Infection par le VIH

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Infection par le VIH

• Renaud Verdon
• Unité de Maladies Infectieuses
• CHU de Caen

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Plan

• Epidémiologie
• Immunologie
• Virologie
• Clinique
• Infections opportunistes
• Tumeurs opportunistes
• Pathologie associée au VIH
• Traitement
• Les molécules
• Caractéristiques pharmacologiques
• Règles dutilisation

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Epidémiologie (1)

• 1981 description de maladies infectieuses
  opportunistes inhabituelle chez sujets
  homosexuels ou haïtiens ou toxicomanes ou
  transfusés
• herpès cutanéo-muqueux géant,
• pneumocystose,
• sarcome de kaposi
• environ 120 000 personnes infectées par le VIH
  vivant en France
• Autour de 50 millions de sujets infectés (60 en
  Afrique)
• zones dendémie sévère
• Afrique subsaharienne avec séroprévalence
  (maternités allant de 1 à 30 selon les pays et
  les agglomérations)
• Sud-est asiatique (1 à 3 )
• extension en cours dans les anciens pays bloc
  soviétique

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Epidémiologie (2)

• Définitions du sida
• liste dinfections opportunistes ou tumeurs
  opportunistes
• pneumocystose, candidose oesophagienne, rétinite
  à CMV, infections digestives à CMV, tuberculose
  disséminée, etc.
• puis dans certains pays CD4 lt 200 / mm3
• Classification actuelle A, B, C
• 9 stades théoriques A1 à C3
• taux de CD4 en 3 classes 1 si gt 500 / 2 si 200 à
  500 / 3 si lt 200
• présence de signes cliniques en 3 classes
• aucun symptôme ou polyadénopathie stade A
• signes  mineurs  stade B
• maladies reconnues classantes sida (ex
  pneumocystose, toxoplasmose cérébrale, rétinite à
  CMV, candidose oesophagienne, infection
  disséminée à mycobactéries atypiques, etc)
• En pratique courante, ce qui est important
• savoir si le patient a présenté des
  manifestations classant Sida car risque de
  récidive en labsence de bon état immunitaire

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Epidémiologie (3)

• Mode de transmission
• sexuel homosexualité masculine, hétérosexualité
  part multiples
• FDR MST, femme,
• parentérale toxicomanie IV avec partage de
  seringues, transfusion,
• percutané piqûres ou soins avec matériel
  contaminé
• transmission percutanée en milieu de soins de 0,3
  en moyenne
• Répartition actuelle des groupes de transmission
  en France
• Persistance dune transmission parmi les
  homosexuels malgré une nette diminution de la
  prévalence dans cette population
• Hétérosexuels
• prédominance féminine
• part croissante populations origine dAfrique
  subsaharienne
• Toxico IV, transfusions (8/85) transmission
  devenue anecdotique
• Déclaration obligatoire (à partir des labos
  danalyse, double code pour préserver lanonymat)
• Estimation de lincidence annuelle 5 à 7000
  nouvelles infections par an en France

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Répartition par sexe Nouveaux diagnostics
dinfection VIH et de sida, 2003 et 1er semestre
2004 France, données au 30 juin 2004
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Répartition par mode de contamination Nouveaux
diagnostics dinfection VIH et de sida, 2003 et
1er semestre 2004 France, données au 30 juin
2004
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Modes de contamination selon le sexeNouveaux
diagnostics dinfection VIH et de sida, 2003 et
1er semestre 2004France, données au 30 juin 2004
Sida
9
Cas de sida par année de diagnostic, décès par
année de décès et nombre cumulé de vivants
France, données au 30 juin 2004 redressées pour
les délais de notification
10
(No Transcript)
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Rappel virologique (1)

• Rétrovirus
• Cycle (figure suivante)
• HIV-1
• 2 groupes O et M (majoritaire, avec 9 sous-types
  A-D, F-H, J-K)
• en France M sous-type B
• attention tests usuels mis au point pour le
  groupe M principalement difficultés techniques
  lorsque cas provenant dautres régions du monde.
• HIV-2
• Afrique de lOuest
• moins virulent
• peu répandu
• Caractéristiques virologiques dimportance
  clinique
• Taux de réplication très élevé
• Intégration ADN de lhôte et infection de
  cellules biologiquement peu actives
  ( macrophages résidents , glie)
• Taux de mutation élevé expliquant une grande
  variabilité antigénique

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Rappel virologique des techniques exemplaires
des progrès des 10 dernières années (2)

• Sérologie
• ELISA
• Western-blot
• Charge virale
• quantification nombre de copies du virus / mL de
  sang
• Etude génotypique des résistances
• séquençage des gènes cibles en thérapeutique
  transcriptase inverse, protéase.
• description des corrélations entre mutations sur
  les gènes cibles et la résistance in vitro et en
  clinique (révision des données tous les ans)
• utilisation en routine
• élévation charge virale sous traitement
• recherche si mutations conférant résistances sont
  détectables dans les gènes de la transcriptase
  inverse ou de la protéase

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Diagnostic de linfection par le VIH

• Accord du sujet obligatoire
• Savoir proposer un dépistage si
• facteur de risque identifié chez une personne
  donnée
• pathologie évocatrice dinfection VIH ou dune
  complication
• grossesse (non obligatoire)
• accident exposant au sang
• bilan prénuptial (non obligatoire)
• situations cliniques inexpliquées (fièvre
  inexpliquée, altération de létat général, etc)
• Sur un premier prélèvement sont effectués 2 tests
  ELISA si les 2 ELISA sont négatifs, le sujet
  peut être considéré comme séronégatif.
• En cas de positivité, sur un second prélèvement
  est refait un ELISA et un Western-blot
• Délai de séroconversion 2 à 12 semaines
  (exceptionnel au-delà)
• Si un ELISA positif et lautre négatif
• séro-conversion en cours ?
• faux positif ?

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Physiopathologie

• Développement du VIH dans lorganisme
• Résistance à linfection (ex délétion delta 32
  au récepteur CCR5)
• Échappement au premier contrôle
• Ac, CTL spécifiques (la variabilité antigénique
  gêne lefficacité de ces réponse)
• Phase de latence pendant cette phase lorganisme
  compense partiellement et insuffisamment la
  destruction des lymphocytes CD4 activation
  immunologique intense
• Puis, échappement plus important du VIH au
  contrôle partiel de limmunité avec réplication
  intense et destruction accélérée des CD4
• Dysfonction immunitaire
• Cellulaire
• Humorale
• Anti-tumorale
• Les mécanismes lésionnels dans le sida
• infections opportunistes
• tumeurs opportunistes LMNH EBV , Sarcome de
  Kaposi, cancer col utérin et HPV
• lésions dues au VIH lui-même encéphalite
  associée au VIH, entéropathie associée au VIH

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Contamination
Médiane de survenue du Sida 11 ans
Latence
Réactivation destruction progressive déléments
du système immunitaire
Sida
Primo-infection
1 - 20 ans
3 ans
16
Contamination
CD4
Primo-infection
Latence
Sida
CV
Médiane durée 11 ans
3 ans
17
tuberculose, lymphomes, Kaposi
200
candidose oesophagienne pneumocystose toxoplasmo
se cérébrale
100
cryptosporidiose cryptococcose
50
mycobact. atypiques CMV
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Primo-infection

• 30 des primo-infections VIH sont symptomatiques
• Symptômes extrêmement variés et souvent banaux
• Fièvre isolée
• Pharyngite, angine
• Éruption cutanée
• Signes neurologiques variés paralysie faciale
  périphérique, méningite lymphocytaire,
  polyradiculonévrite, encéphalite
• Diarrhée aiguë fébrile
• À évoquer devant un syndrome  mononucléosique-lik
  e 
• Diagnostic
• sérologie VIH ELISA discordants et WB incomplets
  sont très évocateurs
• antigénémie p24
• charge virale VIH (en seconde intention si tests
  précédents sont positifs)
• Traitement
• à discuter selon les conditiosn en milieu
  spécialisé
• éducation à la prévention dans tous les cas
  savoir que la P-I est la période de plus grande
  contagiosité

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Manifestations stade B

• Parfois opportunistes, non classantes Sida
• Pfs notées ARC  AIDS related Complex 
• Leucoplasie chevelue linguale
• Candidose buccale
• Zona récurrent ou multimétamérique
• Syndrome constitutionnel (fièvre, sueurs,
  diarrhée chronique, perte de poids)
• Neuropathie périphérique

20
Principales infections opportunistes
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Candidose oesophagienne

• Très fréquente
• Souvent associée à candidose buccale
• Circonstances et SF
• Immunodépression importante (CD4lt200) /-
  candidose buccale connue
• dysphagie
• odynophagie
• Diagnostic
• Clin VPP  candidose buccale dysphagie  gt 90
  
• Endoscopie prélèvements inutiles sauf doute
  diagnostique
• Traitement
• fluconazole 100 mg / j per os 15 j
• pas de tt dentretien, mais tt des récidives au
  coup par coup

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Pneumocystose (1)

• Infection opportuniste due à Pneumocystis
  jiroveci (ex. cariniii)
• Réactivation
• Peut être observée dans dautres
  immunodépressions (transplantation)
• Circonstances de survenue et signes fonctionnels
• toux sèche, dyspnée deffort puis de repos,
  fièvre
• évolution sur 10 15 j, symptômes souvent
  considérés comme liés à une bronchite aiguë
  traînante
• inefficacité des antibiotiques utilisés dans les
  infections respiratoires communautaires
• Signes physiques
• polypnée
• cyanose
• auscultation normale au début, puis crépitants
  et/ou sous-crépitants diffus

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Pneumocystose (2)

• Examens complémentaires
• hypoxémie (facteur pronostique si lt70 mm Hg,
  importance dun tt anti-fibrosant par
  corticoïdes)
• syndrome inflammatoire modéré non spécifique,
  absence de polynucléose, lymphopénie (liée au
  VIH)
• syndrome intersitiel diffus bilatéral, puis
  syndrome alvéolo-interstitiel
• scanner thoracique syndrome interstitiel et
  opacités en verre dépoli
• Diagnostic
• LBA avec recherche de Pneumocystis à lexamen
  direct par coloration spécifiques (MAb, Giemsa)
• expectoration induite (peu utilisée)

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Pneumocystose (3)

• Traitement préventif
• Si CD4 lt 200 / mm3 et/ou lt 15
• cotrimoxazole 400 mg X 1 / j (ex Bactrim 1 / j)
• alternatives aérosol de pentamidine 300 mg /
  toutes les 3 ou 4 semaines
• prévention secondaire cotrimoxazole 800 mg x 1 /
  j, tant que CD4 lt 250 / mm3
• Traitement curatif
• cotrimoxazole Bactrim IV (80/400) 4 ampoules ds
  250 cc SG5 sur 1 h x 3 / j, avec relais per os
  par Bactrim forte (160/800) 2 cp x 3 / j durée
  tt attaque 21 j
• tolérance cotrimoxazole toxidermie dans 30 cas
  à J10 toxicité hémato.
• alternatives atovaquone (750 mg X 2 / j),
  pentamidine (IV ou aérosol quotidien)
• corticothérapie si Pa02 lt 70 mm Hg en AA
  prednisone 1 mg/kg à doses dégressives sur un
  mois
• Puis prophylaxie secondaire tant que persiste
  limmunosuppression (CD4 lt 250)
• Traitements symptomatiques associés
• oxygénothérapie
• ventilation mécanique si nécessaire

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Toxoplasmose cérébrale (1)

• Épidémiologie
• séroprévalence toxoplasmose 80 chez ladulte en
  France
• réactivation parasites intra-cérébraux (pfs,
  chorio-rétiniens, cardiaques) si CD4 lt 200 / mm3
  (svt, lt 100)
• si infection VIH et sérologie toxo négative,
  intérêt des précautions dhygiène pour éviter une
  primo-ibfection
• Circonstances dapparition et signes
  fonctionnels
• céphalées, fièvre
• crises convulsives
• signes neurologiques en foyer
• Signes physiques
• en rapport avec les localisations cérébrales
  parenchymateuses

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Toxoplasmose cérébrale (2)

• Examens complémentaires
• syndrome inflammatoire peu marqué voire absent
• sérologie toxo IgG témoignant dune infection
  ancienne pfs négative (immunodépression) peu
  dintérêt décisionnel
• imagerie cérébrale images prenant le contraste
  multiples, sus et sous tentorielle, avec œdème
  périlésionnel, /- effet de masse, siège NGC
  fréquent
• EEG selon symptomatologie
• PL (généralement contre-indiquée) non
  contributive
• Diagnostic
• toxo cérébrale première cause dimage prenant
  le contraste en France chez le sujet VIH
• diagnostic probabiliste par argument de fréquence
• traitement dépreuve proposé et biopsie en cas
  déchec après 15 21 j de traitement

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Toxoplasmose cérébrale (3)

• Traitement préventif
• règles dhygiène si sérologie connue négative
  afin déviter la primo-infection
• prévention primaire de la toxo si CD4 lt 200 et
  sérologie toxo postive cotrimoxazole (choix
  préférentiel car prévient également la
  pneumocystose, pyriméthamine, atovaquone)
• prévention secondaire traitement dattaque à
  demi-dose
• Traitement curatif
• pyriméthamine (Malocide) 100 mg les 2 premiers
  jours puis 50 mg/j per os tjs acide folinique
  25 mg /j sulfadiazine (Adiazine) 3 à 4 grammes
  / j alcalinisation urines (risque
  cristallurie) tt dattaque de 3 à 6 sem selon
  réponse clinico-TDM
• sulfadiazine peut être remplacée (si
  impossibilité dusage) par atovaquone,
  clindamycine
• Traitements symptomatiques associés
• Traitement anti-oedémateux
• Traitement anti-convulsivant
• Ventilation mécanique si coma profond

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Infections à CMV (2) rétinite

• CMV groupe Herpès, latent, séroprévalence 90
  chez les sujets infectés par le VIH
• Localisation à CMV la plus fréquente rétinite
  entraînant une nécrose hémorragique
• Circonstances et SF
• Immunodépression sévère avec CD4 lt 75 / mm3
• SF très variés baisse AV, myodésopsies, autres
  SF très variés
• Examen physique non ophtalmo RAS
• Examen ophtalmo
• segment antérieur calme, indolore
• FO / - angiographie lésion débutant au pôle
  postérieur sétendant le long des arcades
  vasculaires, sous forme de plage limitée blanc
  jaunâtre, plane, sétendant de façon centrifuge
  atteinte vacsulaire concommitante avec
  engainement vasculaire, hémorragies aspect
  typique associée plage de nécrose blanchâtre et
  hémorragies mélangées.
• Atteinte bilatérale dans 50 cas
• Diagnostic
• examen ophtalmo (compétence examinateur)
• Pas de test diagnostique mais certains tests
  sanguins sont prédictifs dune localisation à
  CMV
• antigénémie
• charge virale CMV quantitative

29
Infections à CMV (3) localisations non
rétiniennes

• Localisations non rétiniennes
• digestive colite ulcéreuse, ulcères aphtoïdes
  oesophagiens, autres localisations nimporte où
  sur le tube digestif
• SNC encéphalite, myélo-radiculite
• Présentation clinique
• colite diarrhée chronique, parfois avec
  rectorragies, douleurs abdominales, évoluant
  parfois vers la perforation
• SNC déficit focalisé, tableau démentiel,
  méningite associée
• Diagnostic
• digestif histologie montrant cellules à
  inclusions cytomégaliques et inflammation
  associée (infiltrats de PN ou cellules
  mononucléées)
• SNC PCR dans le LCR

30
Infections à CMV (4) traitement

• Tt dattaque 21 j puis tt dentretien (demi-dose)
• ganciclovir (ou valganciclovir)
• IV ou per os
• tt dattaque IV conseillé, puis relais per os
  envisageable
• toxicité hémato
• Tt intravitréen possible
• foscarnet
• IV
• hydratation systématique et administration
  calcium, magnésium
• toxicité insuffisance rénale, toxicité muqueuse
  de métabolites urinaires
• cidofovir
• associations foscarnet ganciclovir dans les
  localisations neurologiques

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Sarcome de Kaposi

• HHV-8
• Transmission homosexuelle prédominante
• Formes endémiques anciennes chez sujets
  hétérosexuels (Afrique Centrale)
• Tumeur angiofibromateuse
• Peut survenir avant une détérioration immunitaire
  franche
• Localisations cutanéo-muqueuses, généralement
  asymptomatiques (hormis la souffrance
  esthétique)
• nodules cutanés inflitrés , violacés, sétendant
  en plaques siège extrémités surtout, mais
  toutes localisations possibles
• Localisations ganglionnaires douleur modérée,
  lymphoedème
• Localisations digestives rarement symptomatiques
  (pas de risque hémorragique possible phénomènes
  liés à limportance de la masse invagination,
  etc)
• Localisations pulmonaires (bronches, plèvre,
  interstitium)

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Prise en charge initiale (hors sida)

• Annonce séropositivité
• ne pas sous-estimer limportance dune relation
  patient-soignant de grande qualité pour la suite
  de la prise en charge
• acceptation du diagnostic remise en cause dun
  mode de vie très souvent, et rend possible
  acceptation du traitement
• accompagnement psychologique, social
• Bilan clinique
• signes dévolution du VIH ?
• maladies associées
• Bilan biologique
• co-infections (VHC, VHB, syphilis, CMV,
  toxoplasmose)
• charge virale VIH, populations lymphocytaires
• fréquence si asymptomatique environ tous les 3
  mois
• En dehors du cas dimmunodépression sévère ou de
  sida déclaré, la mise en route de traitement
  nest jamais urgente

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Traitement anti-rétroviral

• Ne pas oublier les traitements prophylactiques
  des infections opportunistes (cotrimoxazole)
• Objectifs
• réduire au maximum la réplication virale
  (indétectable si possible) et permettre une
  restauration immunitaire
• empêcher la survenue du sida, diminuer morbidité
  et mortalité
• Moyens
• association de molécules anti-rétrovirales
• à vie
• monitoring de la charge virale et du taux des
  lymphocytes CD4
• gestion des effets secondaires
• aide à lobservance (inobservance facteur
  essentiel déchappement au traitement)

34
Molécules anti-rétrovirales disponibles

• Inhibiteurs de la transcriptase inverse,
  nucléosidiques
• Rétrovir, Videx, Hivid, Epivir, Zérit, Ziagen
• Inhibiteurs de la transcriptase inverse,
  nucléotidiques
• Viread
• Inhibiteurs de la transcriptase inverse non
  nucléosidiques
• Viramune, Sustiva, Rescriptor

• Inhibiteurs de fusion
• Fuzeon
• Inhibiteurs de la protéase
• Norvir, Crixivan, Invirase, Fortovase, Agénérase,
  Viracept, Kaletra, Reyataz, Aptivus, darunavir

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Principales caractéristiques des anti-rétroviraux

• Analogues nucléosidiques inhibant la TI
• action après phosphorylation intracellulaire
• effets secondaires variés selon les molécules
• interaction avec lADN pol mitochondriale
  expliquant des effets secondaires liés à une
  cytopathie mitochondriale
• dyslipidémie
• Inhibiteurs non nucléosidiques de la TI
• faible barrière génétique
• effets secondaires sévères rash 5-10 ,
  hépatotoxicité, troubles neuropsychiatriques
• Anti-protéases
• anti-rétroviraux les plus puissants
• effets secondaires variés selon les molécules
• dyslipidémie
• inhibition / induction avec CytP450 3A4
  entraînant de nombreuses interactions
  médicamenteuses pharmacocinétiques
• Inhibiteurs de fusion
• difficultés de résorption des nodules
  post-injection

36
Population virale de lorganisme
Mutant résistant à A
Mutant résistant à C
Sélection de mutants résistants à A
37
A B
Sélection de mutants résistants à A et B
A B C
38
Choix de lassociation thérapeutique

• Plusieurs possibilités en général
• 3 molécules choisies parmi au moins 2 clases
• si patient prétraité et virus résistant,
  adaptation en fonction test génotypique de
  résistance
• Déterminants du choix
• puissance souhaitée
• contre-indications
• effets secondaires attendus ou redoutés
• horaires ou modalités de prise

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Lipodystrophie

• Anomalie de répartition des graisses observée
  chez des sujets traités
• Atrophie
• Hypertrophie
• Atrophie hypertrophie
• Conséquences esthétiques / psychologiques
• Survenue après 18 mois de traitement multiples
  combinaisons thérapeutiques incriminées
  (stavudine particulièrement)
• Importance de définir les associations à moindre
  risque

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Risque cardio-vasculaire et traitements
anti-rétroviraux

• Facteurs de risque associés
• Elévations du LDL-c ou diminution du HDL-c
  induites par certains traitements
  anti-rétroviraux
• Impact actuellement discuté
• études de prévalence des accidents
  cardio-vasculaires
• études de marqueurs prédictifs (intima
  carotidienne)

41
Recommandations 2006

• Le traitement anti-rétroviral est indiqué si
• CD4 lt 200 / mm3
• ou manifestations cliniques d immunodépression
  ou pathologie liée au VIH
• Parce que
• pas de perspective d éradication avant plusieurs
  décennies de traitement
• la iatrogénie des traitements antiRTV imposent de
  retarder autant que possible leur utilisation

42
Début du traitement anti-RTV
1990
1997
2003
Contamination
CD4
Primo-infection
Latence
Sida
CD4 200
CV
1 - 10 ans
3 ans