Cohorte prospective nationale de suivi des AHAI et syndrome dEvans de lenfant

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Cohorte prospective nationale de suivi
des AHAI et syndrome dEvans de lenfant
S.F.P. S.H.I.P
CHU Bordeaux
Réunion dinvestigateurs PHRC 2005 SHIP,
Montpellier, 10 Novembre 2006
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PHRC 2005

• Conseil scientifique
• Brigitte BADER MEUNIER
• André BARUCHEL
• Frédéric BERNARD
• Yves BERTRAND
• Alain FISCHER
• Guy LEVERGER
• Gérard MICHEL
• Capucine PICARD
• Alain ROBERT
• Pierre ROHRLICH
• Yves COLIN
• Jean Philippe GIRARD
• Cécile Kaplan
• Françoise LEDEIST
• Capucine PICARD

• Le groupe Evans à Bordeaux
• Promoteur
• C.H.U. Bordeaux
• Investigateur principal
• Yves PEREL
• Médecin coordinateur
• Nathalie ALADJIDI
• Attaché de recherche clinique
• Arnaud CHAUSSÉ
• Soutien méthodologique
• USMR
• Geneviève CHENE
• Antoine PARIENTE
• CEDRE

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Contexte - Objectifs

• Contexte
• Rareté - Gravité - Difficultés thérapeutiques
• Objectif principal
• Etudier de façon prospective lévolution clinique
  et paraclinique et les facteurs pronostiques des
  anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI) et des
  syndromes dEvans (SE) de lenfant en France
• Objectifs secondaire
• Incidence - Prévalence
• Mécanismes physiopathologiques
• Biothèque
• Réseau national de recherche
• Recommandations thérapeutiques

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Calendrier

• Cohorte de suivi prospective
• Multicentrique national
• 30 centres de référence français appartenant à la
  SHIP
• Date de début prévisionnel 1er Janvier 2007
• Durée de suivi des patients 5 ans renouvelable
• Budget de létude 3 ans

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Critères déligibilité

• Consentement éclairé signé autorité parentale
  / enfant
• Âge inférieur ou égal à 18 ans
• Enfant domicilié en France
• Enfant suivi dans un centre SHIP français
  participant à létude
• Enfant présentant  
• Une AHAI
• Un SE
• Ou une bi ou tri-cytopénie auto-immune
• Enfant affilié ou bénéficiaire dun régime de
  Sécurité Sociale

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Critères dinclusion

• AHAI
• Hb lt 11 g/dl
• Et test de Coombs positif
• Et 2 des 3 critères suivants
• Réticulocytes gt 120 000 / mm3
• Haptoglobine lt 10 mg/dl
• Bilirubine totale gt 10 mg/l ou 17 mmol/l
• EVANS
• AHAI avec test de Coombs positif
• Et thrombopénie immune
• Pq lt150 000 /mm3 sur gt 2 prélèvements à 1 mois
  dintervalle
• En labsence de cause centrale ou périphérique
• Simultanées (délai dg entre les 2 cytopénies lt
  30jours) ou successives
• SONT ENREGISTREES AUSSI
• Hémolyse compensée sans anémie
• Erythroblastopénie autoimmune
• Autre bi-cytopénie auto-immune NAI PTI, NAI
  AHAI (PNlt500)

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Critères de jugement principaux

• Etat clinique et biologique / 4 mois
• Rémission complète - Rémission partielle -
  Evolutivité
• Données évolutives
• Nombre de poussées
• Cytopénie au premier plan
• Maladie continue ou discontinue
• Contexte dysimmunitaire
• Nombre, nature, durée des traitement
• Qualité de vie

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Etat à chaque évaluation

• RC
• Absence de signe clinique dhémolyse ou
  dhémorragie (grade 0)
• Et Hb gt 11g, et réticulocytes lt 120 000, V
  haptoglobine et bilirubine (grade 0)
• Et plaquettes gt 150 000 (grade 0)
• RP
• Signes cliniques dhémolyse ou dhémorragies
  (grade 1 ou 2)
• Ou Hb 6 à 10,9g, et réticulocytes gt 120 000 ou
  haptoglobine basse/bilirubine haute (grade 1 ou
  2)
• Ou Plaquettes entre 20 000 et 150 000
• NR
• Signes cliniques danémie ou dhémorragie sévères
  (grade 3)
• Ou Hb lt 6g, ou Plaquettes lt 20 000

Préciser sous traitement (nature) ou sans
traitement (date arrêt du dernier)
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Critères évolutifs

• EPISODE
• Diagnostic initial dAHAI ou de syndrome dEvans
• ou réapparition de critères diagnostiques dAHAI
  ou de PTI après une période de RC sans traitement
  dau moins 3 mois.
• POUSSEE
• Dégradation de -2 pts Hb, ou de la moitié du taux
  de plaquettes en moins dune semaine.
• Disparition dun état de RC
• anémie lt 11g, ou réapparition de signes
  dhémolyse, ou thrombopénie lt 150 000
• Nécessité dadjonction dun traitement
  supplémentaire (y compris Ig, palier supérieur de
  corticoïdes, nouveau traitement)
• MODE EVOLUTIF
• Continu Existence de périodes de RC sans
  traitement gt 3 mois
• Discontinu Absence dintervalle libre (sans
  maladie et sans traitement ) gt 3 mois
• POUR LES SD DEVANS CYTOPENIE AU PREMIER PLAN
• AHAI ou PTI ou les 2

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Information - Consentement

• Signature du consentement par les titulaires de
  lautorité parentale et par lenfant si apte à
  exprimer sa volonté
• Avant tout examen nécessité par la recherche
• 4 exemplaires
• 1 parents
• 2 conservés sous clé et séparément du classeur
  dobservation
• original centre investigateur
• copie promoteur (récupérée lors dune visite
  sur site de lARC)
• 4 volet anonyme à faxer au centre coordonnateur
  avec linclusion

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Inclusion (1)

• Pour les nouveaux cas
• Inclusion au moment du diagnostic dAHAI ou de SE
• Enregistrement à part des bi-cytopénies
  auto-immunes
• Pour les cas déjà diagnostiqués (cas prévalents)
• Inclusion à partir de la date de début de
  létude, recueil rétrospectif des données

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Inclusion (2)

• Visite de pré-inclusion/inclusion
• Explication de la note dinformation aux
  titulaires de lexercice de lautorité parentale
  et à lenfant et signature du consentement
• Signalement dune pré-inclusion par fax au centre
  investigateur coordonnateur (fax [phone])
• Si critères déligibilité remplis,
• Transmission du n patient par le centre
  coordonnateur
• Envoi du cahier dobservation par retour de
  courrier par le centre coordonnateur

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Calendrier de suivi

• Suivi spécifique
• Si mise en route dun nouveau traitement ou
  épisode évolutif de la maladie
• 1/ semaine pendant 1 mois puis 1 / mois les 6
  mois suivants

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Bilan au diagnostic

• En urgence au diagnostic dAHAI, si possible
  avant transfusion
• NFS, réticulocytes, VGM, frottis, volume
  plaquettaire
• Groupe, Rhésus, RAI, sérologies VIH, HTLV, VHB et
  C, CMV
• Haptoglobine, LDH, ionogramme, bilan hépatique,
  hémostase
• Test de Coombs  direct, indirect, éluat, titre,
  spécificité
• Dg différentiel  él. Hb, G6PD, PK, résistance
  osmotique, PTT
• Dès que le chiffre dhémoglobine le permet
• IgM - PCR (EBV, mycoplasme, parvovirus, VZVselon
  clinique)
• AC anti plaquettes (MAIPA), anticorps anti PN.
• Dosage pondéral IgG, A, M, E,D et sous-classes
• Phénotypage CD3, CD4, CD8, CD19, NK, CD3DN
• Anticorps anti-nucléaires, anti DNA, APL
• C3, C4, CH50
• Radio pulmonaire de face, échographie abdominale

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Bilan étiologique

• Selon le contexte
• Bilan immunitaire plus précis ( DICV ,
  fonctions T et B, apoptose lymphocytaire,Wiskott
  Aldrich et XLT, ADA, PNP)
• Autoimmunité lupus (urines, ECG, FAN, ADNA),
  AC antiphospholipides, T3 T4 TSH et AC anti
  thyroglobuline, antithyroperoxydase.
• Si syndrome tumoral enzyme de conversion,
  biopsie (granulomes, prolifération lymphoïde ou
  clonale)
• Caryotype constitutionnel (microdélétions du
  22q11 ), syndromes complexes

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Suivi prospectif clinique

• A chaque évaluation / 4 mois
• Poids, taille
• Scolarité régulière / irrégulière, sport oui /
  non
• Signes danémie, signes hémorragiques
• Syndrome tumoral foie, rate, ADP, testicules
• Foyers infectieux dans les 4 mois précédents

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Critères de sévérité clinique

• AHAI
• Grade 0 
• Absence de signe clinique danémie (hémolyse
  biologique isolée)
• Grade 1 
• Pâleur, ictère, splénomégalie
• Absence de retentissement sur la vie quotidienne
• Grade 2 
• Malaise, vertiges, douleurs, tachycardie,
  asthénie
• Retentissement significatif sur la vie
  quotidienne
• Grade 3 
• Choc, trouble de conscience ou neurologique,
  insuffisance rénale aiguë
• Nécessité de transfusion

• PTI
• Grade 0 
• Absence de manifestation hémorragique
• Grade 1 
• Purpura , ecchymoses modérés
• Absence de retentissement sur la vie quotidienne
• Grade 2 
• Purpura, ecchymoses étendus
• Bulles buccales, épistaxis ou gingivorragies
  récurrents
• Grade 3 
• Purpura, ecchymoses extensifs
• Hémorragies viscérales (digestives, urinaires,
  gynécologiques, neurologiques)
• Nécessité de transfusion
• Daprès Bolton-, .

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Critères de sévérité biologique

• AHAI
• Grade 0 
• Hb gt 11 g
• Grade 1 
• Hb 10,9 8 g/dl
• Grade 2 
• Hb 7,9 6 g/dl
• Grade 3 
• Hb lt 6 g/dl
• Chute Hb gt 2 pts en 48h

• PTI
• Grade 0 
• Plaq. gt 150 000
• Grade 1 
• Plaq. 149 - 50 000
• Grade 2 
• Plaq. 49 - 20 000
• Grade 3 
• Plaq. lt 20 000
• Chute du taux de plus de la moitié en 48h

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Suivi prospectif paraclinique

• Suivi standardisé, tous les 4 mois
• NFS, réticulocytes, VGM, frottis, volume
  plaquettaire
• Haptoglobine, bilirubine, LDH
• Test de Coombs  direct, indirect, éluat, titre,
  spécificité
• Phénotypage lymphocytaire, dosage pondéral des Ig

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Suivi prospectif paraclinique

• Pour les AHAI avec Coombs IgG/IgGC3b, les AHAI
  chroniques durant plus de 6 mois, les syndrome
  dEvans 
• En fonction du contexte, répéter de façon
  annuelle les examens à visée étiologique
• Surveillance longue durée du contexte associé 
  hépatite, thyroïdite, pathologie digestive
  dysimmunitaire ou inflammatoire, syndrome tumoral
  ganglionnaire, hépatosplénique, médiastinal,
  pneumopathie micronodulaire, arguments en faveur
  dun lupus

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Constitution dune biothèque

• Finalité
• Etude des mécanismes hémato-immunologiques et
  génétiques
• Si utilisation pour autre finalité, recueil dun
  nouveau consentement
• Utilisation des échantillons soumise à laccord
  du comité scientifique
• Congélation globules rouges, lymphocytes, sérum,
  ADN
• INTS, Paris, Dr Y. Colin (AHAI et SE 5 ml)
• Necker, Paris, Dr C. Picard (AHAI gt 6 mois et
  SE 5 ml)
• Fiche de renseignements cliniques, biologiques,
  thérapeutiques
• Transporteur pré-payé

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Evénement indésirable grave (EIG)

• Définition
• Décès
• Événement menaçant le pronostic vital
• Événement entraînant une incapacité permanente
  (organique ou fonctionnelle) significative
• Événements nécessitant ou prolongeant une
  hospitalisation
• Anomalies congénitales touchant la descendance
  dun patient ayant reçu le traitement de lessai
• Tout autre événement considéré comme grave par
  linvestigateur

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EIG - Conduite à tenir

• Déclaration immédiate dès connaissance de lEIG
  par linvestigateur au centre investigateur
  coordonnateur par fax [phone]), au
  centre de gestion de létude ( 05 57 57 15 78) et
  au CPP de Bordeaux (05 57 81 76 07) en cas de
  décès
• Pour chaque événement indésirable grave, remplir
  minutieusement dabord une fiche initiale de
  déclaration dans le classeur dobservation) puis,
  si nécessaire, une ou plusieurs fiches
  complémentaires
• Evaluation imputabilité à la recherche par
  investigateur et centre de gestion
• Transmission au promoteur par le centre de
  gestion
• Déclaration EIG à lautorité compétente (DGS) par
  le promoteur si imputablité à la recherche non
  exclue

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Recueil et analyse des données

• Recueil des données
• Cahier dobservation nominatif adressé au centre
  investigateur à chaque inclusion
• Envoi de tous les courriers au centre
  coordinateur de Bordeaux
• Relai avec les équipes dadultes après
  ladolescence
• Monitorage
• Visite douverture du centre environ une fois
  par an
• Envoi des fiches dévaluation / 4 mois
• Validation des données (cahier dobservation) sur
  site par lARC
• Saisie informatique et analyse des données
  (Bordeaux)

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Remarques pratiquesArnaud Chaussé

• Données cliniques et biologiques standard
• Marqueurs dhémolyse / 4 mois et à chaque
  poussée, épisode ou changement de traitement
• Biothèque
• Fiche de renseignements
• Exhaustivité, prélèvements séquentiels
• Modifications thérapeutiques (ajout, diminution,
  arrêt)
• Justification (épisode, poussée), cible, date
• Posologie précise (poids)
• Efficacité (au minimum /sem. pdt 1 mois, / mois
  pdt 6 mois)
• Tolérance suivi spécifique

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MERCI