Peter Gimsing, hжm. Afd. L, RH

1
M-komponent sygdommediagnosticering, udredning,
follow up, behandling m.m.Tolkningsproblemer

• Peter Gimsing, hæm. Afd. L, RH

2
M-komponenter ved forskellige sygdomme (1)

• Præmyelomatose
• MGUS (Monoklonal Gammopati af Ukendt
  Signifikans)
• POEMS syndrom (Polyneuropati, Organomegali,
  Endocrinopati, Monoklonal gammopati, Skin
  (hudforandringer) /- Osteosclerose
• Solitært plasmocytom
• Myelomatose
• Multiple myeloma
• Let kæde sygdom
• Non-secernerende myelomatose
• Smouldering myeloma
• Plasmacelle leukæmi

3
Landsdækkende myelomatose database (2005/06)

• Herudover
• IgE myelomatose (rarietet)
• 1 nonsekretorisk
• abnorm Fri kappa/lambda ratio
• normal Fri kappa/lambda ration

4
M-komponenter ved forskellige sygdomme (2)

• Andre maligne sygdomme
• Lymfoprolifertive sygdomme
• Macroglobulnæmia Waldenström
• Heavy-chain disease
• Maligne lymfomer
• Kronisk Lymfatisk leukæmi
• Primær (AL) amyloidose
• Karcinomer
• Benigne sygdomme
• Infektioner
• TB, Osteomyelit, HIV etc.
• Autoimmune sygdomme
• Rheumatoid arthrit, SLE etc.
• Kuldeagglutinin syndrom
• Essentiel kryoglobulinæmi

5
Diagnostik og monitorering af myelomatose,
AL-amylodiose, Mb Waldenström m.m.

• Myelomatose ca. 300 nye tilfælde i DK/år
• AL-amyloidose 30-50 nye tilfælde i DK/år
• Macroglobulinæmia Waldenström ca.100 nye
  tilfælde i DK/år
• MGUS 1 raske bloddonorer
• 10 raske gt 80 år

6
Diagnosticering (udredning)

• Diagnostiske kriterier
• Stadieindeling/prognosticering

7
Diagnose - Myelomatose
Urin Serum

• M-komponent
• Plasma
• Urin (BJ-protein)
• Billeddiagnostik
• Total skelet rtg
• MR-scanning
• Knoglemarvus.
• Immunfænotype
• CD38, CD138, monoklonal (Ig-)
• 87 with aberrant phenotype CD38, CD56, CD19,
  CD28, CD40, CD80, CD138, CD10, CD13, CD33, CD20,
  CD45, CD22, CD23, HLA-DR, CD117, CD34, sIg, FMC7,
  CD9

8
Multiple myelomaImmunophenotype
MYELOMA TRIPLE CD138/38/19
9
Multiple myelomaImmunophenotype cytoplasmatic
heavy and light chain
10
Myelomatose diagnose(nye diagnostiske
kriterier)

• M-komponent i blod gt 30 g/l og/eller
• gt10 plasmacelleinfiltration i knoglemarv
• Ingen symptomer smouldering
  myelomatose
• M-komponent af enhver størrelse eller monoklonal
  plasmacelleinfiltration i knoglemarv
• Symptomgivende sygdom (ROTI)

11
Symptomatisk(ROTI related organ and tissue
impairment)
12
Multiple myelomaRespons kriterier

• sCR (stringent CR)
• CR normal FLC ratio ingen monoklonale plasma
  celler i marv
• CR (compelte response)
• Ingen M-komponent (immunefix negativ) i 6 mdr
• lt 5 plasma celler i knoglemarv
• Ingen progression af osteolytiske foci og total
  svind af extraossøse myelomer
• VGPR (very good partial remission)
• S-M-komponent reduceret gt 90 og U-M-komponent lt
  100 mg/d
• PR (partial response)
• gt 50 reduktion af P-M-komponent
• gt 90 reduktion af U-M-komponent eller reduceret
  til lt 200 mg/d
• 50 reduction of plasma cells in bone marrow or
  soft tissue mass
• MR (minor response)
• 25-49 reduktion of P-M-komponent
• 50-89 redukiton of U-M-komponent og gt 200 mg/d
• 25-29 reduktion of plasma celler i knoglemarv
  eller bloddelsmyelom
• NC (no change) Hverken CR, PR, MR or PD
• PD (progressive disease)
• gt 25 stigning i P- eller U-M-komponent

Durie at al. Leukemia (2006) 20, 14671473
13
Respons grad
SD
MR
PR
VGPR
CR
sCR
Immunfix negativ (IR) PCR negativ
14
Respons vurderingNye kriterier

• CR (complete response)
• (immunofixation-negative)

Serum
A
M
k
l
G
Tunge kæder
Lette kæder
15
Respons vurderingNye kriterier (FLC,
Immunfænotype)

• sCR, CR, sPR(nCR), PR(nCR)

• sCRIR, sCR-IR, IR-sCR, CR-IR

Paiva at al. JCO (2011) 29, 1627-1633
16
M-komponenter
17
Udgangsstatus for monitorering - myelomatose

• MONITORERINGS PARAMETRE
•  
• S-M-KOMPONENT Type (immunfixation)
• Kvantitering
• U-M-KOMPONENT Type (immunfixation)
• Kvantitering
• S-FRIE LETTE KÆDER kappa
• lambda
• kappa/lambda ratio
• KNOGLEMARV plasmaceller
• afvigende immunfænotype
• SGD. PARAMETRE B-Hb, S-creatinin, S-Ca(ion) ,
• (b-2 mikroglobulin)

18
Prognostiske parametre - myelomatose

• NYERE PROGNOSTISKE PARAMETRE
•  
• TUMOR MASSE b- 2-mikroglobulin (nyrefunktion)
• PROLIFERATION Labeling index
• C-reaktivt protein (CRP)
• (IL-6 aktivitet)
• TUMORMASSE PROLIFERATION
• Albumin
• TUMORRESISTENS (Cytogenetik/FISH)
• Kromosom 13 og 17 abnormiteter
• (deletion, monosomi)
• t(414) translokation

ISS (International Staging System) I Norm
Alb og b2m II S-b2m gt 3.5 mg/l S-albumin
lt 35g/l III b2m gt 5 mg/l
Greipp et al J Clin Oncol. 200523(15)3412-20

• Molekylærgenetisk modeller
• High-risk
• Intermediær risk
• Low risk

19
Multiple myelomaCytogenetics (translocations
involving 14q32)
BCL1 (CCND1 cyklin D1)
c-maf (PSMD7 ?)
FGFR3
t(1114)(p13q32)
t(1416)(q32p23)
?
t(414)(p16q32)
Andre t(14q32)
Moreau et al. Blood 1001579-83 (2002)
20
Multiple myelomaCytogenetics (chromosome 13
abnormalitites)
Rb-1 ?
Del 13q Monosomi 13

C13As
Moreau et al. Blood 1001579-83 (2002)
Del 17q p53
21
Multiple myelomaCytogenetics
Figure 1. Overall survival according to 14q32
abnormalities. The solid line indicates
t(1114), n  26 broken line, t(414), n  22
dotted line, others, n  116.
Moreau et al. Blood 1001579-83 (2002)
22
Macroglobulinæmia Waldenström diagnose

• S-M-komponent
• IgM k eller l
• Evt. U-M-komponent og fri lette kæder (mhp evt.
  risiko for amyloidose)
• Knogle marv
• lymfomplasmocytoid infiltration
• Immunfænotype
• CD19, CD20 positive, men CD5, CD10 negative
• Monoklonale for IgM

23
AL amyloidose diagnose

• S-M-komponent
• U-M-komponent og total protein
• Fri lette kæder
• Biopsi (knoglemarv, abd. fedt etc.)
• HE Congo farvning

.
24
MGUS diagnose

• Undersøgelse program
•  
• S-M-KOMPONENT Type (immunfixation)
• Kvantitering
• U-M-KOMPONENT Type (immunfixation)
• Kvantitering
• S-FRIE LETTE KÆDER kappa
• lambda
• kappa/lambda ratio
• KNOGLEMARV plasma celler
• afvgende immunfænotype
• SKELET RGT
• SGD. PARAMETRE B-Hb, S-creatinin, S-Ca(ion)
• Opfølgning efter 3 md og herefter x 1 årligt med
  blodprøver

25
MGUS - PROGNOSEKyle et al, NEJM (2002),
346564
Kumuleret risiko for MM, Macroglobulinæmia
Waldenström, Amyloidose, Lymfomer

• Mayo Clinic 2002 - Long term follow up (11.009
  personår)
• 1384 patienter relative risiko
• Myelomatose 25,0
• Primær amyloidose 8,4
• Malignt lymfom 2,4
• Macrogl. Waldenström 46,0
• CLL 0,9
• Plasmacytom 8,5

26
Særlige praktiske problemer

• Non-sekretorisk myelomatose
• 50 vil have abnorm kappa/lambda ratio
• Bence Jones escape
• Patienter uden U-M-komponent ved debut bør mindst
  2 gange årligt have kontrolleret kappa/lambda
  eller U-M-komponent
• Oligo klonalt mønster (specielt i første 12 md
  efter højdosis behandling med stamcelle støtte
• Bi- og triklonal sygdom
• Cryopræcipitiner (specielt mb. Waldenström)
• Polyklonal regeneration (specielt under
  thalidomid behandling
• FLC tidlig markør (dog batch-variation,
  interaktion)

27
Bence Jones Escape

• 45 årig mand, tidligere behandlet med HD-Mel x 2,
  efterfølgende multiple relaps og behandlet med
  thalidomid, velcade, revlimid etc.
• Udvikler plasmacelle leukæmi forudgået af Bence
  Jones escape

28
Ændringer ved HD-behandling med stamcellestøtte

• M-komponent switch ?

• Oligoklonale mønstre efter transplantation

Urin el-forese ved diagnose
Serum el-forese ved diagnose

• Før transplantation IgG l og fri l
• Efter 1. Tx switch til IgG k
• Efter 2. Tx switch til IgM k
• 1 mdr. efter 2. Tx polyklonalt IgG
• Zent et al. 1998, Blood

Serum el-forese ved 4 mdr post transpl.
29
Thalidomid behandling
Polyklonalt respons
30
Eksempler på FLC til vurdering respons/progression
Case SM
Case FBN
31
Yngre patienter
Induktions behandling
Fase I
Fase II
CTX
Høst
RH
Stamcelle Tx I
Fase III
Stamcelle Tx II
Konsolidering
Fase IV
Vedligeholdelse
32
Nyere myelomatose behandlng - yngre
Barlogie, Attal et al. Brit.J.Hameatol 2006
33
Myelomatose Behandling

• Konvetionel kemoterpi (alle ældre)
• Alkeran prednison
• Diverse kombinationer
• VAD
• Cyklofosfamid
• M2
• NOP
• Dexametason puls
• Ny biologisk aktive midler
• Thalidomid
• Velcade (bortezomib)
• Revlimid (lenalidomid)
• Strålebehandling
• Smertepallierende
• Fraktur profylakse

RH
34
Myelomatose Behandling

• Konvetionel kemoterpi (alle ældre)
• Alkeran prednison thalidomid
• Diverse kombinationer
• VAD
• Cyklofosfamid
• M2
• NOP
• Dexametason puls
• Ny biologisk aktive midler
• Thalidomid
• Velcade (bortezomib)
• Revlimid (lenalidomid)
• Strålebehandling
• Smertepallierende
• Fraktur profylakse

RH
35
Nyere myelomatose behandlng - ældre
VMP
Median 39.3 months (MPT)
MP
Median 32.7 months (MP)
Mateos 2009
Fayers 2011
36
Prognostiske faktorer myeomatose
Landsdækkende myelomatose database (2005-09)
37
Behandlingsforløb

• Ved fælles behandlingsforløb er det væsentligt.
• At M-komponent og FLC analyserne er
  sammenlignelige så lokale analyser kan anvendes
  sammen med centrale bestemmelser
• At man lever op til kliniske krav (Landsdækkende
  klinisk database(under DMSG), diverse
  internationale klinisk kontrollerede
  undersøgelser)
• Kvantitering af U- og S-M-komponenter
• Immunfixation ved diagnose og CR
• Adgang til FLC, b2m
• (Immunfænotypning og cytogenetik/FISH)

38
M-komponent som led i sygdommen

• Myelomatose
• Klassisk (IgG, A, D, E (M)) (k, l)
• LCD (k, l)

• Macroglobulinæmia Waldenström
• IgM (k, l)

• Heavy chain disease
• g-HCD
• a-HCD
• m-HCD

M-komponent type/klasse

• AL(primær) amyloidose
• l, k
• IgG, A, M, D

• Paraprotein associeret
• polyneuropati
• IgM, G, A
• k, l

• POEMS syndrom
• IgA
• l

• MGUS
• IgG, A, M, D, E
• k, l

39
Fremtidig strategi/ønsker

• Diagnose S/U-M-komponent type/kvantitering, FLC
• Monitorering af behandlingseffekt
• Klassisk P-M-komponent (1-3 mdr interval)
• LCD FLC
• AL-amyloidose FLC total døgnprotein
• Response evaluering
• Klassisk CR / S/U-M-komponent/Immunfixation
• LCD CR / U-M-komponent/Immunfixation
• PR / U-M-komponent kvantitering
• Spørgsmål
• Hvornår udløser FLC ratio us. For CR/PR ved LCD
• Hvornår er en ændring af FLC signifikant ? 50
  mg/l 100 mg/l ?
• M-komp. lt ?