
Criterios de terminología común del Instituto
Nacional del Cáncer para eventos adversos,versión
3. Dermatitis acneiforme grado 3 dermatitis fue
informada en lt1 de pacientes en grupo lapatinib
más capecitabina.
48
TTP Análisis de subgrupo1 (n399)Evaluación
independiente
HR 0.37 p 0.006
11.4 (49.4 semanas)
HR 0.59 p 0.001
N66
N333
5.9 (25.4 semanas)
TTP Promedio (meses)
4.5 (19.7 semanas)
4.3 (18.6 semanas)
Uno o dos regímenes previos
Tres o más regímenes previos
Una razón de riesgo de lt1 indica un riesgo
menor con lapatinib capecitabina comparado con
capecitabina. Prueba log-rank de dos colas,
estratificada, con estratificación para la etapa
y sitio de la enfermedad en el monitoreo. 1
Fecha de corte clínico, 03 abril 2006
ECCO-ESMO 2009
49
LapatinibIndicación

• LAPATINIB, en combinación con capecitabina,
  está indicado para el tratamiento de pacientes
  con cáncer de mama avanzado o metastásico cuyos
  tumores sobreexpresan HER2/neu (ErbB2) y
  quienes han recibido terapia previa basada en
  antraciclinas, taxanos y trastuzumab

Tykerb Prescribing Information 2007
50
Terapia de Primera Línea con Lapatinib combinado
con Letrozole vs Letrozole y placebo, para
primera linea MBC Receptor de Hormona Positivo ,
Postmenopáusicas
S. Johnston et al. J. Clin. Oncol. 28, sept 2009
51
Ensayo Controlado, Randomizado, Doble Ciego, Fase
III Diseño del Estudio
R A N D O M I Z ACION

• Población de Pacientes
• ER y/o PgR
• Postmenopáusica
• HER2 , HER2-ve / Desconocido
• Etapa IIIb/IIIc/IV
• Sin tratamiento previo para MBC

Letrozole 2.5 mg diario Placebo

• Estratificación
• Sitios de enfermedad
• Sólo óseo / tejido visceral o blando
• Intervalo desde terapia adjuvante con tamoxifeno
• lt 6 meses/ 6 meses o más

Letrozole 2.5 mg diario Lapatinib 1500 mg
diario
N1286 (incluyendo n219 HER2)
S. Johnston et al. J. Clin. Oncol. 28, sept 2009
52
Objetivos

• Primario
• Sobrevida libre de progresión (PFS) en pacientes
  con HR, HER2
• Secundario
• PFS en HR población ITT (HER2,
  HER2-ve/desconocido)
• Sobrevida global (OS)
• Tasa de Respuesta Global (ORR)
• Tasa de Beneficio Clínico (CBR)
• Seguridad

S. Johnston et al. J. Clin. Oncol. 28, sept 2009
53
Sobrevida libre de Progresión Población HER2
S. Johnston et al. J. Clin. Oncol. 28, sept 2009
54
Tasa de Respuesta Población HER2 (N219)
p0.003
48
p0.021
de pacientes
29
28
15
Las tasas de respuesta fueron comparadas usando
la prueba de exacta estratificada de Fisher.
S. Johnston et al. J. Clin. Oncol. 28, sept 2009
55
Sobrevida Global Población HER2
S. Johnston et al. J. Clin. Oncol. 28, sept 2009
56
Seguridad Eventos Adversos más Comúnes

Fatigue
S. Johnston et al. J. Clin. Oncol. 28, sept 2009
57
Lapatinib Nueva Indicación (Mayo 2010)

• Lapatinib, combinado con Letrozol, como primera
  línea de tratamiento para pacientes con cáncer de
  mama avanzado o metastásico, indicado en mujeres
  postmenopáusicas, que tienen receptor hormonal
  positivo y que sobreexpresan el HER2/neu
  (ErbB2)

Tykerb Prescribing Information 2010
58
Updated Survival Analysis of a Randomized Study
of Lapatinib Alone or in Combination with
Trastuzumab in Women with HER2-positive
Metastatic Breast Cancer Progressing on
Trastuzumab Therapy

• K Blackwell1, HJ Burstein2, G Sledge3, S Stein4,
  C Ellis4, M Casey4, J Baselga5, J
  OShaughnessy61Duke University Medical Center,
  Durham, NC 2Dana-Farber Cancer Institute,
  Boston, MA 3Indiana University Cancer Center,
  Indianapolis, IN 4Medicine Development Center
  Oncology, GlaxoSmithKline, Collegeville, PA
  5Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona,
  Spain 6Baylor Sammons Cancer Center, Texas
  Oncology, PA, US Oncology, Dallas, TX

59
Dual Targeting of HER2 Receptor May Have Enhanced
Efficacy
1
2
2
1
1
Downstream signaling pathways
Cell proliferation Cell survival
60
EGF104900 Phase III Study Evaluated Dual HER2
Blockade
Bence, et al. Invest New Drugs 2005 2339-49
61
ASCO 2008 Primary Data Presentation
Confirmed complete (CR) partial response (PR)
Confirmed CR
PR stable disease 6 mo
OShaughnessy, et al. ASCO 2008 Blackwell, et
al. J Clin Oncol doi10.1200/JCO.2008.21.4437 (In
Press)
62
Progression-Free Survival in ITT
100
80
60
Cumulative Alive without Progression
40
28
6 Month PFS
20
13
0
0
10
20
30
40
50
60
Time from Randomization (weeks)
Patients At Risk
148 148
L LT
53 73
21 42
13 27
5 8
0 2
OShaughnessy, et al. ASCO 2008 Blackwell, et
al. J Clin Oncol doi10.1200/JCO.2008.21.4437 (In
Press)
63
Updated Overall Survival in ITT
80
56
70
6 Month OS
41
12 Month OS
64
Stepwise Cox Proportional Hazard Analysis for OS
Significant factors
Additional factors considered but not
significant Hormone Receptor Status, Time from
metastatic diagnosis to randomization, Number of
prior metastatic trastuzumab regimens, Number of
metastatic regimens, Liver disease at baseline,
Bone disease at baseline, Skin disease at
baseline, Brain disease at baseline, Time from
last dose of trastuzumab, Number of prior
trastuzumab regimens (regardless of setting),
Number of prior regimens, Age
65
Updated Cardiac and Safety Events
1Two patients experienced 2 events (other event
was Grade 1/2) 2 Serious defined as LV
dysfunction Grade 3 or LVEF decrease 20
relative to baseline below institutions LLN
3Cardiac failure cause of death
pulmonary thromboembolism
At data cut-off, 4 patients remained on
randomized treatment

• Majority of AEs with 10 incidence were Grade
  1/2
• Grade 3/4 AEs with 5 incidence Diarrhea (8
  LT 7 L)

66
Numerosos tratamientos en desarrollo para la
enfermedad HER2
HER2 Inhición de la dimerización
PertuzumabMonoclonal antibody that inhibits
dimerization of HER2
HER2 ADC
T-DM1Trastuzumab-based ADC delivering cytotoxic
drug (DM1) specifically to HER2-positive tumor
cells
PI3K inhibidores
eg GDC0941Small molecule selectively binding
PI3K isoforms to inhibit the PI3K / Akt
signalling pathway
Inhibidores de Tirosina kinasa
LapatinibReversible inhibitor of EGFR and HER2
tyrosine kinase
eg NeratinibIrreversible inhibitor of EGFR, HER2
and HER4 tyrosine kinase
Inhibidores mTOR
eg EverolimusSmall molecule inhibiting mTOR
signal transduction
Inhibidores HSP 90
eg TanespimycinAntineoplastic antibiotic
inhibiting HSP 90
Inhibidores del VEGF
eg BevacizumabMonoclonal antibody inhibiting VEGF
ADC, antibody-drug conjugate T-DM1, trastuzumab
DM1 PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase EGFR,
epidermal growth factor receptor mTOR, mammalian
target of rapamycin HSP, heat-shock protein
VEGF, vascular endothelial growth factor
67
T-DM1 un conjugado de trastuzumab y
quimioterapia (ADC)
Target HER2
Anticuerpo Monoclonal trastuzumab
Agente Citotóxico DM1
Quimioterapia altamente potente (derivado
maitansina)
T-DM1
Link
Sistema estable Se rompe en la célula con el
target
68
T-DM1 como agente único muestra eficacia
promisoria en MBC pretratado HER2-positivo
DLT, dose-limiting toxicity q3w, every 3 weeks
1. Krop et al. JCO 2010 2. Burris et al. ECCO
ESMO 20093. Vogel et al. JCO 2009 4. Krop et
al. JCO 2009 5. LoRusso et al. ASCO 2010
69
BENEFICIO CLINICO A LARGO PLAZO
70
Alrededor del 80 de las pacientes tratadas con
trastuzumab están libres de enfermedad a largo
plazo
Hazard ratio
BCIRG 0061
AC ? TH
0.64
5
BCIRG 0061 TCH
0.75
Follow-up (años)
HERA2,3CTx? H
0.76
4
N9831 / B-314 AC ? PH
0.48
3
100
0
25
50
75
Pacientes libres de enfermedad ()
1. Slamon et al. SABCS 20092. Smith et al.
Lancet 20073. Gianni et al. St Gallen 2009 4.
Perez et al. ASCO 2007
Disease-free survival benefit confirmed at
4-year analysis AC, doxorubicin
cyclophosphamide P, paclitaxel (Taxol) H,
trastuzumab (Herceptin) CTx, chemotherapy TCH,
docetaxel (Taxotere) carboplatin trastuzumab
71
Herceptin adyuvante prevendrá recurrencias en
28,000 pacientes en un período de 10 años en 5
países de la EU más importantes
Pacientes,n
20,000
18,000
16,000
14,000
12,000
10,000
8000
6000
4000
2000
0
2000
2005
2010
2015
Year
Weisgerber-Kriegl et al, ASCO 2008
72
Estimación de las recurrencias prevenidas por el
uso de trastuzumab en EBC en USA(M Danese
SABCS 08 poster 2107)

• Los datos del SEER estiman que Trastuzumab
  adyuvante previene 2,800 recurrencias en 1 año en
  USA 
• Extrapolado en un período de 25 años podría
  prevenir más de 50,000 recurrencias
• Estos resultados son consistentes con los
  europeos de Weisgerber-Kriegl presentados en ASCO
  2008

73

• Simulación

100
80
60
Proportion disease free
40
20
Nil
0
0
2
4
6
8
10
Years