Les Virus des Hpatites A, B, C, D et E

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Les Virus des Hépatites A B C D et E
Emmanuel GORDIEN (M.D Ph.D) Laboratoire de
Bactériologie Virologie Hygiène Associé au CNR
des Hépatites B C et Delta CHU Avicenne
BOBIGNY
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Hépatite Virale

• Processus Inflammatoire du Foie
• lié à un Virus

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Le Foie
4
(No Transcript)
5
Vascularisation du Foie
Veine cave inférieure
Aorte
Veines sus-Hépatiques
FOIE
Artère hépatique
Veine porte
Intestin grêle
Veine cave inférieure
Gros intestin
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Fonctions du Foie (1)

• Métabolisme des Glucides Protéines Lipides
• Homéostasie du Glucose
• Glycogenèse Néoglycogenèse - Glycolyse
• Synthèse des protéines plasmatiques
• Albumine globulines
• Facteurs de Coagulation (Vitamine K dépendant)
• Catabolisme des Acides Aminés
• Synthèse des Lipoprotéines Complexes
• Estérification des Acides Gras
• Liaison des Triglycérides du Cholestérol

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Fonctions du Foie (2)

• Détoxication de nombreuses drogues
• Synthèse de la Bile
• Principale voie dexcrétion des métabolites
  toxiques du cholestérol et des déchets
  lipidiques
• Digestion et à labsorption efficaces des
  graisses
• Stockage dans la vésicule (jeûne)

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Le Lobule Hépatique

• Unité Fonctionnelle du Foie

9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
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Hépatite Virale

• Processus Inflammatoire du Foie
• lié aux Virus A B C D et E

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Les Virus responsables dHépatites

• Ont un tropisme pour lHépatocyte
• Appartiennent à des familles différentes
• On distingue
• 5 Virus des Hépatites A B C D et E
• Il existe des Récepteurs Spécifiques sur
  lHépatocyte
• Des facteurs spécifiques du Foie sont nécessaires
  à la réplication des virus (VHB VHC)
• Autres virus responsables datteintes hépatiques
  
• Herpès Virus (CMV EBV Simplex)
• Adénovirus Dengue
• Cocksakie
• Virus Non A Non E

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Les 5 Virus des Hépatites
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Virus responsables dHépatites

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Les Hépatites Virales Enjeu de Santé Publique
Mondial majeur

• 2 Milliards de sujets infectés par VHB
• 400 millions de porteurs chroniques du VHB
• 10 à 20 millions porteurs chroniques du VHD
• 170 millions de porteurs chroniques du VHC
• 2 millions de décès par an
• Évolution vers la cirrhose et lhépatocarcinome x
  200

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Le Virus de lHépatite Virale B

• (VHB)

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LHépatite Virale B Problème de Santé Publique
Mondial Majeur
gt2 milliards personnes exposées 360 millions
porteurs chroniques Cirrhose et Carcinome
hépato-cellulaire 520.000 morts par an
Résistance à lInterféron Virus résistant aux
antiviraux Virus échappant à la réponse
vaccinale
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Modes de Transmission du VHB
Verticale
Horizontale
Enfant -Enfant
Mère - Enfant
Famille
Personnes à Personnes
Parentérale
Sexuelle
Transfusion
Homo ou Hétéro
Activité Professionnelle
Toxicomanie I.V ou I.N
Tatouage Piercing
Nosocomiale
Accidents dExposition au Sang
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Histoire Naturelle
Régions Non Endémiques
Régions Endémiques
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Le Génome du VHB

• Virus à ADN de 32Kb partiellement double brin
• Régions spécifiques
• Enhancer 1 et 2
• DR1 et DR2
• TATAA
• 4 ORF Chevauchantes
• Enveloppe
• AgHBc AgHBe
• Polymérase
• HBX

Enhancer 2
Enhancer 1
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Réplication du Génome du VHB par
Rétrotranscription
Polymérase du VHB
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Particules Virales
Variable
17-25 nm
Enveloppe
Core
L
Protéine du Core
S
Polymérase Domaine TP
M
Lipide
Hsc 70
Génome
42 nm
1012 particules/ml de sang
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ImmunologieImmunopathologie
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Élimination immune des Hépatocytes infectés
NK
Hépatocyte Non infecté
NKT
Cytokines IFN/ TNF / IL12
CTL
Perforine Granzyme Fas
HBc/e Ag
HBV
HLA I
Hépatocyte infecté
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Élimination de lAgHBs
Hépatocyte Non infecté
Hépatocytes infectés
x
AgHBs
x
ADNccc
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Portage inactif de lAgHBs
Hépatocyte Non infecté
AgHBs
ADNccc
Hépatocyte infecté
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Histoire Naturellede linfection VHB Résolue
Seuil de détection
109
ADN VHB
102
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Histoire Naturellede linfection VHB Résolue (2)
Anti-HBc Totaux

Anti-HBc IgM
Anti-HBs

Concentration Relative

Anti-HBe
AgHBe
Seuil de détection
109
ADN VHB


102
1 2 3 4 5 6 7
(Mois) Années
Durée dexposition (Années)
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Diagnostic de linfection VHB
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Diagnostic direct

• Mise en évidence du virus ou ses constituants

• Détection de protéines virales (ELISA )
• AgHBs marqueur de linfection VHB
• AgHBe marqueur de la réplication du virus
  sauvage
• Détection du génome viral (PCR TMA
  hybridation)
• marqueur de réplication des virus sauvages et
  mutés

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Diagnostic indirect

• Réaction immunologique de lorganisme
• Ac anti-HBc IgM infection aiguë
• Ac anti-HBc Totaux (IgG) marqueur le plus
  fidèle
• Ac anti-HBe premier verrou immunologique
• Ac anti-HBs marqueur de résolution et de
  protection

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Algorithme Diagnostique (1)
Demblée 2 marqueurs (techniques ELISA)
Ac anti HBc (IgG)
AgHBs
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Algorithme Diagnostique (2)
Ac anti HBc (IgG)
AgHBs
Neg
Pos
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Algorithme Diagnostique (3)
Ac anti HBc (IgG)
AgHBs
Positif
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Algorithme Diagnostique (4)
Ac anti HBc (IgG)
AgHBs
Positif
AGE ACE
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Mutants VHB
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Dynamique de sélection des Mutants de
Résistance
ADN VHB (log UI/ml)
ALAT ( N)
Pression Immunitaire /Médicaments
9
12
8
10
7
8
6
6
5
4
4
2
Temps
4. Aggravation des lésions hépatiques
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Réactivation VHB Définition

• Chez patient Immunodéprimé
• Porteur inactif de lAgHBs
• Anticorps anti-HBc isolé
• Infection ancienne résolue
• Augmentation de la charge virale VHB
• 1 log du nadir de Charge virale
• Ou importante gt 2.105 UI/ml
• Absence dinfection A C D ou E et dinfection
  systémique intercurrente

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Tableaux Cliniques de linfection VHB
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Tableaux Cliniques (1)

• Porteur Inactif
• AgHBs gt 6 mois
• AgHBe (-) et Ac anti HBe ()
• HBV DNA lt 2.103/4 UI/ml
• ALAT / ASAT normales
• Anapath signes modérés ltF2

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Tableaux Cliniques (2)

• Hépatite Chronique
• (Mutant pré C-C)
• AgHBs gt 6 mois
• AgHBe (-) et Ac anti HBe ()
• Nadir HBV DNA 1 log UI/ml ou HBVDNAgt 2.104
  UI/ml
• PCR Séquençage pré C Mutations spécifiques

• Hépatite Chronique
• (Mutant polymérase)
• AgHBs gt 6 mois
• AgHBe (-/) et Ac anti HBe (-/)
• Nadir HBV DNA 1 log UI/ml ou HBVDNAgt 2.104
  copies/ml
• PCR Séquençage RT/ Pol Mutations spécifiques

• Hépatite chronique
• ( Mutant AgHBs)
• AgHBs Négatif
• AgHBe (-) et Ac anti HBe ()
• HBV DNA Positif
• PCR Séquençage Env. Mutations spécifiques

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Tableaux cliniques (3)
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Thérapeutiques Anti-VHB

• Immunomodulateurs
• Interféron a (recombinant pégylé)
• Thymosin a1
• Vaccins Thérapeutiques
• Agents antiviraux (Analogues nucléos(t)ides)
• Lamivudine
• Adéfovir dipivoxyl
• Entécavir
• Emtricitabine
• Famciclovir
• Autres
• Combinaisons

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Vaccins contre lHépatite Virale B
Protéines
C
Nom
Produits
(AgHBs)
Vecteur
Cible
des gènes
Nourrissons enfants
Engerix B
10 mg
S
S. Cerevisiae
Adolescents lt 15 ans
(1989)
Adultes
Gen Hevac B
Nourrissons enfants
Cellules CHO
20 mg
S pré S
Adultes
(1989)
5 mg
Nourrissons enfants
HBVax
S
S. Cerevisiae
Adolescents lt 15 ans
10 mg
(1997)
Adultes
40 mg
Dialysés
Nourrissons enfants
10 mg
S
TWINRIX
S. Cerevisiae
Adolescents lt 15 ans
(VHAVHB)
20 mg
Adultes
INFANRIX
S
10 mg
S. Cerevisiae
Nourrissons
HEXAVAC
S
5 mg
Nourrissons
S. Cerevisiae
(Hexavalent)
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Vaccination Anti VHB et S.E.P

• Apparition de manifestations neurologiques et
  auto-immunes au décours de vaccination
• SEP AR Lupus Diabète
• Etudes prospectives pas de confirmation
• Existe-t-il un risque
• Mécanismes éventuels
• Auto-immunité mimétisme moléculaire
• Complexes immuns
• Contexte génétique (CMH Hérédité )
• Aucun cas décrit chez nourrisson et enfant

Journal of Autoimmunity 2000 14 1-10 N Engl
J Med. 2001 Feb 1344(5)319-26