LA PREECLAMPSIE. DEBATS ACTUELS

1
LA PREECLAMPSIE.
DEBATS ACTUELS

• Pierre-Yves Robillard
• Néonatologie, Epidémiologie Périnatale
• Groupe Hospitalier Sud-Réunion
• Centre Hospitalier Régional de la
• Réunion
• JLGO, Liège, Septembre 2009

2
(No Transcript)
3
WORKSHOP 2006 Réunion
WORKSHOP 2008 Réunion
4
Morbidité des troubles Hypertensifs de

la grossesse

• 10 Des grossesses dans le monde
• (environ 25 millions/an)
• 1ère cause du retard de croissance Intra-Uterin
• 1ère cause de la prématurité médicalement
  induite
• 1ère cause de décès maternel dans les pays
  développés (3ème dans les pays en voie de
  développement)

5
Evaluation de lOMS http//www.who.int/reproductiv
ehealth/publications

• ECLAMPSIE (CONVULSIONS)
• 700 000 grossesses/an.
• 43 000 décès maternels/an.
• PREECLAMPSIE
• 7 millions de grossesses/an.
• 22 000 décès maternels/an.

6
LECLAMPSIEau GHSR 2001-2008

• 33 éclampsies en 7 ans ½
• (2 à 8 par an), 0,1 des naissances
• Taux naturel 0,8 à 1 des naissances

7
MORBIDITE DE LA PREECLAMPSIE
(GROUPE HOSPITALIER SUD-REUNION)

• Contrôles
  Prééclampsies
• n 29 999
  n 639
• Prématurité 11,3 67,3
  
• PN lt 1000g 1,5 11,4
• PN lt 1500g 2,6 28,8
• PN lt 2500g 12,5 75,0
• Césariennes 16,6 69,1
• Décès fœtaux 1,5 3,8
  
• Transferts en
• néonatologie 6,6
  53,5

8
Etapes principales dans la compréhension
de la Prééclampsie

• 1903. Cooks Briggs description de
  lhypertension majeure des
  
  
  
  
  
  éclamptiques
  gt découverte de lHTA gravidique.
  
  (Invention du
  brassard à tension en 1896 Riva-Rocci)

9

• TOXEMIAS of PREGNANCY
  
• Kosmack GW
  1931
• THE TOXEMIAS of PREGNANCY
  
• William J Dieckmann
  1952
• GEOGRAPHICAL EPIDEMIOLOGY of THE
• TOXEMIAS of PREGNANCY M. Davies 1971
• HYPERTENSIVE DISORDERS of PREGNANCY
• Leon C Chesley 1978 (2nd Ed.
  1999)
• PREECLAMPSIA Ian MacGillivray 1983

10
Le Dogme du XXème siècle

•  
• Les troubles hypertensifs de la grossesse
• sont une maladie de primipares
• sans récurrence lors des autres grossesses

11
MAURICEAU 1694

•   LE TRAITE DES FEMMES GROSSES 
•  Les Primipares sont de loin à plus
  
• fort risque de convulsions que les
• multipares 

12
BOSSIER de SAUVAGES 1739

• In PATHOLOGIA METHODICA 
• Proposa le substantif
•  ECLAMPSIE 
• Pour différencier cette pathologie de
  
• lépilepsie commune

13
Etapes principales dans la compréhension
de la Prééclampsie

• 1903. Cooks Briggs description de
  lhypertension majeure des éclamptiques gt
  découverte de lHTA gravidique. (Invention du
  brassard à tension en 1896 Riva-Rocci)
• Fin des années 1970.
  Double implantation
  trophoblastique .
  R Pijnenborg

14
Failure of invasion of extravillous trophoblast
cells in pre-eclampsia
15
Pourquoi une double implantation
trophoblastique que dans lespèce
humaine?

• 
  
  La Taille du cerveau foetal

16
Etapes principales dans la compréhension
de la Prééclampsie

• CooksBriggs découverte de lHTA gravidique
  (1896 Riva-Rocci)
• Fin des années 1970 Double implantation
  trophoblastique. R Pijnenborg
• 
  
• Fin des années 1980
  Prééclampsie maladie
  endothéliale généralisée J.Roberts. C Redman

17
PREDISPOSITION VASCULAIRE

• Prédisposition génétique aux thrombophilies
• Déficit Antithrombine III
• Déficits en Protein C, protein S
• Résistance protéine C activée (mutation Facteur
  V Leiden)
• Hyperhomocystinémie
• Obesité
• Dyslipidémie
• Diabète. Résistance à linsuline
• Syndrome des Antiphospholipides
• Diétètique (?)

18
Etapes principales dans la compréhension
de la Prééclampsie

• 1903 CooksBriggs découverte de lHTA gravidique
  (1896 Riva-Rocci)
  Fin des
  années 1970
  Double implantation trophoblastique R. Pijnenborg
  
  Fin des années 1980
  Prééclampsie maladie endothéliale
  généralisée.
  Roberts, Redman.
• 1970-1990  Maladie de couple
  Le problème de la paternité

19
THE CHANGING PATERNITY PROBLEM

• 1980 Ikedife.
• 74 of 46 eclamptic multiparae had changed the
  father (10 in ctrl multiparae)
• 1993 Robillard.
• 34 preeclamptic multiparae 62 new fathers vs
  16 in 60 controls (retrospective study)
• 1994 Robillard.
• 72 gestational hypertensive multiparas, vs 633
  controls multiparas (prospective cohort) 66.7
  new fathers gestational HBP vs 24 in ctrls
• 2000 Tubbergen
• 333 multiparous women with hypertension, control
  group 182 multiparous.paternity
• OR 8.6 3.1-23.5 preeclampsia
  Changing paternity
• OR 10.9 3.7-32.3 HELLP

20
THE "SEXUAL COHABITATION" PROBLEM

• 1977 Marti Hermann.
• "Immunogestosis a new etiologic concept of
  'essential' EPH gestosis, with special
  consideration of the primigravid patient".
•  
• 83 primigravidas, 38 hypertensive, 55 controls
  Average intercourse before conception
• 59.4 vs 191.1, p lt 0.0001
•  
• 1994 Robillard.
• Prospective study in the Caribbean

21
Gestational HBP risk(). 957 patients
22
Robillard et al, Lancet 1994
adjusted for age, gravidity, partnership status,
education and ethnic origin
23
Einarsson et al Am. J. Obstet Gynecol.
2003 1881241
p.004 Wald Chi-Square test for trend
statistically significant (p.002)
24
South African Study. Effect of sexual
cohabitation (exposure to sperm
antigens?)
25

• Revisiting the epidemiological
• standard of preeclampsia
• primigravidity or primipaternity?
• PY Robillard, G. Dekker, T.
  Hulsey
• European Journal of Obstetrics Gynecology
  and
  Reproductive Biology. 19998437-41

26
 NOUVEAU PARADIGME 

• Les Troubles hypertensifs de la grossesse sont
  plutôt une maladie des nouveaux couples concevant
  rapidement une première grossesse aprés le début
  de leur cohabitation sexuelle
• QUE la maladie des primipares
• seulement

27
(No Transcript)
28
2 MAIN PREDICTIONS

• 1) Miscarriages and abortions are protective in
  successive pregnancies only if all pregnancies
  are from the same father.
• Abortion, changed paternity, and risk
  of preeclampsia in nulliparous women.
• Saftlas et al.
• Am. J. Epidemiol. 2003 157(12)1108-1114
• 2) Artificial donor insemination (and not regular
  husband) and oocyte donations should be at high
  risk of PE

29
Epidemiological findings which support the
relationship between pre-eclampsia and tolerance
system
6) Frequency of pre-eclampsia in the cases of
donated gametes is very high.
30
COHABITATION COURTE AVANT
CONCEPTION. PLAUSIBILITE
BIOLOGIQUE

• Tolérance Immunologique à lhémigreffe foetale.
  Pathologie de couple
• Exposition au sperme.

31
Last decade Advances in immunology
of preeclampsia

• Lack of HLA-G (1990s)
• Role of cytokines (Th1/Th2) (1990s)

32
Immune imbalance and pregnancy failure
Rejection Th1
Tolerance Th2
implantation failure 5
spontaneous abortion 10
pre-eclampsia 3
normal
33
Last decade Advances in immunology
of preeclampsia

• Lack of HLA-G (1990s)
• Role of cytokines (Th1/Th2) (1990s)
• Immunological role of sperm (TGF ß) Sarah
  Robertson (1998)

34
II. Exposition au spermeSarah Robertson

• Seminal  priming  for protection from
  pre-eclampsia- A unifying hypothesis
• J Reprod Immunol 2003. 59253-265

35
TGF? drives maternal immune tolerance
BLOOD
Lymph node
DECIDUA
UTERUS
Embryo
day 1
day 5
TGF?
36
Last decade Advances in immunology
of preeclampsia

• Lack of HLA-G (1990s)
• Role of cytokines (Th1/Th2) (1990s)
• Immunological role of sperm (TGF ß) Sarah
  Robertson (1998)
• Pivotal role of NK cells (implantation and
  angiogenesis)
  
  BA.Croy,
  A. Moffett, S. Hiby (2000-2004)

37
III Cellules immunes gérant le
processus Les NK cells. Ann CROY

• Can murine uterine NK cells give insights into
  the pathogenesis of preeclampsia?
• J Soc Gynecol Investig 2000. 7(1)12-20
• . Where now for the Th1/Th2 paradigm of the
  gestational uterus?
• J Reprod Immunol 2001. 51(1)3-7
• . Decidual NK cells key regulators of placental
  development (a review)
• J Reprod Immunol 2002. 57(1-2)151-158

38
Les NK cells sont le principal type de leucocytes
présents dans lendomètre au moment de
limplantation et dans la decidua au début de la
grossesse quand le placenta est établi.
39
Decidual Leukocytes

• 70 CD56bright NK cells
• 20 CD14 Macrophages
• 1 Dendritic Cells
• 10 T cells
• Rare B cells

40
IV Compatibilté dans le système inné
LHLA Trophoblastique

• Les molécules HLA de type I existent sur la
  majorité de cellules nucléées
• A B C E F
• Au niveau du Trophoblaste (à moitié paternel) HLA
  de type I
• C E G

41
NK CELLS/trophoblast HLA-C

• Grande diversité des recepteurs KIR (Killer-cell
  immunoglobulin-like receptors)
• Chaque grossesse va mettre en jeu des
  combinaisons différentes dHLA-C foetal (père) et
  des récepteurs KIR maternels
• Moffett-King
• Nature Rev Immunol 2002 (2) 975
• Chaque grossesse représente une interaction
  spécifique et unique au niveau dun couple ne
  mettant pas en jeu les lymphocytes T

42
Maternal KIR and fetal HLA-C genes
 mismatching 

• Combination of maternal KIR and fetal HLA-C genes
  influence the risk of preeclampsia and
  reproductive success
• Hiby, Moffett-King et al. J Experimental
  Medicine Octobre 2004

43
Activating signal from maternal KIR is beneficial
if HLA-C Group 2 is presented in fetus
Normal
Pre-eclampsia

AA genotype

• Activating KIR

HLA-C2 epitope
Activating Signal favours trophoblast invasion
44
Last decade Advances in immunology
of preeclampsia

• Lack of HLA-G (1990s)
• Role of cytokines (Th1/Th2) (1990s)
• Immunological role of sperm (TGF ß) Sarah
  Robertson (1998)
• Pivotal role of NK cells (implantation and
  angiogenesis)
  
  BA.Croy,
  A. Moffett, S. Hiby (2000-2004)
• Dysregulation of angiogenic factors by complement
  activation Girardi et al JEM
  2006 203(9)2165-75.
• Role of hyperglycosylated HCG ( 2007)
• Role of regulatory T-cells (T-Reg) ( 2006)

45
V. Le Problème majeur LA
MEMOIRE IMMUNOLOGIQUE

• Les LYMPHOCYTES T Régulateurs

46
VI. Est-ce que tout est un problème immunologique
dans la prééclampsie?

• Probalement que NON

47
Gestational HBP risk(). 957 patients
48
PREDISPOSITION VASCULAIRE

• Prédisposition génétique aux thrombophilies
• Déficit Antithrombine III
• Déficits en Protein C, protein S
• Résistance protéine C activée (mutation Facteur
  V Leiden)
• Hyperhomocystinémie
• Obesité
• Dyslipidémie
• Diabète. Résistance à linsuline
• Syndrome des Antiphospholipides
• Diétètique (?)

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GRADIENT EN FONCTION De lÂGE MATERNEL

• 1998 Lie. Registre des naissances Norvège
  1967-1992.
• 1,7 million de naissances. BMJ 19983161343-47
• Incidence 30 daugmentation tous les 5 ans
  dâges maternels.
• facteur
• 15-19 ans 1
• 20-24 ans 1.3
• 25-29 ans 1.7
• 30-34 ans 2.2
• 35-39 ans 2.8
• 40-44 ans 3.6
• 45 4.6

50

•  
• Hypothèse Cette augmentation en fonction de
  lâge est due à lexpression des facteurs
  génétiques aux thrombophilies et maladies
  vasculaires
•  
• MAIS, chez les femmes jeunes (15-25 ou 15-30 ans)
  Le problème de la PATERNITE est PREPONDERANT.

51
(No Transcript)
52
VII. La Clé de lénigme se trouve dans la
détermination du FACTEUR X
responsable de la maladie endothéliale
généralisée chez les mères
prééclamptiques

53
Les Principaux candidats actuels
54
(No Transcript)
55

• Placenta prééclamptique surchargé en glycogène
  
• (gt diabète gestationnel)
• Hyperproduction des IPG-P dans la prééclampsie
  (retrouvés au niveau urinaire chez la femme
  prééclamptique)
• RADEMACHER TW (Oxford),
• Sciocia (Bari, Italie)

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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WORKSHOP 2006 Réunion
WORKSHOP 2008 Réunion