La r

1
La réaction inflammatoire

• Physiologie

2
Définition de linflammation

• La réaction inflammatoire est la réponse à une
  agression
• dorigine exogène cause infectieuse, traumatique
• ou endogène immunologique, syndrome
  dischémie-reperfusion
• Composante de limmunité innée, elle est
  généralement protectrice
• participant aux processus de défense naturelle
• et de réparation des tissus endommagés
• Réaction locale, rapide et le plus souvent
  dexpression transitoire,
• strictement contrôlée par de multiples mécanismes
  régulateurs
• immunologiques et immuno-neuro-endocriniens

3
Définition de linflammation

• Reconnue par CELSUS, au 1er siècle,
• par quatre signes cliniques
• les signes cardinaux de la réaction inflammatoire
  
• Rubor et tumor cum calore et dolor
• Rougeur et oedème, avec chaleur et douleur

4
Définition de linflammation

• Accumulation de cellules -leucocytes- et de
  médiateurs médiateurs pro-inflammatoires
• facilitée par des modifications de la
  perméabilité vasculaire
• pour protéger lintégrité de lorganisme, face à
  une agression
• Elle peut être locale, au site de lagression, ou
  générale
• (saccompagnant de signes généraux tels que
  fièvre, fatigue)
• Elle évolue le plus souvent vers la guérison,
• Elle constitue le signal de danger, qui
  favorisera, si nécessaire, la mise en place
  dune immunité spécifique

5
Définition de linflammation

• Inadaptée réaction dhypersensibilité
• ou mal contrôlée, inflammation chronique,
• elle peut devenir agressive,
• composante majeure des
• Réactions immuno-pathologiques
• dans de très nombreuses situations
• Infections persistantes, cancers, allergie,
  maladies auto-immunes

6
1. Circonstances

• Agression
• de nature traumatique
• ou infectieuse
• Réponse de lorganisme
• Immédiate
• Localisée
• Limitée dans le temps
• Suivie dune phase de réparation-cicatrisation
• Immunité innée
• vis-à-vis des microorganismes

7
1. Circonstances 1.1.Signaux initiateurs

• Différents types dagression
• Les plaies, contusions
• Destructions mécaniques des tissus
• Arrêt circulatoire (ischémie)
• Substances figurées
• dards dinsectes, épines, fibres
• Agressions par agents physiques

8

1. Circonstances 1.1.Signaux initiateurs

• Différents types dagression
• Agressions par des agents physiques
• Lésions thermiques
• Brûlures,
• Congélation-décongélation
• Lésions électriques
• Irradiations
• U.V., X, g, micro-ondes

9
1. Circonstances 1.1.Signaux initiateurs

• Différents types dagression
• Agressions chimiques
• minérales, organiques,
• inhibiteurs métaboliques
• blocage de fonctions
• et/ou poisons
• mort cellulaire
• Agressions biologiques
• Microorganismes et leurs produits (toxines),
  Venins

Caractéristiques communes phénomènes de
 surface  Agent provoquant des modifications de
surface des cellules Agent constituant lui-même
une surface anormale, activatrice
10
1. Circonstances 1.2.Type de réponse
TISSUS

• Inflammation aiguë
• Réaction cellulaire
• Déclenchée par lagression
• Composante de limmunité innée
• réaction protectrice
• Lésions cellulaires -tissulaires
• cause de morbidité
• Inflammation suraiguë
• Survenue brutale, forme sévère
• ex le choc septique

Formes réactives de l oxygène
Médiateurs de l inflammation
Cytokines
Enzymes
Inflammation
11
1. Circonstances 1.2.Type de réponse
TISSUS
Formes réactives de l oxygène

• Inflammation chronique
• Inefficacité
• Persistance du stimulus
• Forme entretenue,
• délétère
• immuno-pathologique

Th
Médiateurs de l inflammation
Cytokines
Enzymes
Inflammation
12
2. La réaction inflammatoire2.1.
Initiationexemple cause traumatique
agression signal
Plaie avec brèche vasculaire
Cellules endommagées produits dérivés
Composants oxydés
Microorganismes
Tissu de revêtement Peau/muqueuses
Capillaires
13
2. La réaction inflammatoire 2.2. Réponse
vasculaire
Systèmes activés

• Activation des plaquettes
• adhésion, agrégation, dégranulation
• libération de médiateurs vaso-actifs
• Activation des cellules endothéliales
• molécules dadhérence, médiateurs
• Activation de la coagulation
• caillot de fibrine ? fibrinolyse
• ? fibrinopeptides
• production de plasmine
• ? activation du complément
• Activation du système  contact 
• surface activatrice de la kallikréine ?
  kininogène
• ? libération de bradikinine
• Libération de facteurs vaso-actifs
• vasodilatation, modifications de la perméabilité
  vasculaire

et de composés chimiotactiques
14
2. La réaction inflammatoire 2.2. Réponse
vasculaire

• Systèmes activés, interconnectés
• Coagulation du sang
• lésion des vaisseaux, production de thrombine,
  caillot , fibrine
• ? fibrinopeptides
• Bradykinine
• facteur Hageman activé, clivage du kininogène
• ? peptide vasoactif / nerfs sensitifs
• Cellules endothéliales
• ? surfaces dancrage, et chimiokines
• Complément
• différents activateurs (dont la plasmine)
• ? anaphylatoxines

15
2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse
cellulaire

• Recrutement des leucocytes
• Facteurs chimiotactiques
• anaphylatoxines
• C3a, C5a
• Chimiokines
• origine endothéliale
• IL-8
• peptides bactériens, éventuellement
• N-formyl peptides FP
• fMLP (méthion, leuc, phénylalan)

Facteurs chimiotactiques
C5a
C3a
FP
FP
chimiokines
Afflux de leucocytes
16
2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse
cellulaire

• Recrutement des leucocytes
• Transmigration
• en réponse aux facteurs chimiotactiques
• polynucléaires et monocytes
• en 24 à 48h
• adhérence à lendothélium
• Molécules dadhérence
• Familles des intégrines, sélectines
• accumulation au sein du foyer inflammatoire

17
2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse
cellulaire

• Rôle essentiel de la cellule endothéliale
• interface sang / tissus
• molécules dadhérence
• Sélectines L (roulement)
• CD62L/ oligosaccharides
• CD34 (glyCAM-1)
• ELAM (sélectine E)
• CD31-PCAM-1/CD31
• Intégrines (arrêt)
• Famille b2 (CD18)
• LFA-1(CD11a) / ICAMs
• Famille b1 (CD29)
• VLA-4 (CD49d) / VCAM-1

facteurs chimiotactiques recrutement et activation
18
2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse
cellulaire

• Accumulation tissulaire des leucocytes
• en réponse à des facteurs chimiotactiques
• chimiokines IL-8 et MCP-1/CCL2
• et à des facteurs libérés par les leucocytes
• eux-mêmes activés / engagement de récepteurs
• médiateurs de linflammation (PGs et LTs)
• sous le contrôle des cytokines pro-inflammatoires
• TNF, IL-1, IL-18...
• produites par les leucocytes activés, et les
  cellules endothéliales

19
2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse
cellulaire
Propriétés des leucocytes Réponse aux stimuli
environnementaux Survie (MM) ou nécrose
(PN) Phagocytose des débris, des microorganismes
Phagocytose
20
2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse
cellulaire

• Propriétés des leucocytes
• Systèmes enzymatiques activés
• dépendant de loxygène
• NADPH-oxydase
• NO synthase
• libération des FRO toxiques
• enzymes lysosomiales ,
• protéines cationiques etc
• Activité bactéricide

21
2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse
cellulaire

• Activation des leucocytes
• Activité microbicide
• ? agents toxiques
• ? action intracellulaire
• mais libération dans lenvironnement
• Prévention des dommages tissulaires
• ? formation dun réseau
• fibres extracellulaires piège composé dADN,
  histones, enzymes (élastase)
• ? rapide 10mn après activation
• Phénomène actif, ou stade précoce de la mort
  cellulaire ?
• Confinement des microorganismes

22
2. La réaction inflammatoire  2.3. Réponse
cellulaire

• Activation des leucocytes
• Médiateurs stockés
• exocytose
• Médiateurs néoformés
• dérivés de lacide arachidonique
• Eicosanoïdes PGs et LTs
• PAF-acether
• Médiateurs synthétisés
• Chimiokines
• Cytokines pro-inflammatoires
• phase damplification

Médiateurs de linflammation
C3a
23
2. La réaction inflammatoire 2.4. Libération de
médiateurs

• Médiateurs précoces
• médiateurs stockés
• TNF, histamine
• exocytose
• médiateurs néoformés
• médiateurs lipidiques
• dérivés de lacide arachidonique
• clivage par la PLA2
• Variables selon la cellule

24
(No Transcript)
25
2. La réaction inflammatoire 2.4. Libération de
médiateurs

• Médiateurs précoces
• médiateurs stockés
• histamine / amine vaso-active
• Augmentation, localement,
• du flux sanguin
• de la perméabilité vasculaire
• Accumulation de liquide, de protéines
• et afflux de cellules sanguines

Mastocytes localisation tissulaire à proximité
des nerfs, vaisseaux
26
Activation cellulaire
27
2. La réaction inflammatoire 2.4. Libération de
médiateurs

• Médiateurs précoces
• médiateurs néoformés
• médiateurs lipidiques
• dérivés de lacide arachidonique
• clivage par la PLA2

28
Activation cellulaire
29

2. La réaction inflammatoire  2. 4. Libération
de médiateurs
Médiateurs lipidiques
Les leucotriènes
Les prostaglandines
30
2. La réaction inflammatoire 2. 4. Libération de
médiateurs
Les leucotriènes propriétés
Infiltration cellulaire
LTB4
Chimiotactisme
Oedème
Perméabilité vasculaire
Contraction des fibres musculaires
LTC4-D4
Bronchoconstriction
31
2. La réaction inflammatoire 2. 4. Libération de
médiateurs

• Les prostaglandines
• Libération à partir de lAA
• COX-1 / constitutive
• COX-2/ induite par linflammation
• cellules productrices
• PGD2/ mastocytes
• PGI2 /endothélium
• PGF / utérus
• PGE2 / très nombreuses cellules
• Le Thromboxane A2
• dérivé de lAA, dans les plaquettes
• précurseur commun PGH2

32
2. Linflammation aiguë2.4. Libération de
médiateurs
Les prostaglandines propriétés
Phospholipides de membrane
AA
TxA2, PGI2 / vaisseaux, plaquettes PGF2 / muscle
lisse (utérin) PGD2 / lymphocytes (Th2) cellules
épithéliales PGE2 / neurones, ovaire,
ostéoclastes
33
2. La réaction inflammatoire 2. 5. Synthèse de
cytokines

• Médiateurs tardifs
• Cytokines
• pro-inflammatoires
• et
• anti-inflammatoires
• contrôle de la réaction

34
2. La réaction inflammatoire  2. 5. Synthèse de
cytokines

• Récepteurs activés
• reconnaissance des microorganismes
• PRRs, Pattern Recognition Receptors
• dont les TLRs, Toll-like Receptors
• Protéines NOD
• reconnaissance de cellules endommagées et de
  leurs dérivés
•  inflammation stérile 

35
2. La réaction inflammatoire  2. 5. Synthèse de
cytokines

• Récepteurs activés
• Récepteurs membranaires et cytoplasmiques
• Composants génériques des microorganismes
• PRR (Pattern Recognition R)
• dont les TLR (11)
• Toll-like Recepteur
• protéines NOD-1 et -2
• FPR (formyl-peptide R)
• Structures dérivées de lhôte protéines et
  lipides oxydés, hsp, ß-défensines
• Promoteurs de linflammation stérile

36
2. La réaction inflammatoire  2. 5. Synthèse de
cytokines

• Récepteurs activés
• Superfamille des récepteurs TLR/IL-1R
• région cytoplasmique conservée
• 11 membres dans la famille Toll (mammifères)
• différents ligands
• microorganismes et endogènes
• Produits des gènes NOD (gt 20 membres)
• (nucleotide-binding oligomerization domain)
• Protéines cytosoliques
• NOD-1 et NOD-2
• ligands bactériens non reconnus par les TLR
• peptidoglycanes

37
2. La réaction inflammatoire  2. 5. Synthèse de
cytokines

• Voies de signalisation
• MyD88-dépendante
• recrutement de kinases IRAK
• activation de NF-kB
• activation des MAPKinases
• et MyD88-indépendante
• NOD

38
2. La réaction inflammatoire 2. 5. Synthèse de
cytokines

• Cytokines synthétisées
• Cytokines pro-inflammatoires
• IL-1, IL-6, TNF
• GM-CSF
• Action locale
• Recrutement cellulaire

39
2. La réaction inflammatoire 2.6. Amplification
migration des effecteurs sur le site de
lagression
40
2. La réaction inflammatoire  2.6. Amplification

• Rôle critique du TNF
• action locale
• activation des cellules endothéliales
• expression des molécules dadhérence
• arrêt des leucocytes et transmigration
• constitution et maintien de linfiltrat
  leucocytaire

41
2. La réaction inflammatoire 2.6. Amplification

Manifestations systémiques signes
clinico-biologiques effets des cytokines /autres
systèmes
42
2. La réaction inflammatoire 2.7. Expression

• Rôle des cytokines
• IL-1, TNF ? SNC
• Fièvre, somnolence, anorexie (amaigrissement)
• TNF, IL-6 ? myosine du muscle
• Cachexie
• GM-CSF ? Moelle hématopoïétique
• Hématopoïèse
• IL-6 ? Hépatocytes
• Protéines de linflammation
• Signes généraux de linflammation

43
2. La réaction inflammatoire  2.8. Marqueurs
biologiques

• Signes biologiques utiles au diagnostic
• Protéines de linflammation, dont la CRP
• Profil protéique
• Vitesse de sédimentation
• Hémogramme

44
Protéines de linflammationprotéines de la phase
aiguë (PPA)cinétique de production
Variations par rapport à la normale
Réponse rapide, grande amplitude, demi-vie courte
(1j)
3100
Amplitude modérée, demi-vie plus longue (2-6 j)
Phase aiguë
CRP, protéine-C réactive (N lt 6mg/L) SAA,
protéine sérique amyloïde A
3000
x 100 -1000
300
antiprotéases (a1 antitrypsine, chym)
haptoglobine, orosomucoïde
fibrinogène
Concentration plasmatique relative
x 200 - 400
200
complément
100
0
albumine pré-albumine transferrine
-100
0
21 jours
14
7
45
2. La réaction inflammatoire  2.8. Marqueurs
biologiques

• Examens biologiques
• Protéinogramme
• profil protéique, sous la forme dun graphique
• fractions (5) des protéines plasmatiques
• séparées par électrophorèse
• quantification par densitométrie
• complété par des dosages
• protéines sériques
• ? 60 - 80 g/L (adulte)
• protéine(s) de linflammation
• CRP / protéine C-réactive (lt 5mg/mL)
• précocité / amplitude
• Haptoglobine (a1-gl) et/ou orosomucoïde (a2-gl)
• demi-vie plus longue
• interprété en tenant compte de la volémie
• hématocrite hémodilution ou -concentration
  (en labsence danémie)

33 - 50 g/L Albumine
1, 5 - 4 g/L a1-globulines
6 - 10 g/L a2-globulines
6 - 13 g /L b-globulines
7, 5 - 16 g/L g globulines
46
2. La réaction inflammatoire  2.8. Marqueurs
biologiques

• Examens biologiques
• hémogramme
• Hyperleucocytose
• Stimulation de lhématopoïèse
• Hyperplaquettose
• ? 106 plaquettes / µL
• Anémie modérée
• entre 8 et 11g/L dHb
• normochrome, normocytaire
• microcytaire si linflammation persiste

47
2. La réaction inflammatoire  2.8. Marqueurs
biologiques

• Examens biologiques
• Vitesse de sédimentation (VS)
• Examen simple, mais global
• peu spécifique
• Vitesse de la  chute  des globules rouges
• en suspension dans le plasma
• vitesse variable
• selon la morphologie et le volume des GR
• avec la concentration en protéine du plasma
• accélérée par la formation dempilements en
   rouleaux / viscosité
• Mesurée en mm/ heure
• hauteur de la couche de plasma
• surmontant la couche de GR
• après 1, 2 ou 24h

• Variations
• par rapport à la valeur normale
• 10mm / 1ère heure
• Accélération
• dans les syndromes inflammatoires
• corrélée aux valeurs du protéinogramme
• pathologique gt 15 mm /H et 20 mm/ F
• chez ladulte de gt 50 ans ( ? 20 et 25 mm)
• et au cours de la grossesse
• Faussement normale
• hyperleucocytose gt 50 000/µL
• polyglobulie
• hyperviscosité/ dysglobulinémie
• anti-inflammatoires stéroïdiens

48
Marqueurs biologiques de linflammation
Valeurs normales lt 6 mg/L 20 - 35 g/L
1, 5 - 4 g/L 6 - 10 g/L 35 - 50 g/L lt
10 mm /1ère heure 4 -10 000 Leucocytes /mL 150
- 300 000 Plaquettes /µL 4,2 -5,7 H / 4,0 - 5,3
F/ M/µL

• Marqueurs biochimiques
• Protéines de linflammation
• ? dosage de la CRP
• Protéinogramme
• ? globulines
• a1- globulines
• a2- globulines
• ? albumine
• Vitesse de sédimentation (VS)
• Numération-formule sanguine
• ? hyperleucocytose,hyperplaquettose
• ? anémie (normochrome, normocytaire)

49
2. La réaction inflammatoire  2.9. Expression
Les signes cardinaux de linflammation
50
3. Devenir de la réaction Phases tardives de la
réaction 3.1. Réparation et cicatrisation

• Les effecteurs cellulaires
• Rôle des leucocytes (neutrophiles puis
  macrophages)
• Phagocytose des débris
• Mobilisation des fibroblastes (TNF)
• Stimulation de langiogénèse (chimiokines)
• Rôle des plaquettes
• Activation des fibroblastes ( PDGF),
  kératinocytes (EGF)
• Induction de néo-vaisseaux (ECGF)
• Rôle des fibroblastes
• Prolifération, sécrétion de protéines
  matricielles (collagène)
• Cicatrisation

51
3. Devenir de la réaction3.1. Réparation et
cicatrisation

• Rôles des PPA (protéines de la phase aiguë)
• Participation à la défense contre une infection
• Epuration des substances toxiques (endotoxines)/
  SAA
• Opsonisation des microorganismes CRP
• Neutralisation des systèmes activés
• Inhibiteurs de protéases a1-antitrypsine,
  -chymotrypsine
• Protection vasculaire
• Inhibiteur du PAF CRP
• Réparation tissulaire, hémostase
• Fibrinogène

52
3. Devenir de la réaction3.2. Réaction
transitoire

• Si elle est efficace
• Elimination de lagresseur,
• du stimulus
• Inefficacité
• Echec de limmunité non spécifique
• Persistance du pathogène
• ? lien avec limmunité spécifique

• Si elle est contrôlée
• Les systèmes de contrôle
• Réaction entretenue
• Persistance du stimulus
• Inflammation chronique
• ? domaine de limmunopathologie

53
4. Contrôle de linflammation 4.1. Rétro-contrôle

• Réponse anti-inflammatoire
• Analogues de récepteurs
• ? récepteurs solubles
• sTNFR, sIL-1R
• ? pseudorécepteurs (decoy)
• dépourvus de domaines fonctionnels, récepteurs
  silencieux
• Famille du TNFR, IL-1R
• Récepteurs de chimiokines
• Analogues de cytokines
• ? antagonistes de récepteurs
• Il-1Ra
• Cytokines inhibitrices ? prévention
• IL-10, TGFb

Mantovani A. 2001,22,6 328
54
4. Contrôle de linflammation 4.1. Rétro-contrôle

• Par les PGE2
• Rôle immuno-modulateur
• Inhibition des réponses inflammatoires
• ? TNF, IL-1, IL-12 (DC, Ma)
• Stimulation de la synthèse de cytokines
  immunosuppressives
• ? IL-10 (Ma, Th)
• ? TGFb
• Cf effets indésirables des inhibiteurs de COX-2
  retrait du VIOXX

Trends in Immunology.2002,23,3144
55
4. Contrôle de linflammation 4.1. Rétro-contrôle

• Contrôle neuro-endocrinien
• action de lIL-1 et du TNF sur le SNC, voie
   sensorielle 
• activation de laxe
• ? Hypothalamus
• synthèse de CRF (corticotrophin releasing
  factor)
• ? Hypophyse
• libération dACTH
• ? Surrénales
• sécrétion de glucocorticoïdes
• Propriétés anti-inflammatoires des
  glucocorticoïdes

Relais de linformation du SI au cerveau voie
 humorale  par des substances diffusibles, et
voie sensorielle via des récepteurs dIL-1, de
TNF sur les neurones.
56
4. Contrôle de linflammation 4.1. Rétro-contrôle

•   réflexe  anti-inflammatoire
• Voie cholinergique anti-inflammatoire
• ? via lacétylcholine, neurotransmetteur
• récepteurs nicotiniques
• libérée au sein des organes
• cœur, foie, rate, tube digestif
• ? inhibition de la synthèse de TNF
• Récepteurs de lAch sur les macrophages
• dé-activation par Ach ( ? Monocytes)
• inhibition de la libération des cytokines
  pro-inflammatoires (réponse aux endotoxines)
• TNF, IL-1, IL-18
• (et de médiateurs tardifs /sepsis
• HMGB1 high mobility group B1)

Avantages régulation discrète, localisée, de
courte durée
Acétylcholine
TRACEY K.J. Nature, 2002, 420 854
57
4. Contrôle de linflammation 4.2. Contrôle
hormonal
Effets anti-inflammatoires bénéfiques /
pathologie Th1

• Rôle des oestrogènes
• Observations contradictoires
• Fluctuations au cours du cycle,
• des traitements hormonaux,
• liées à la contraception
• Effet biphasique/dose
• Fortes doses
• favorisent les réponses TH2
• et inhibent les réponses TH1
• Influence sur lévolution des MAI

bénéfique
-
délétère

Effets proTh2 délétères / pathologie Th2
58
4. Contrôle de linflammation 4. 3. Prévention
physiologique

• Récepteurs activés
• Nature de lactivateur

Cytokines synthétisées TGF-b vs
pro-inflammatoires
59
Propriétés de la flore commensale
4. Contrôle de linflammation 4. 3. Prévention
physiologique
60
4. Contrôle de linflammation 4. 3. Prévention
physiologique

• Propriétés anti-inflammatoires de la flore
  commensale
• Même profil moléculaire que les pathogènes
• activation des TLRs/ NF-kB/ gènes de cytokines
• mais effets anti -inflammatoires 
• Action ciblée sur NF-kB
• exportation du noyau ? cytoplasme
• avec laide dun récepteur nucléaire PPAR-g
• nouveau complexe avec RelA de NF-kB
• Bacteroïdes tethaiotaomicron
• maintien de IkB sous forme active
• prévient la translocation de NF-kB
• inhibition de kinases / dégradation de IkB
• Samonelles non pathogènes

Peroxysome proliferation activated receptor g
ni 2004,415
ne pas nuire/ b. commensales équilibre à trouver
effets pro et anti-inflammatoires
61
4. Contrôle de linflammation 4. 3. Prévention
physiologique

• Lexception à la règle
• Lexception
• linfection microbienne/ réaction inflammatoire
• La règle
• colonisation par la flore commensale
• muqueuses (digestives), épithéliums
• peu après la naissance
• installation et survie dans un habitat stable,
  riche en sources dénergie
• dégradation de produits non digérés
• compétition avec les nouveaux entrants
• espace et ressource nutritionnelles

• La flore commensale
• exemple de lintestin
• 10 12  individus  par g de contenu 
• 1000 espèces représentées
• plus de bactéries que de cellules eucaryotes
• N gènes bactériens 100 x gt gènes eucaryotes
• composition mal connue
• ? difficile daccès
• ? difficile à cultiver

62
4. Contrôle de linflammation 4. 3. Prévention
physiologique

• Propriétés de la flore commensale
• ? stimuler le développement du système
  immunitaire
• hypoplasie lymphoïde chez les animaux
   germ-free 
• organes et tissus
• hypogammaglobulinémie
• situation réversible après la colonisation
• ? maintenir lintégrité des barrières naturelles
• stimule la prolifération des cellules
  épithéliales
• ? induire une immunité locale
• production dIgA/ exclusion ( Ig non
  activatrices)
• ? en restant ignorée par le système immunitaire
• niveau systémique du moins

63
4. Contrôle de linflammation 4. 3. Prévention
physiologique

• Utilisation thérapeutique de la flore commensale
• ? Domaines
• Prévention des maladies allergiques
• Réparation des altérations de la barrière
  intestinale
• Traitement des maladies inflammatoires de
  lintestin
• ? Bactéries
• Bactéries lactiques
• Lactococcus lactis ( industrie laitière)
• Bactéries transgéniques vectrices
• de médicaments, de cytokines (IL-10) ,
• de peptides (TFF/ trefoil factors),
• de vaccins

64
L intestin et ses hôtes

•  Faune  intestinale
• Abondante et multiforme
• Lactobacillus intestinalis
• Bifidobacterium longum
• Mal connue (nature des espèces)
• Facteur important pour la santé
• Rôle dans lactivité intestinale
• Prélèvement des nutriments
• Élimination des déchets
• Stimulation de limmunité
• Contrôle le développement des pathogènes

• Tube digestif  Boîte noire 
• Écosystème microbien
• Quelles espèces?
• Quelles sont les bonnes bactéries
  probiotiques?
• Comprendre les mécanismes de leur action
• Enjeu des  aliments santé 
• Marché industriel
• Projets européens de recherche en Santé et
  Nutrition
• Utilisation des bactéries commensales comme
  vecteurs de médicaments

65
4. Contrôle de linflammation 4. 4. Contrôle
pharmacologique
Contrôle de la migration Anti-intégrine ß1,
VLA-4 Natazilumab, Antegren
Neutralisation de cytokines anticorps anti-TNF
Infliximab, Remicade, Adalimumab -
Humira récepteurs solubles,  pièges ,
sTNF-R, Etanercept, Enbrel antagonistes de
récepteurs Anakinra, Kineret, Il-1RA ,
analogues de chimiokines, anti-récepteurs ?
66
4. Contrôle de linflammation 4. 4. Contrôle
pharmacologique

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
• Inhibiteurs des 5-cyclo-oxygénases (COX-1,
  COX-2)
• Aspirine, Ibuprofen, Etodolac...
• Inhibiteurs sélectifs de la COX-2
• Rofécoxib -VioXX (? sept 2004/ inf. myocarde et
  AVC, traitt prolongé)
• retrait du marché
• Celécoxib - Celbrex ...

67
4. Contrôle de linflammation 4. 4. Contrôle
pharmacologique
Inhibiteurs sélectifs de la COX-2
68
4. Contrôle de linflammation 4. 4. Contrôle
pharmacologique

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
• Inhibiteurs des 5-cyclo-oxygénases (COX-1,
  COX-2)
• Inhibiteurs sélectifs de la COX-2
• Anti-leucotriènes
• Antagonistes du récepteur Montelukast/
  Singulair
• Inhibiteurs de la 5-lipo-oxygénase Zileuton
• Corticostéroïdes
• Inhibiteurs de la COX-2, des phospholipases A2,
  et de diverses autres enzymes ( collagénase, NO
  synthase)
• Inhibiteurs de la transcription de nombreux
  gènes synthèse (entre autres) des cytokines
  pro-inflammatoires.

69
4. Contrôle de linflammation 4.4. Contrôle
pharmacologique

• Corticostéroïdes
• Mode(s) daction
• transcriptionnel
• voie NF-kB
• Cytokines,
• COX
• synthèse de protéines anti-inflam.
• non génomique
• voie de lannexine-1(lipocortine)
• inhibition de la PLA2
• AA ? PGs et LT
• activation de kinases (PI3K), de phosphatases
  (MAPK PP-1)

70
Chair de poule inauguralehuile de S.Dali, 1928
71
Réaction Inflammatoire et Immunité

• Immunité innée / spécifique

72
Perception du danger

• Les sentinelles
• les cellules dendritiques
• dérivées des monocytes sanguins
• attirés sur le site dune agression
• inflammation aiguë
• Cellules spécialisées
• capables de présenter les antigènes
• après différenciation
• maturation
• environnement inflammatoire

73

Vaisseau sanguin
INFLAMMATION
Monocyte
DC immature
GANGLION LYMPHATIQUE
TISSUS SAINS
lymphe
DC mature
DC résidente
DC immature
Activation lymphocytaire
Induction de tolérance
74
Différenciation fonctionnelle

• Immunité adaptative
• Réponse adaptée à la nature de lantigène
• Dictée par la cellule qui a pris en charge
  lantigène,
• type cellulaire et circonstances
• Fonction des informations quelle transmet au
  lymphocyte T spécifique

dialogue
75
Type de réponse immunitaire

• Nature du signal activateur
• Récepteurs engagés
• Cytokines synthétisées
• Profil de réponse adapté
• Th1/ cellulaire
• Cytotoxique
• Inflammatoire
• Th2 / humorale
• Anticorps
• Inflammation (Ac-dépendante)

76
SYSTEME LYMPHOIDE
NK
Lymphocyte T cytotoxique
Cytotoxité cellulaire
Réponse cellulaire
Cellule Natural Killer
Th
Réaction Inflammatoire
CPA
Lymphocyte T auxiliaire  Helper 
T
Monocyte Macrophage
Cellule présentatrice d antigène
mastocyte
Th
Inflammation
éosinophile
Réponse humorale
Granulocyte
Lymphocyte B
B
Production d Anticorps
Y
Y
Immunité spécifique
77
Inflammation chronique

• Signal persistant
• Réaction entretenue
• Mécanismes divers
• des anticorps
• effecteurs cellulaires

• Nombreuses situations
• Réactions dhypersensibilité
• Antigènes  étrangers 
• Infections chroniques
• Allergie
• Rejet de greffe
• Antigènes  du Soi 
• Maladies auto-immunes

Lésions tissulaires
78
(No Transcript)
79
1. Circonstances 1.2.Type de réponse
TISSUS

• Inflammation aiguë
• Réaction cellulaire
• Déclenchée par lagression
• Composante de limmunité innée
• réaction protectrice
• Lésions cellulaires -tissulaires
• cause de morbidité
• Inflammation suraiguë
• Survenue brutale, forme sévère
• ex le choc septique
• Inflammation chronique,
• Persistance du stimulus
• Forme entretenue, délétère
• immuno-pathologique

Formes réactives de l oxygène

Th
Médiateurs de l inflammation
Cytokines
Enzymes
Inflammation