Artritis Reumatoide

1
Artritis Reumatoide
Dr Jordi Fiter Reumatologia HUSD

• Malaltia inflamatòria crònica, sistèmica i
  progressiva que afecta a les articulacions
• Es caracteritza per
• Sinovitis simètrica
• Erosions articulars
• Manifestacions extraarticulares
• Presència del Factor Reumatoide

2
Teràpies biològiques

• Teràpies dirigides específicament contra factors
  cellulars o moleculars implicats en la patogenia
  de lAR
• Gran eficàcia clínica per controlar els símptomes
  de la malaltia
• Acció ràpida. Gran potència antiinflamatòria.
• Problemes
• Eficàcia parcial
• Efecte sostre o ceiling
• Resposta transitòria
• Cost econòmic alt
• Possibles toxicitats greus

3

• Agents biològics (Anti TNF).
• Infliximab, etanercept i adalimumab.
• Fàrmacs amb acció anti-TNF (factor de necrosi
  tumoral) i gran eficàcia terapèutica
• Risc dimmunodepressió
• Infeccions
• Tuberculosi
• Linfomes
• Cost elevat
• Agents biològics (Anti IL-1).
• Anakinra

4
Pathophysiological Role of Cytokines and Other
Mediators and Their Inhibitors in RA
Anti-TNF
Scott D, Kingsley G. N Engl J Med 2006355704-712
5
Paper del TNF

• El TNF es una citoquina clau en
• la patogenia de lAR
• Mitjancer dels fenòmens inflamatoris
• Modula la destrucció articular
• Participa en la producció dels símptomes
  extra-articulars de la inflamació
• Regula els nivells de molècules d'adhesió
  responsables de la migració limfocitaria.

6
Antagonistes del TNF Característiques
Adalimumab Etanercept Infliximab
Structure Human mAb TNF receptor-IgG1 Chimeric
mAb Fusion Protein Binding target
TNF TNF, Lymphotoxin TNF Binding
affinity 2.3x1010 1010 1.8x109 Half-life
14 days 3-5.5 days
8-10 days Administration sc sc
iv Preparation Liquid Lyo Lyo Dose 40
mg 25 mg 3-10 mg/kg c/2w 2c/w q4-8w
Use Alone or with Alone With MTX only MTX or
with MTX
mAbmonoclonal antibody
7

• Infliximab (Remicade).
• Artritis reumatoide, espondilitis anquilosant,
  artritis psoriasica, malaltia de Crohn, psoriasi.
  
• Ac Monoclonal químeric anti-TNF. Suneix al TNF
  soluble i al TNF unit a receptors.
• Dosi 3 mg/Kg ev a les 0, 2, 6 setmanes i després
  cada 8 setmanes
• Administració a Hospital de Dia (2-3 hores)
• En monoterapia aparició danticossos
  neutralitzants.
• La combinació amb metotrexato millora la eficàcia
  i evita la formació danticossos.

8

• Etanercept (Enbrel).
• Artritis reumatoide, espondilitis anquilosant,
  artritis psoriasica, psoriasi, artritis crònica
  juvenil
• Proteïna de fusió formada pel receptor p75
  soluble del TNF i la porció Fc de la IgG1
• No indueix anticossos neutralitzants
• Administració subcutània
• 25 mg/ 2 vegades cada setmana
• 50 mg/ cada setmana
• Eficàcia i seguretat a llarg termini (7 anys)
• Remissióclínica als 3 anys 40

9

• Adalimumab (Humira).
• Artritis reumatoide, espondilitis anquilosant,
  artritis psoriàsica.
• 40 mg sc cada 2 setmanes
• Eficàcia i seguretat a llarg termini (7 anys)
• Resposta clínica ràpida i mantinguda
• Remissióclínica als 2 anys 50.

10
Adalimumab

• Dirigit específicament contra TNF
• Pot administrar-se en monoterapia o combinat amb
  metotrexato
• Ben tolerat, amb una baixa incidència de
  reaccions allèrgiques (lt1)
• Vida mitja aproximada 12-13 dies
• Administració subcutània cada 2 setmanes

Data on file.
11
Resposta significativa ACR a 24
setmanes(Tractament combinat amb MTX)
ARMADA
40 mg c/2 setmanes
Plt0.001 vs placebo.
12
III Consens SER sobre teràpies biològiques

• Els tres anti-TNF han demostrat una gran eficàcia
  clínica
• No hi ha estudis sobre superioritat dalgun dels
  anti-TNF
• La falta de resposta a un anti-TNF no implica una
  mala resposta a un altre anti-TNF
• Tractar amb anti-TNF després del fracàs
  terapèutic de 2 o més FAME
• Es recomana la combinació amb metotrexato
• No combinar anti-TNF amb altres teràpies
  biològiques

13
III Consens SER sobre teràpies biològiques

• Avaluació prèvia
• Descartar infecció activa
• Descartar tuberculosi (Antecedents, Tuberculina
  PPD, Booster, Radiografia de tòrax)
• Si sospita de TBC antiga o latent
  quimioprofilaxi
• No donar vacunes amb virus vius atenuats (BCG,
  febre groga, SPR, varicella, tifus)
• Riscos
• Infeccions bacterianes
• Tuberculosi
• Reaccions al.lèrgiques
• Neoplàsies

14
Serious Adverse Events Associated with TNF
Inhibitors
Scott D, Kingsley G. N Engl J Med 2006355704-712
15
III Consens SER sobre teràpies biològiques

• Contraindicacions
• Infecció activa
• Embaràs / Lactància
• Insuficiència cardíaca congestiva grau III / iV
• Malalties desmielinitzants
• Neoplàsies

16
Teràpies anti IL-1
B
o
n
e
O
s
t
e
o
c
l
a
s
t
s
O
s
t
e
o
b
l
a
s
t
s
Synovial membrane
C
a
r
t
i
l
a
g
e
IL-8
PGE2
IL-6
N
e
u
t
r
o
p
h
i
l
s
IL-1
Capsule
Synovial Space
C
h
o
n
d
r
o
c
y
t
e
s
Pannus
Osteoblasts
Osteoclasts
B
o
n
e
17
Paper de IL-1 en el procès inflammatori i en la
destrucció articular
IL-1
Activació monocits/macrofags
Activació condrocits
Inducció proliferació de fibroblastes
Activació osteoclastes
Inflamació
Formació de pannus sinovial
Fibrillació del cartilag
Resorció òssia
18

• Anakinra (Kineret).
• Artritis reumatoide, Artritis Crònica Juvenil
  (Still).
• Forma recombinant del antagonista del receptor
  de IL-1
• Acció anti IL-1
• 100 mg sc cada día
• Poc utilitzat. Menor eficàcia que els anti-TNF
• Problemes Reacció cutània punt dinjecció

19

• Teràpies biològiques sense indicació aprovada
• (Us compassiu).
• Rituximab (Mabthera)
• Abatacept (Orencia)
• Tocilizumab (Actemra)

20
Rituximab

• Rituximab es un anticòs monoclonal quimèric
  anti-CD20 que selectivament deplecciona els
  limfocits B
• Dosi 2 infusions de 1gram separades 2 setmanes
• Combinació amb metotrexato
• Indicació AR resistent al tractament amb
  anti-TNF
• Retractament 6-12 mesos

21
Rituximab mecanisme dacció

• Rituximab inicia la lisis dels limfocitos B
  induïda per complement
• Rituximab inicia la citotoxicidad mediada per
  macrofags y cellules killer
• Rituximab indueixlapoptosi.

22
Pathophysiological Role of Cytokines and Other
Mediators and Their Inhibitors in RA
Bloquiex Co-estimulació
Scott D, Kingsley G. N Engl J Med 2006355704-712
23

• Abatacept (Orencia).
• Artritis reumatoide.
• CTLA4-Ig (abatacept) Proteïna de fusió formada
  pel receptor CTLA4 unit al Fc de IgG1 humana.
• Inhibeix la unió del receptor coestimulador CD28
  amb CD80/86, amb bloqueig de la segona senyal
  dactivació dels limfocits T.
• (la 1ª senyal dactivació es depenent de
  lantígen)
• Eficàcia en pacients que no responen a
  metotrexato
• Eficàcia en pacients amb resposta inadecuada a
  anti TNF.
• Administració ev. (Hospital de dia)
• Risc de neoplàsia (??)

24

• Tocilizumab
• Artritis reumatoide, Still.
• Acció anti IL-6
• Ac monoclonal quimeric anti IL-6
• En fase dinvestigació clínica
• Eficàcia discutida (?)
• Milloren les manifestacions sistèmiques
• Poc efecte sobre les tumefaccions articulars