Asthme Aigu Grave Pharmacologie Bronchique Humaine Service de Ranimation Mdicale HEGP Paris

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Asthme Aigu GravePharmacologie Bronchique
HumaineService de Réanimation MédicaleHEGP
Paris
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• Asthme Aigu GravePharmacologie Bronchique
  Humaine
• Traitements broncho-dilatateurs
• Agonistes ?2-adrénergiques et Adrénaline
• Anticholinergiques
• Inhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE)
• Magnésium
• Kétamine
• Traitements anti-inflammatoires
• Corticostéroïdes
• Antileucotriènes

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Traitements Broncho-dilatateursCibles
membranaires (muscle lisse)
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Agonistes ?2-adrénergiques

• ?2-agonistes de courte durée daction
  Terbutaline, Salbutamol, Albutérol, Fénotérol
• Mélanges racémiques dénantiomères (R)- et (S)-
• Effets pro-inflammatoires de lisomère (S)-
  (Page, J Allergy Clin Immunol 1999 Dhand, AJRCCM
  1999) ?
• Affinité du composé (R)- pour le récepteur ?2
  50 fois supérieure
• Utiliser des solutions spécifiques pour aérosols
  (ne pas diluer)

? particule sèche ? goutte aérosol x C
concentration des particules dans la solution à
aérosoliser ? densité des particules sèches
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Agonistes ?2-adrénergiquesModalités
dadministration au cours de lAAG

• Voie inhalée ? voie IV (Salmeron, AJRCCM 1994)
• Nébulisations continues et intermittentes ?
• Continue gt intermittente (Shrestha, Chest 1996)
• Pas de différence (Besbes-Ouanes, Ann Emerg Med
  2000)
• Gaz propulseur
• Oxygène (6 à 8 L / min)
• Héliox non recommandé en routine (Rodrigo, Chest
  2003)
• Voie IV réservée au détresse vitale (patient
  ventilé) débuter à 1 mg/h

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Agonistes ?2-adrénergiquesEffets secondaires au
cours de lAAG

• Aggravent transitoirement lhypoxie
  vasodilatation pulmonaire, augmentation du débit
  cardiaque (Inwald, BMJ, 2001) ? nébuliser avec O2
• Tachycardie, tremblements
• Ischémie myocardique
• Hypokaliémie, allongement QT
• Hyperlactatémie retardée pas de valeur
  pronostique (Rabbat, Int Care Med 1998)

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Agonistes ?2-adrénergiquesRéponse clinique
variable au cours de lAAG
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Agonistes ?2-adrénergiquesMauvais  répondeurs 

• Polymorphisme récepteur ?2-adrénergique allèle
  Arg/Arg du codon 16 (Israel, AJRCCM 2000 Taylor,
  Thorax 2000)

• Activation continue du récepteur ?2-adrénergique
  
• ? Sensibilisation de lappareil contractile du
  muscle lisse bronchique (Faisy, Am J Physiol Lung
  Cell Mol Biol 2002)
• ? Sécrétion de médiateurs de la
  neuro-inflammation (Faisy, Arch Pharmacol 2004)
• ? Perturbation de la relaxation du muscle lisse
  bronchique (Faisy, Am J Respir Cell Mol Biol 2005)

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Place de lAdrénaline Au cours de lAAG

• Effet ?-agoniste relaxation muscle lisse
  bronchique
• Effet ?-mimétique limite la composante
  oedémateuse de lobstruction bronchique
• Demi-vie très courte
• Cumul des doses problème de tolérance
• Non recommandée en aérosolisation
• Alternative aux Agonistes ?2-adrénergiques en
  cas de choc (anaphylactique ) 0,2 0,3
  µg/kg/min

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Antagonisme fonctionnel des récepteurs
?2-adrénergiques
Inflammation
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Anticholinergiques

• Récepteur M1 transmission cholinergique
  ganglionnaire
• Récepteurs M2 présynaptiques rétrocontrôle de
  la libération dACh
• Récepteurs M2 et M3 postsynaptiques
  contraction muscle lisse
• Ipratropium, Glycopyrolate agents non
  sélectifs
• Effets broncho-dilatateurs retardés et plus
  faibles que les ?2-agonistes
• Solution pour nébulisation (Ipratropium 0.5 mg)

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Anticholinergiques

• Études négatives (Ward, Br J dis Chest 1985
  Higgins, Chest 1988 Summers, Chest 1990
  Fitzgerald, AJRCCM 1994)
• Études positives (Roesler, Acta Therapeutica
  1987 Rebuck, Am J Med 1987 Bryant, Chest 1988
  ODriscoll, Lancet 1989 Rodrigo, Thorax 2005)
• Effet broncho-dilatateur significatif si
• Administration précoce à forte dose (Rodrigo,
  Thorax 2005)
• Patients avec DEP lt 30 théorique (DEP lt 100
  L/min)
• En association avec Albutérol (Rodrigo, Chest
  2003)
• Intéressant en cas de bronchospasme induit par
  les ?-bloquants ou les IMAO (Levy, Int Care Med
  1998)

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Autres broncho-dilatateursInhibiteurs des
phosphodiestérases (IPDE)
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Autres broncho-dilatateursInhibiteurs des
phosphodiestérases (IPDE)

• THEOPHYLLINE
• IPDE non spécifique ? effets secondaires
• Index thérapeutique étroit ? monitorage des taux
  sériques
• Voie IV uniquement disponible dans lAAG (0.9
  mg/kg/h)
• Pas deffet additif aux ?2-agonistes (Littenberg,
  JAMA 1988 Parameswaran, Cochrane Database Syst
  Rev 2000)
• Peut être utilisée en cas déchec des
  ?2-agonistes
• IPDE SPECIFIQUES (3/4/5)
• Peu deffets secondaires
• Anti-inflammatoires ?
• Molécules en cours de développement

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Autres broncho-dilatateursMagnésium

• Interaction sur couplage récepteur ?2-protéine
  Gs
• Réduit lactivité des canaux Ca2 membranaires
• Stabilise la membrane musculaire lisse
• Diminue le relargage dACh présynaptique
• Bloque les canaux ioniques associés au
  récepteur NMDA
• Leffet relaxant du Mg2 ne dépend pas du taux
  sérique (? taux intracellulaire) préalable
  (Silverman, Chest 2002)
• Administration 2 g (15-20 mmol) en 30
  min/sérum ?
• Voie aérosolisée (avec ?2-agonistes) ? (Blitz,
  Cochrane Database Syst Rev 2005)

Mg2
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Autres broncho-dilatateursMagnésium

• Trois méta-analyses Effets positifs marginaux
  sur DEP (McFadden, AJRCCM 2003)
• Effet relaxant plus intéressant si DEP initial lt
  25 théorique (Silverman, Chest 2002)
• Ninfluence pas la durée dhospitalisation
  (Silverman, Chest 2002)
• Effets secondaires flush, léthargie, nausées,
  vomissements
• Traitement de seconde ligne, peu efficace

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Autres broncho-dilatateursKétamine

• Anesthésique broncho-dilatateur et analgésiant
• Antagoniste du récepteur ionotropique NMDA au
  glutamate bloque lissue intracellulaire de
  Ca2 et Na?? effet relaxant
• Dose charge 2 mg/kg puis 0.5 mg/kg/h (patient
  intubé)
• Effets sympathomimétiques
• Effets psychotropes
• Pro-convulsivant
• Association avec benzodiazépine
• Drogue de choix pour lintubation, manier avec
  prudence

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CorticostéroïdesInhibition de la synthèse des
médiateurs de linflammation
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Corticostéroïdes et inflammation
Trans-activation et trans-répression
Récepteurs cytosoliques
Hsp 90
GC
Dimère
Monomère
Cytosol
Membrane nucléaire
Noyau
Inhibition de la transcription
Activation de la transcription
Cytokines (IL-1?, IL-4, IL-5) Enzymes (PLA2,
COX2) Facteurs transcription (NF?B ) Chémokines
(RANTES, IL-8)
Lipocortine 1 Inhibiteurs protéases Endopeptidase
24.11 I ?B
Effets métaboliques
Effets anti-inflammatoires
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Corticostéroïdes et récepteurs ?2-adrénergiques
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Corticostéroïdes et AAG

• Traitement logique
• Administration précoce de corticoïdes améliore
  les paramètres fonctionnels respiratoires de
  façon retardée (McFadden, AJRCCM 2003)
• Effet sur recours à la ventilation mécanique,
  mortalité ?
• Méthylprednisolone (Solumédrol),
  hydrocortisone, fluticasone activité
  anti-inflammatoire puissante
• Soludécadron contient des sulfites
• Susceptibilité à lhydrocortisone des patients
  allergiques à laspirine

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Corticostéroïdes et AAG

• Voie IV et voie orale efficacité identique
  (Levy, Int Care Med 1998 McFadden, AJRCCM 2003)
• Voie inhalée résultats contradictoires
  (Rodrigo, Chest 1999 McFadden, AJRCCM 2003) ?
  non recommandée
• Doses élevées naméliorent pas lefficacité
  (Marquette, Eur Respir J 1995) ? Dose recommandée
  1 mg/kg/j méthylprénisolone
• Dose et type de corticoïde ninfluencent pas la
  survenue dune myopathie chez les AAG ventilés
  (Behbehani, Chest 1999)
• Relais IV-Per os dès que possible
• Corticothérapie générale 8 jours
• Relais Per os-Voie inhalée à partir de 40 mg
  déquivalent prednisolone (McFadden, AJRCCM 2003)

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Antileucotriènes
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Antileucotriènes et AAG

• Inhibiteur des récepteurs Cys-LT-1 (montelukast)
• Voie IV non disponible en France
• Amélioration du DEP en association avec
  ?2-agonistes et corticoïdes per os (Camargo,
  AJRCCM 2003) mais malades peu sévères
• Études complémentaires nécessaires
• Intérêt dans lasthme déclenché par laspirine
  hyper- expression de LTC4 synthétase (Drazen, N
  Engl J Med 1999)