VIH

1
VIH VHCQuid en 2008 ?


Gilles PIALOUX Hôpital Tenon AP-HP
Octobre 2007
2
Epidémiologie
3
Prévalence Hépatite C en France

• Des chiffres revus à la baisse
• Marqueurs étudiés
• Anticorps anti-VHC,
• ARN VHC si anticorps
• Population de France métropolitaine âgée de 18 à
  80 ans
• Prévalence anti-VHC
• 0,84 IC95 (0,65-1,10)
• 367 055 personnes IC95 (269 361 - 464 750)
• Prévalence ARN VHC
• 0,53 IC95 (0,40-0,70) (63?)
• 232 196 personnes IC95 (167 869 - 296 523)

Source InVS 2007
4
Facteurs de risque de séroconversionVHC
1995-2001
OR univarié (IC 95 ou p) OR multivarié (IC 95 ou p)
Usage de drogues plt0,0001 109 (11,7-1015,8)
Tatouage/piercing 8,8 (1,7-44,1) 2,8 (0,7-10,7)
Endoscopie digestive 8,0 (2,3-27,2) 5,7 (1,4-23,8)
Radiologie invasive 9,2 (1,6-54,4) 11,6 (1,7-78,5)
Anesthésie générale 5,6 (2,2-14,7) 2,5 (0,8-7,8)
64 cas 227 témoins Avec ajustement sur âge,
sexe
Delarocque-Astagneau et al, Rev Epidemiol
Sante Publique 2006
5
Facteurs associés à la positivité anti-VHC,
InVS/France, 2004
Analyse univariée Analyse multivariée Analyse multivariée
OR OR IC95
Bénéficiaires de la CMUC 3,5 2,0 0,9-4,3
Continent de naissance selon la prévalence des anti-VHC Prévalence 2,5-5 Prévalence gt5 2,2 18,0 3,1 66,9 1,3-7,5 6,0-750,7
Transfusion lt1992 5,8 6,0 2,5-14,6
Drogue par voie nasale 15,3 6,9 2,2-21,3
Drogue IV 191,0 94,1 25,9-342,0
plt0,05 ajusté sur lâge et le sexe
6
Prévalence mondiale du VHC chez les patients
infectés par le VIH
France 26 En 2004
Asia 26
Europe 33-34
United States 30
Spain 50
Afrique 4 ?
7
Prévalence des co-infections VIH et virus des
hépatites en FranceEnquête transversale
hospitalière 2004  un jour donné 

• Co-infection chronique VIH-VHB
• 7,0 (5,9-8,1)
• Co-infection VIH-VHC 24,3 (21,3-27,6)
• usagers de drogues 92,8 (89,0-95,3)
• Co-infection chronique VHB-VHC
• 0,8 (0,5-1,3)

Larsen C, Pialoux G, Salmon D et al, BEH 2005,
Eurosurveillance 2008
8
Enquêtes 2001-2004 Prise en charge VIH-VHC  un
jour donné 

• Enquêtes co-infectés VIH et VHC (et VHB/2004)
• Un jour donné (// enquête VIH)
• Juin 2001-Juin 2004
• 1959 patients (2001), 1849 patients (2004)
• Services IM/MIT/MI
• Déclaratif et sur la base du volontariat

FNPRRH
Larsen C, Pialoux G, Salmon D et al, BEH 2005,
Eurosurveillance 2008
9
 Prise en charge VIH-VHC Enquêtes un jour
donné  2001- (2004)

• 26,8 (24,3) de co-infectés mais...
• 82,4 (69,1 et 4 déradications) dARN VHC
  
• 47,9 de transaminases normales
• 72,7 lt 40 gr/jour dalcool
• Evaluation de la fibrose 48,5 de PBH et/ou
  marqueurs 9,3
• 20,9 dhépatites minimes
• 42,8 dhépatites modérées ou sévères
• 19,2 de cirrhose
• 36, 4 (seulement) de patients traités mais 49,8
  après évaluation de la fibrose facteurs de non
  traitement alcool, CD4lt200, UD

Larsen C, Pialoux G, Salmon D et al, BEH 2005,
Eurosurveillance 2008
10
Co-histoire naturelle
11
La progression de la maladie hépatique
Foie Normal
Hepatite minime
Hépatite sévère
Cirrhose
12
Co-infection VIH-VHC Histoire naturelle et
quand traiter
Recidive post TH
Traitement
Délai médian 38 ans
transplantation
Traitement
Hépatite aiguë
Hépatite chronique
Cirrhose compliquée
Cancer CHC
Cirrhose
Contage
F4
F0?F1? F2? F3
Traitement
Décès lié à la cirrhose
Guérison spontanée
Traitement
Traitement
Traitement
Adapté de L Piroth
13
Prévalence de la cirrhose chez les patients
VIHImpact des co-infections
Castellares et al., J Viral Hepat 200815165-72
14
Stéatose et co-infection VIH/VHC

• 40 - 67 des cas ?
• Sous-estimée
• Sévère 7 ?
• Multifactorielle
• Traitement ??
• Microvésiculaire
• Macrovésiculaire

Sulkowsky, AIDS, 2005 BaniSadr, AIDS 2006
Castéra et al., Lemoine et al., Marks et al,
Agarwal et al, AASLD, 2004
15
Mécanismes de la toxicité hépatique des HAART
ALT
Mitochondrial toxicity
Intrinsic toxicity
HCV
Methadone
HBV
Alcohol
Hypersensitivity Reactions And immune réstoration
Insulin resistance
Liver steatosis
ARV
Mitochondrial toxicity
Other drugs
HIV
Comorbidities
Dapres Nuñez, Hepatitis Hoy/ ECC 2005
16
Résumé épidémiologie et histoire naturelle

• Séroprévalence du VHC chez les patients VIH en
  France 24,3 en 2004
• de 10 chez les homosexuels à 90 chez les
  usagers de drogues
• De 2004 à 2006, la proportion de patients ayant
  bénéficié dune évaluation de lactivité
  inflammatoire /fibrose est passée de 58 à 78.
• Linfection par le VIH aggrave le pronostic de
  linfection par le VHC
• progression plus rapide de la fibrose et survenue
  de formes rares mais graves dhépatite fibrosante
  cholestatique
• Taux de cirrhose X 2-5, délai dapparition 2 fois
  plus court (7-14 ans)
• Linfection par le VIH augmente la charge virale
  VHC dun facteur 2 à 8
• ? du risque de TMF (3-20) et de la transmission
  sexuelle du VHC (0-3
• ? de la guérison spontanée après une hépatite
  aigüe
• Pas de corrélation entre CV VIH et VIH
• Les sujets co-infectés ont par ailleurs dautres
  facteurs daggravation de la fibrose comme une
  surconsommation dalcool, une stéatose plus
  fréquente dorigine souvent complexe
  (métabolique, virale C, médicamenteuse) et une
  toxicité hépatique plus fréquente des
  antirétroviraux.
• Pas de retentissement de linfection par le VHC
  sur lévolution de la maladie VIH

17
(No Transcript)
18
ESLD
Inflamation
Fibrosis
Hepatitis
M.Nelson THAB0201 MEXICO 2008
19
Chronique dun drame sanitaire annonçé
20
Et en 2008 ?
CHC ?
Mortalité liée au foie
21
Mortality Among HIV-Infected Patients in France
(GERMIVIC Study Group)
Rosenthal E et al for the GERMIVIC Joint Study
Group. 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis
and Treatment 2003 Paris, France. 87.
22
Future Disease Burden 2008
VIH et virus des Hépatites prévisions 2008
Need for OLTx
Decompensation
Liver-related Deaths
HCC
Cirrhosis
Estimated Increase by 2008
Davis GL. Hepatology.199828390a.
23
(No Transcript)
24
Insuffisance hépatique terminale Chronique
dune épidémie annoncée
Nombre estimé de patients Europe Ouest Amérique du Nord
VIH 540 000 1 125 000
Co-infectés VHC 33 28
Co-infectés VHB 9 9
avec cirrhose hépatique 18 000 33 000
dont candidats à la greffe hépatique 3 060 5 700
Miro J, IAS 2005, Abs. TuFo0303
25
Évaluation non invasivede la fibrose hépatique

• Adapté de V. de Ledinghen
• 4th HIV Hepatitis Coinfection WorkshopMadrid
  Espagne19 - 21 juin 2008

http//www.aei.fr/madrid2008/default.htm
26
Quelques méthodes disponibles ?
Biopsie du foie
Fibroscan
Fibrotest
27
Quelques marqueurs sériques de fibrose
APRI ASAT, plaquettes
FIB-4 Âge, ASAT, ALAT, plaquettes
Forns Âge, plaquettes, cholestérol, GGT
SHASTA Acide hyaluronique, albumine, ASAT
HépaScore Âge, sexe, bilirubine, GGT,?2-macroglobuline, acide hyaluronique
FibroTest Âge, sexe, ?2-macroglobuline, haptoglobine,bilirubine, apolipoprotéine A1, GGT
FibroMètre Âge, plaquettes, ASAT, TP, ?2-macroglobuline,acide hyaluronique, urée
28
Fibrose significative (gt F2)
Sterling et al., Hepatology 2006431317-25 Macias
et al., Gut 200655409-14 De Ledinghen et al.,
JAIDS 200641175-9 Nunes et al., JAIDS
200540538-44 Cacoub et al., J Hepatol
200848765-73
29
Co-infection VIH-VHC et marqueurs sériques pour
le diagnostic de fibrose significative

• 272 patients ayant eu une PBH et inclus dans
  l'essai ANRS HCO2 RIBAVIC

Cacoub et al., J Hepatol 200848765-73
30
Co-infection VIH-VHC et marqueurs sériques pour
le diagnostic de cirrhose

• 272 patients ayant eu une PBF et inclus dans
  l'essai ANRS HCO2 RIBAVIC

Cacoub et al., J Hepatol 200848765-73
31
FibroScan principe
Images obtenues dans le foie in vivo
Sandrin et al., UMB 2003121705-13
32
Interprétation des résultats
33
FibroScan valeurs normales.Étude dans la
population générale
5,5 kPa
Roulot et al., J Hepatol 200848606-13
34
Valeurs de l'élasticité hépatique dans les
hépatites chroniques C et la co-infection VIH-VHC
D'après Victor de Ledinghen
35
Diagnostic de cirrhose cut-off variable selon
l'étiologie - NASH ou alcool
kPa VHC-VIH VHC VHB NASH ou alcool
Sensibilité 95 14,6 10 6 13,2
Spécificité 95 17,6 14,1 14,3 27,7
Sensibilité spécificité 10,4 10,3 21,5
Ganne-Carrié et al., Hepatology
2006441511-7 Vergara et al., Clin Inf Dis
200745969-74
36
FibroScan et varices œsophagiennes (VO)

• AUROC
• VO 0,84
• VO stade 2/3 0,83

19 kPa VO stade 2/3 0,83 Sensibilité 91
VPN 95
Kazemi et al., J Hepatol 200645230-5
37
Corrélation entre l'élasticité évaluée par le
FibroScan et l'hypertension portale
Vizzutti et al., Hepatology 2007451290-7
38
FibroScan et sévérité de la cirrhose
Foucher et al., Gut 200655403-8
39
Quelle co-stratégie de traitement ?
40
Problèmes des co-stratégies thérapeutiques
VIH-VHC ?

• ? patient non traité pour le VIH et sans
  indication de traitement du VHC suivi avec
  ré-évaluation histologique à 3 ans
• ? patient non traité pour le VIH et avec
  indication de traitement du VHC traitement 1 an
• patient sous traitement anti-rétroviral et
  justifiant un traitement du VHC
• co-traitement mais
• fenêtre thérapeutique VIH ?

41
Questions après lECC 2005 Traiter plus tôt le
VIH des patients VIH/VHC pour optimiser les
résultats ? Pour tenir compte de la baisse des
CD4 sous peg/riba ?Utiliser lIL 2 avant le
traitement anti VHC chez les patients les plus
immunodéprimés ??
42
Observance et Peginterferon/ribavirine quels
enjeux ?
43
IFN RIBAVIRINE EFFETS SECONDAIRES
44
PRINCIPAUX EFFETS
INDESIRABLES SOUS IFN-PEG-RIBAVIRINE
100
FATIGUE
DEPRESSION
TR HEMATOLOGIQUES
SYNDROME PSEUDOGRIPPAL

12 Sem
48 Sem
45
Effet de ladhérence au TTT sur la RVP
McHutchison Gastroenterology 2002
46
Dose Reductions During the First12 Weeks and
EVR (HCV RNA negative or decreased gt2 logs)
IFN PEGa2b / 12 Weeks Ribavirin / 12
Weeks n 80 received gt
80 received 324 80
lt 80 received 3 60
lt 80 received gt 80 received
38 70 lt
80 received 15 33 P lt .001
DAVIS et al HEPATOLOGY 2003 38 645-6 .
47
REPONSE VIROLOGIQUE PROLONGÉE RVP selon
lobservance therapeutique

VHC Genotype 1
100
PEG IFN Riba (n 348)
80
60
SVR ()
40
20
0
0
20
40
80
100
60
Adherence ()
PEG IFN Ribavirin n 27 14
51 50 206 RVP 0
7 43 34 51
McHutchison, Gastroenterology 2002
48
Observance points forts apportés par les
études de cohorte VIH soumis à la question
VIH/VHC

• Lobservance aux ARV est dynamique quen est-il
  de la période tt du VHC (1 an) chez les
  co-infectés ? Traitement du VHC (temps fini) au
  détriment du traitement anti-VIH (toute la vie) ?
• Limpact de lobservance est plus important
  pendant la phase dinduction du traitement
  probablement idem pour le traitement
  Peg/ribavirine vue la cinétique des effets
  secondaires de ce traitement gtgt Effort dans cette
  période renforcé par la notion de facteurs
  prédictifs de RVS (S4, S12)
• Lobservance est difficilement prédictible avant
  linitiation du traitement et dépend surtout des
  effets indésirables pas d à priori sur UD,
  race, age, sexe conditions sociales, alcool, CD4
  sauf mais vigilance accrue par le vécu
  antérieur des traitements problème de la
  transposition du vécu des ARV sur peg/riba ?

Daprès B.Spire et al
49
Obsrvance points forts apportés par les études
de cohorte VIH et la question VIH/VHC

• La dépression et la non-observance influencent la
  progression clinique indépendamment les facteurs
  de non prise en charge du VHC au sein de la
  co-infection commencent a etre connus  race ,
  UD, CD4 lt 200, alcool, anémie (!), troubles psy
  dont la dépression
• Les interventions déducation thérapeutique sont
  efficaces pour améliorer lobservance les
  acquis dans léducation thérapeutique VIH doivent
  être élargis et adaptés aux modifications de
  lépidémie (Cf migrants et co-infectés).

Daprès B.Spire et al
50

Mais où sont les co-infectés greffés ? 
51
HIV coinfection Shortens the Survival of Patients
with HCV-related Decompensated Cirrhosis Pineda
JA et al. Hepatology. 2005, 41779-89.
Survival among HCV-infected individuals with and
without HIV coinfection
plt0.001
1-year 2-years 5-years
HCV 74 61 44
HCV/HIV 54 40 25
52
End-Stage Liver Disease (ESLD) Magnitude of the
Problem in Spain
No. cases
EstNo. Patients
- 55 5 8 27 7
140 000 77 000 7000 6720 1814 470

• HIV-infected pts
• HCV co-infection
• HBV co-infection
• Liver cirrhosis
• - Child-Pugh B stage
• - Child-Pugh C stage

1142
17
OLT candidates

• Hamers FF. Lancet. 2004 36483
• GESIDA/FIPSE. EIMC. 200523340
• Environ 35 greffes fin 2006

53
End-Stage Liver Disease (ESLD) Magnitude of the
Problem in France ?
No. cases
Estimat.No. Patients
- 24 10 8 27 7
110 000 26 400 11 000 2 990 807 210

• HIV-infected pts
• HCV co-infection
• HBV co-infection
• Liver cirrhosis
• - Child-Pugh B stage
• - Child-Pugh C stage

17
508
OLT candidates
Environ 70 greffes fin 2006 ?
54
Frequency of Specific Complications as First
Hepatic Decompensation in HCV-HIV co-infected
PatientsPineda JA et al, Hepatology. 2005,
41779-89
p value
HCV/HIV Co-infected N180
HCV- Infected N1,037
Encephalopathy Variceal bleeding Ascitis Jaundice
SBP HCC ? Other
14 4 66 11 3 2 1
8 27 38 2 2 17 4
0.01 lt0.001 lt0.001 lt0.001 0.83 lt0.001 0.02
SBPSpontaneous bacterial peritonitis HCC
hepatocellular carcinoma Hepatorenal syndrome.
55
Mais combien de patients greffés ???Et combien
de décès avant même la liste dattente ?

• Exemple de la file-active de Tenon
• 3015 patients VIH suivis
• 627 co-infectés suivis
• 2 greffés du cœur
• 4 greffés du foie
• 2 Greffés du rein

56
Co-infection par le VIH et le virus des
hépatites que dit le rapport Yéni 2008 ?
57
Co-infections généralités

• Premiers facteurs de co-morbidité et de mortalité
  en dehors du VIH
• Expliqué en grande partie lallongement de la
  durée de vie des patients traités pour le VIH.
• Difficulté intégrer les doubles thérapeutiques
  au sein de la stratégie thérapeutique globale
• Prise en charge pluridisciplinaire requise
• Evaluation de la maladie par un hépatologue le
  précocement possible
• Objectifs du traitement
• Pour le VHC guérison envisageable,
• Pour le VHB suspension de la réplication virale
  B
• Mais le traitement peut nêtre aussi initié ou
  poursuivi  que pour
• Faire régresser la fibrose
• Prévenir les compl. de la Cirrhose (carcinome
  hépatocellulaire)

58
Co-infection VIH-VHC
59
Evaluation de latteinte hépatique

• Elle guide et conditionne lattitude
  thérapeutique surveillance du patient
• Premier Bilan qui comporte au minimum les
  éléments suivants
• ASAT, ALAT, ?-GT, phosphatases alcalines,
  bilirubine totale et conjuguée, albuminémie
• numération formule-sanguine, plaquettes
• taux de prothrombine ( facteur V si traitement
  par antivitamine K ou diminution du TP)
• ARN VHC (techniques de PCR ou TMA)
• génotype VHC
• anticorps anti-HBc, Ag HBs, anticorps anti-HBs
• sérologie de lhépatite A (anticorps anti-VHA
  IgG)
• a-foetoprotéine (fibrose F3/F4)
• échographie abdominale.
• Des transaminases normales nexcluent pas des
  lésions, parfois sévères.
• Si le bilan initial ne montre pas de cirrhose,
  une évaluation de latteinte hépatique peut se
  faire par PBH ou par des techniques non
  invasives.

60
Ponction-Biopsie hépatique (PBH)

• La réalisation dune PBH est associée à des
  complications chez 1 à 5 des patients et à une
  mortalité variant entre 1/1 000 à 1/10 000.
• 2 limites importantes lerreur
  déchantillonnage et la variabilité
  inter-observateur
• Elle nest pas un préalable au traitement.
• Elle présente lavantage de diagnostiquer des
  étiologies associées
• en particulier une stéatose (lésions de
  stéatohépatite dues au VHC lui-même et/ou
  favorisées par les dyslipidémies ou le surpoids)
  ou liée aux traitements antirétroviraux
• une toxicité médicamenteuse (en particulier des
  lésions de cytopathie mitochondriale)
• des lésions secondaires à la prise dalcool ou
  de drogues
• des atypies cellulaires en faveur dun
  carcinome hépatocellulaire
• plus rarement, des signes en faveur
  dinfections opportunistes (analyses spécifiques
  en virologie, bactériologie, voire mycologie par
  recherche directe et/ou une mise en culture)

61
Evaluation de la fibrose hépatique chez les
patients co-infectés VIH-VHC
62
Facteurs limitant linterprétatin des méthodes
dévaluation de la fibrose
63
Conséquences de linfection à VHC sur le
traitement antirétroviral

• Impact du VHC sur les ARV
• Les INNTI et les IP essentiellement métabolisés
  par le foie, contrairement aux INTI, à
  lexception de lABC (également métabolisé au
  niveau hépatique)
• ? propriétés PK peuvent être significativement
  modifiées en cas de cirrhose avec conséquences
  potentielles en termes defficacité
  antirétrovirale et de toxicité.
• Hépatotoxicité sous traitement ARV survient chez
  2 à 20 des patients co-infectés, selon les
  cohortes.
• Utilisation des IP/r ne semble pas ? le risque
  dhépatotoxicité par rapport à lutilisation dun
  IP seul
• Risque elevé avec TPV/r utiliser avec
  prudence
• Interactions entre traitements ARV et traitement
  de lhépatite C
• RBVddI et RBVd4T Fortement déconseillés ?
  risque majeur de pancréatite aiguë et/ou
  cytopathie mitochondriale.
• Bithérapie par IFNRBV
• Susceptible de majorer le risque de survenue
  dune anémie par insuffisance médullaire chez les
  patients traités par AZT du fait de sa
  myélotoxicité
• Surveillance renforcée de lhémogramme justifiée
  dans cette situation
• Lutilisation dABC pourrait réduire la
  probabilité de succès virologique du traitement
  anti-HCV (interaction avec RBV) nécessité de
  monitorer les taux plasmatiques de RBV

64
Co-infection VIH-VHC Recommandations

• Systématiquement rechercher une co-infection VHC,
  lors de la découverte dune infection VIH, et
  maintenir cette surveillance (au moins annuelle)
• Linitiation du traitement ARV ne doit pas être
  retardée et est prioritaire sur le traitement
  anti-VHC lorsque tous les deux sont nécessaires
• Adapter le choix des molécules ARV
• Éviter lutilisation dARV hépatotoxiques
• En cas dinsuffisance hépatocellulaire modérée
  (Cirrhose Child-Pugh B ) gtUtiliser avec prudence
  les INNTI, les IP/r et lABC
• En cas dIH sévère (Cirrhose Child-Pugh C) gt
  Éviter les INNTI, les IP/r et lABC sauf si
  aucune autre alternative thérapeutique nest
  envisageable
• En cas de bithérapie anti-VHC concomitante ou
  prévue à court terme
• gt Proscrire la ddI, déconseiller lutilisation
  de AZT et de d4T, être prudent quant à
  lutilisation dABC
• Suivi rapproché des fonctions hépatiques
  nécessaire
• Dosages PK surtout si IHC

65
Traitement de linfection par le VHC
Indications thérapeutiques des hépatites virales
C en fonction du génotype
66
Stratégies de traitement

• Patient non traité par le VIH et sans indication
  de traitement pour le VIH
• Proche de celles du patient mono-infecté
  (attention à la baisse des CD4 lt 100/mm3 sous
  interféron)
• Patient non traité par le VIH avec indication de
  traitement pour le VIH
• Le traitement VIH doit-être privilégié (en
  utilisant un traitement VIH prenant en compte le
  traitement VHC).
• Traitement antiVHC dès que les objectifs du
  traitement VIH sont atteints.
• Patient recevant un traitement antiviral
• Utilisation des moyens permettant daméliorer la
  tolérance du traitement de lhépatite C chez les
  patients traités par antirétroviraux

67
Modalités de traitement et résultats attendus (1)

• Hépatite C aigue
• La nécessité de traiter une hépatite C aigue chez
  un patient infecté par le VIH nest pas
  discutable en labsence de guérison spontanée
  précoce
• Hépatite C chronique
• Le traitement des hépatites chroniques chez les
  patients co-infectés repose sur lutilisation
  dinterféron pégylé et de ribavirine
• Bilan préthérapeutique et surveillance
• -

68
Modalités de traitement et résultats attendus (2)

• Effets indésirables des traitements
• Plus de 90 des patients en présentent
• 25 des patients arrêtent prématurément leur
  traitement
• Tous les efforts doivent-être réalisés pour
  maintenir les doses efficaces de mesures
  daccompagnement.
• Cirrhose
• Echec du traitement
• Léchec au traitement est défin par labsence de
  réponse virologique soutenue, qui se traduit par
  une virémie positive 6 mois après larrêt du
  traitement
• Patients non répondeurs.
• Patients échappeurs.
• Patients rechuteurs.

69

Co-conclusion